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Dtsch Arztebl 2005; 102(23): A-1676 / B-1409 / C-1330
Nichtsteroidale Antirheumatika: Schlusswort
MEDIZIN: Diskussion
In unserem Artikel stand: „Vergleichende Outcome-Studien mit PPI über Ulkuskomplikationen bei Patienten mit „normalem“ gastrointestinalem Risiko fehlen.“ Die Datenlage für die in Deutschland verfügbaren Coxibe (Celecoxib, Valdecoxib/Parecoxib und Etoricoxib) ist aber nicht überzeugend: In der CLASS-Studie war die Ulkuskomplikationsrate unter Celecoxib nicht signifikant geringer als unter nichtselektiven NSAR. Für Valdecoxib gibt es keine, für Etoricoxib nur eine noch nicht voll publizierte Outcome-Studie (EDGE, 7 111 Patienten), in der Etoricoxib 90 mg dem Diclofenac 150 mg hinsichtlich Ulkuskomplikationen nicht überlegen war. Die Erwartung, dass in der Gesamtbevölkerung durch den Gebrauch von Coxiben Todesfälle vermieden wurden oder würden, ist auf den ersten Blick einleuchtend, aber wahrscheinlich unzutreffend. Erstens ist die Verschreibung von Coxiben nicht die einzige Möglichkeit, NSAR-Ulkuskomplikationen vorzubeugen. Zweitens zeigen die Umsatzzahlen, dass die Coxibe die Verschreibung von nichtselektiven NSAR nicht beeinflussten – der Gesamtmarkt der NSAR nahm um den Anteil der Coxibe zu. In Deutschland erreichten die Coxibe mengenmäßig zwar nur 15 Prozent des gesamten NSAR-Marktes (in der Schweiz 33 Prozent, in den USA 45 Prozent), wertmäßig aber, als Folge der hohen Preise, eindrückliche 52 Prozent. Die Folge dieser Entwicklung auf die Komplikationsrate ist schwer abzuschätzen. Bestenfalls stellten die Ärzte gezielt ihre gastrointestinalen Hochrisikopatienten, die bisher nichtselektive NSAR ohne „Magenschutz“ erhielten, auf Coxibe um. Umgekehrt musste aber bei einer gleichen Anzahl von Patienten – bestenfalls bei solchen mit minimalem gastrointestinalem Risiko – neu eine Behandlung mit nichtselektiven NSAR begonnen worden sein, und damit erhöhte sich die Komplikationsrate. Drittens besteht bei allen Coxiben der Verdacht, dass sie das kardiovaskuläre Risiko erhöhen (1,2). Bei wenig selektionierten Patienten steigt dieses Risiko um einen ähnlichen Prozentsatz an, wie das gastrointestinale Risiko reduziert wird. Manche Experten fragen sich, wie viele Zehntausende von Patienten in den USA an coxibbedingten Herzinfarkten starben (3). Alle NSAR sollten möglichst kurzfristig oder intermittierend gegeben werden. Ob dies aber das kardiovaskuläre Risiko der Coxibe nennenswert verringert, ist unklar. Beispielsweise fand sich in einer Metaanalyse zu Rofecoxib keine Abhängigkeit der kardiovaskulären Komplikationen von der Expositionsdauer (4), und in den placebokontrollierten Studien mit Valdecoxib bei Patienten unmittelbar nach Arteria-carotis-Bypass stieg das kardiovaskuläre Risiko innerhalb weniger Tage stark an (5). Die nach den verfügbaren Daten wichtigsten Faktoren sind das vorbestehende kardiovaskuläre Risiko und die Coxib-Tagesdosis. Zwischen Coxib plus ASS und nichtselektiven NSAR plus ASS wurde in den bisherigen Studien nie ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich Ulkuskomplikationen beobachtet. Endoskopische Daten zeigen zudem, dass gastroduodenale Ulzera unter Rofecoxib (25 mg) plus Aspirin (81 mg) innerhalb von drei Monaten ähnlich häufig auftreten wie unter Ibuprofen (2 400 mg) (6). Offenbar entspricht die Kombination einer selektiven COX-2- mit einer selektiven COX-1-Hemmung („Low-dose“-Aspirin) ungefähr einer nichtselektiven COX-Hemmung. Unsere Aussage war, dass die großen Outcome-Studien für Coxibe in 2 bis 4fach höherer Dosierung gegenüber dem jeweiligen nichtselektiven NSAR in Normaldosierung eine vergleichbare antirheumatische Wirkung zeigten, und dass geringere Dosierungen bisher zu wenig untersucht seien. Diese Meinung wird durch Daten aus Doppelblindstudien belegt, bei denen einerseits Rofecoxib in einem Bereich von 12,5 bis 50 mg oder Celecoxib von 100 bis 800 mg jeweils ähnlich gut wirkte wie ein nichtselektives NSAR, andererseits aber Rofecoxib 25 mg dem Celecoxib 200 mg in zwei Studien überlegen war. Auch einschließlich Apothekengebühren war die günstigste Kombination eines nichtselektiven NSAR mit einem PPI weniger teuer als Celecoxib 400 mg. Seit dem 1. Januar 2005 sind Valdecoxib (10 oder 20 mg) und Etoricoxib (60 oder 90 mg) etwas billiger. Ob sich mit diesem Argument ein breiter Einsatz von Coxiben rechtfertigen lässt, möchten wir offen lassen. Insgesamt bleibt unseres Erachtens die Behandlung mit Coxiben Patienten mit zwingender Indikation für einen Entzündungshemmer, mit erhöhtem gastrointestinalem, geringem kardiovaskulärem Risiko und ohne zusätzliche ASS-Behandlung vorbehalten. Literatur 1. Psaty BM, Furberg DC: COX-2 inhibitors – Lessons in drug safety (editorial). N Engl J Med 2005; 352: (online 15. Februar 2005). 2. Drazen JM: COX-2 inhibitors – A lesson in unexpected problems (editorial). N Engl J Med 2005; 352 (online 15. Februar 2005). 3. Graham DJ, Campen D, Hui R, Spence M, Cheetham C, Levy G, Shoor S, Ray WA: Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase-2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study. Lancet 2005; 365: 475–481. 4. Jüni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M: Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004 364: 2021–9. 5. Furberg CD, Psaty BM, FitzGerald GA: Parecoxib, valdecoxib, and cardiovascular risk. Circulation 2005; 111: 249. 6. Laine L, Maller ES, Yu C, Quan H, Simon T: Ulcer formation with low-dose enteric-coated aspirin and the effect of COX-2 selective inhibition: a double-blind trial. Gastroenterology 2004; 127: 395–402. Anschrift für die Verfasser: Prof. Dr. med. Hans-Rudolf Koelz Prof. Dr. med. Beat Michel Abteilung Gastroenterologie Medizinische Klinik Stadtspital Triemli Birmesdorferstrasse 497, 8063 Zürich Schweiz E-Mail: hrkoelz@hin.ch |
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