Therapie des metastasierten Melanoms: Antikörper verlängert das Überleben

Die Verstärkung der Immunantwort durch den monoklonalen Antikörper Ipilimumab verlängert das Überleben von Patienten. Ein Monitoring auf unerwünschte Effekte durch geschulte Ärzte ist allerdings unerlässlich.

Wie ein Antibiotikum im Allgemeinen der Unterstützung des Immunsystems bedarf, damit Bakterien aus dem Körper eliminiert werden können, setzt sich bei der Krebstherapie die Erkenntnis durch, dass spezifische und unspezifische immunstimulierende Therapien zur Behandlung von Malignomen, auch in Kombination mit herkömmlichen Behandlungen, ein sinnvolles Prinzip sein können. Mit Ipilimumab (Yervoy^®), einem Antikörper gegen CTLA4, ein Protein auf T-Lymphozyten, das die Immunantwort herunterreguliert, wird eine neue Form der unspezifischen Immunstimulierung in die Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms eingeführt. Der Antikörper ist im Sommer europaweit für die Behandlung bei nicht resezierbaren oder metastasierten malignen Melanomen Erwachsener zugelassen worden, die vorbehandelt sind.

Mortalität noch immer hoch

Circa 15 000 bis 18 000 Menschen erkranken jährlich neu an einem malignen Melanom, berichtete Prof. Dr. med. Axel Hauschild, Universität Kiel. Bei fernmetastasierter Erkrankung liege die Mortalität in Deutschland bei 60 Prozent innerhalb der ersten zwölf Monate nach Diagnose. Grundlage für die therapeutische Strategie seien Alter, Komorbidität und Tumorstaging, künftig vermutlich noch häufiger auch molekulargenetische Marker. Chemotherapie und, bei Weichteilmetastasen und Knochenschmerzen auch Bestrahlung, seien Optionen.

In der für die Zulassung von Ipilimumab relevanten Phase-III-Studie waren 676 Patienten mit nicht resezierbarem Melanom im Stadium III oder IV (minimale Lebenserwartung: vier Monate) aufgenommen worden. Sie mussten positiv für das HLA-Merkmal A*0201 sein, da ein Teil der Patienten eine Vakzine gegen das Glycoprotein GP100 erhielt. Das HLA-Merkmal habe keinen Einfluss auf die Aussagefähigkeit der Studie, so die Autoren (NEJM 2010; 363: 711–23).

Die Teilnehmer wurden 3 : 1 : 1 randomisiert: 403 erhielten Ipilimumab plus GP100, 137 Patienten Ipilimumab allein und 136 GP100 allein. Der Antikörper wurde in einer Dosierung von 3 mg pro kg Körpergewicht mit oder ohne GP100 alle drei Wochen in maximal vier Zyklen gegeben. Patienten konnten eine Reinduktionstherapie erhalten.

Nach einer Beobachtungszeit zwischen 17,2 und 27,8 Monaten betrug das Gesamtüberleben unter Antikörpertherapie plus Vakzine zehn Monate, unter Ipilimumab allein 10,1 Monate und bei der Vakzine allein 6,4 Monate. Die Unterschiede waren mit p-Werten zwischen 0,003 und < 0,001 hochsignifikant. Das durchschnittliche Zweijahresgesamtüberleben lag in der Gruppe, die Ipilimumab allein erhielt, bei 23,5 Prozent, in der Kombination mit dem GP100-
Impfstoff bei 21,6 Prozent und in der Gruppe, die nur die Vakzine erhielt, bei 13,7 Prozent.

„Ipilimumab wirkt langsam, das Immunsystems braucht Zeit, um das Tumorwachstum zu bremsen“, sagte Hauschild. Zugelassen sei die Induktionstherapie für vier Dosen im Abstand von drei Wochen (3 mg/kg Körpergewicht intravenös über einen Zeitraum von 90 Minuten). Davon abweichende Regime oder eine Erhaltungstherapie seien experimentell. „Es hat in den vergangenen 15 Jahren keine Neuzulassungen für die Therapie des Melanoms gegeben, und es ist ein großer Fortschritt, dass nun mit Ipilimumab ein Medikament mit einem innovativen Wirkmechanismus zur Verfügung steht“, so die Einschätzung von Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf, Essen. Prinzipiell seien Kombinationen mit Zytostatika, anderen unspezifischen Immunstimulanzien oder spezifischen Vakzinen denkbar.

Intensive Schulung nötig

Allerdings gehöre die Behandlung in die Hand erfahrener und spezifisch geschulter Ärzte, da schwerwiegende, mit der Immunstimulation assoziierte unerwünschte Effekte auftreten könnten, die zum Teil eine hochdosierte Corticosteroidtherapie erforderlich machen könnten. Potenzielle schwere, unter Umständen lebensbedrohliche Nebenwirkungen sind das Stevens-Johnson-Syndrom, gastrointestinale Hämorrhagien und Darmperforation, Hepatotoxizität, Erhöhungen von AST und ALT und Gesamtbilirubin, Neuropathien und immunvermittelte Entzündungen anderer Organsysteme wie Pankreas oder Nieren.

„Nicht jeder Arzt, der Erfahrungen mit Zytostatika hat, kennt sich mit Ipilimumab aus“, mahnten die Experten. Für die Überwachung und das Vorgehen bei jeder unerwünschten Wirkung gebe es Algorithmen, die in intensiven Schulungen vermittelt würden, so der Hersteller Bristol-Myers-Squibb. Das Unternehmen möchte darum dokumentieren, an wen das Medikament abgegeben wird.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Ipilimumab (Yervoy^®): „Eine neue Zeit für Patienten mit metastasiertem Melanom“; Veranstalter der Pressekonferenz in Berlin: Bristol-Myers-Squibb