Immuntherapie der chronischen lymphatischen Leukämie: Komplette Remission durch genmodifizierte T-Zellen

Tumorreaktive T-Lymphozyten haben große Bedeutung für die körpereigene Abwehr von Malignomen, wie der Graft-versus-Leukämie-Effekt belegt. Ihn zu verstärken, ist Ziel verschiedener Immuntherapien. Ein neues, experimentelles Verfahren hat sich beim individuellen Heilversuch eines Patienten mit weit fortgeschrittener, therapierefraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) vom B-Zelltyp als äußerst wirksam erwiesen.

Bei einem 16 Jahre zuvor erkrankten CLL-Patienten mit hoher Tumorlast im Knochenmark und ausgedehntem Lymphknotenbefall wurden nach Leukapherese T-Lymphozyten angereichert (1). In die T-Zellen schleusten die Forscher mit einem Lentivirus-basierten Vektor den Bauplan für die variable Region des T-Zellrezeptors ein. Der Rezeptor war spezifisch für CD19 (auf allen B-Zellen). Der Vektor enthielt zusätzlich Gene für ein T-Zellrezeptor-Signalübertragungsprotein und zwei Kostimulatoren.

Nachdem sich beim Patienten die B-Zell-CLL durch Chemotherapie noch einmal hatte stabilisieren lassen, erhielt er 1,46 ´ 10⁵ transduzierte autologe T-Zellen pro Kilogramm Körpergewicht in Infusionen auf 3 Tage verteilt. 14 Tage nach Ende der Therapie entwickelte der Patient Fieber, Rigor, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö. Am Tag 22 wurde ein Tumor-Lyse-Syndrom mit erhöhten Harnsäure-, Serumkreatinin- und Laktatdehydrogenase-Werten diagnostiziert. Der Patient wurde stationär behandelt, die Symptome besserten sich rasch. Einen Monat nach Therapiebeginn waren keine vergrößerten Lymphknoten tastbar, auch das kontrastmittelverstärkte CT war unauffällig. Die Karyotypisierung ergab normale Zellen im Knochenmark. So stellten die Ärzte eine komplette Remission fest bis 10 Monate nach Therapie.

Fazit: Eine Therapie mit genetisch veränderten autologen T-Lymphozyten erzielte bei einem Patienten mit therapierefraktärer B-Zell-CLL eine komplette Remission für 10 Monate. Das genetische Konstrukt der ex vivo veränderten T-Zellen entspreche artifiziellen chimären Antigenrezeptoren der dritten Generation, heißt es im Editorial der Studie (2). Die modifizierten T-Zellen zeichneten sich durch gutes Überleben, gute Proliferation und Bildung eines immunologischen Gedächtnisses aus. Ein Problem der Therapie sei aber das ausgeprägte Tumorlyse-Syndrom. „Dennoch ist die Arbeit eine der bedeutendsten in den letzten Jahren für die Weiterentwicklung von Immuntherapien für Patienten mit fortgeschrittener CLL“, kommentiert Prof. Dr. med. Andreas Neubauer, Direktor am Comprehensive Cancer Center in Marburg.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

1. Porter DL, Levine BL, Kalos M, Bagg A, June CH: Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. NEJM 2011; 365: 725–33.
2. Urba WJ, Longo DL: Redirecting T cells. NEJM 2011; 365: 754–7.