62 Artikel im Heft, Seite 39 von 62

MEDIZIN: Editorial

Das Dilemma zwischen Wirksamkeit nach AMG und patientenorientiertem Nutzen

The Dilemma Between Efficacy as Defined by Regulatory Bodies and Effectiveness in Clinical Practice

Dtsch Arztebl Int 2012; 109(7): 115-6; DOI: 10.3238/arztebl.2012.0115

Glaeske, Gerd

Arzneimittel müssen, um auf den Markt zu kommen, den durch das Arzneimittelgesetz festgelegten Kriterien Unbedenklichkeit, Wirksamkeit und pharmazeutische Qualität gerecht werden. Die Beurteilung erfolgt im Rahmen einer, wie es im Gesetz heißt, Nutzen-Risiko-Abwägung, die seitens der Zulassungsbehörden auf Grundlage der vom Hersteller eingereichten Ergebnisse klinischer Studien vorgenommen wird. Fällt diese ungünstig aus, kann die Zulassung versagt werden.

Aus Sicht des Mediziners ist die Datenlage beziehungsweise die beste verfügbare Evidenz zum Zeitpunkt der Zulassung aber eher unbefriedigend, weil die vor der Zulassung durchgeführten klinischen Studien der Phase II beziehungsweise III wenig aussagekräftig für die therapeutische Wirksamkeit neuer Arzneimittel unter Alltagsbedingungen sind.

Dies war offensichtlich auch der Grund für Mariam Ujeyl und ihre Kolleginnen und Kollegen, in einer bemerkenswerten wissenschaftlichen Untersuchung für die Jahre 2009 und 2010 die Charakteristika von 81 Zulassungsstudien zu prüfen, die für 39 Arzneimittel der europäischen Zulassungsbehörde EMA vorgelegt wurden (1). Das Ergebnis war ernüchternd und sollte diejenigen nachdenklich stimmen, die noch immer eine Zulassungsentscheidung mit einem Nutzennachweis gleichsetzen: Bei nur 46 % der Zulassungen konnte auch ein patientenrelevanter Endpunkt berücksichtigt werden und in nur 28 % der Zulassungen konnte geprüft werden, ob das neue Arzneimittel gegenüber einer aktiven Kontrolle überlegen war.

Zwischen Zulassung und Versorgung

Wie sollen Ärztinnen und Ärzte bei einer solchen Zulassungsqualität nach der Zulassung den Stellenwert des neuen Mittels bestimmen können? In speziellen Bereichen wie der Onkologie ist dieses Dilemma zwischen Zulassungswirksamkeit und Nutzen in der Patientenversorgung schon öfters diskutiert worden (2, 3). Demnach sollten in klinischen Studien zu onkologischen Arzneimitteln Endpunkte gewählt werden, die dem Therapieziel angepasst sind und die den Patientennutzen widerspiegeln. Meistens gilt das Gesamtüberleben als aussagekräftigster Endpunkt, doch in bestimmten klinischen Situationen, zum Beispiel in der Behandlung seltener Krankheiten und bei der Vorbehandlung von Krebserkrankungen, sind die Endpunkte Lebensqualität und die Symptomkontrolle wichtiger als der Endpunkt Überleben.

Endpunkte, die den Patientennutzen widerspiegeln, zeigen

  • die Verringerung von Mortalität und Morbiditätsbelastung
  • die Verbesserung der Lebensqualität
  • die Verlängerung des Gesamtüberlebens
  • die Zeit ohne Rezidiv.

Die oft angewendeten Surrogatparameter wie zum Beispiel progressionsfreies Überleben sind unpräzise, eine Korrelation mit dem Gesamtüberleben kann in der Regel nicht nachgewiesen werden. Solche Parameter findet man aber bei den meisten vorgelegten Zulassungsstudien (4, 5).

Zulassungsstudien sind keine Nutzungsstudien

Auf der Basis solcher Studien sind aber Ärztinnen und Ärzte kaum in der Lage, für ein Arzneimittel unmittelbar nach der Zulassung eine entsprechende Aufklärung für die Patientinnen und Patienten über den Nutzen des neuen Arzneimittels anzubieten und mit den Patienten eine gemeinsame Entscheidung über die therapeutische Intervention zu treffen.

Der patientenorientierte Nutzen ist auf der Basis solcher Zulassungsstudien nicht ableitbar, insbesondere dann nicht, wenn in den klinischen Studien vor der Zulassung nicht einmal im Vergleich zu den bisher verfügbaren Mitteln patientenorientierte Ergebnisse wie zum Beispiel Daten zur Lebensqualität erhoben wurden. Die absolute Wirksamkeit des Mittels wurde zwar untersucht, wie das Arzneimittelrecht es verlangt, die relative Wirksamkeit im Vergleich zu anderen Arzneimitteln oder Interventionen ist aber auf diese Weise nicht zu bestimmen und schon gar nicht, in welchem Ausmaß sich der Nutzen des Mittels im Vergleich zum Standard darstellt.

Gründe hierfür sind unter anderem

  • das Design klinischer Studien (zum Beispiel Vergleichsintervention entspricht nicht der gegenwärtigen Standardbehandlung)
  • strenge Einschlusskriterien (zum Beispiel ältere Patienten und/oder Patienten mit Komorbidität werden ausgeschlossen, ebenso Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion)
  • die Auswahl nicht patientenrelevanter Endpunkte
  • die meistens auf wenige Wochen bis Monate begrenzten Untersuchungszeiträume mit unzureichender beziehungsweise häufig auch fehlender Angabe zum Follow-up.

Oft kommt es in diesem Zusammenhang zu einer Überschätzung der Wirksamkeit bei gleichzeitiger Unterschätzung der Risiken, weil die Größe der Studienpopulation nicht ausreicht, um seltene unerwünschte Wirkungen mit Sicherheit erkennen zu können: Für eine Identifikation eines Risikos von 1 : 1 000 müssen mindestens 3 000, für die Identifikation eines Risikos von 1 : 10 000 mindestens 30 000 Patienten in eine Studie eingeschlossen werden. Problematisch sind auch die in der Zulassung akzeptierten Endpunkte: So lassen zum Beispiel in der Onkologie Ansprechraten oder die Zeit bis zum Progress keine sicheren Aussagen über die Verbesserung des patientenorientierten Nutzens, und damit vor allem der Verringerung der Mortalität und Krankheitsbelastung, Verbesserung der Lebensqualität (siehe auch § 35 b SGB V) zu.

Forschung nach der Zulassung erforderlich

Die Nutzen-, aber auch die Risiko-Bewertung sind Prozesse, die nicht mit der Zulassung abgeschlossen sind, sondern den gesamten Angebotszeitraum eines Arzneimittels umspannen. Daher sollte die Phase der Unsicherheit nach der Zulassung konsequent über zwei bis drei Jahre durch eine Versorgungsforschung begleitet werden, die Fragen zum patientenorientierten Nutzen und der Allokationsgerechtigkeit mit adäquater Methodik im Rahmen guter Studien beantworten kann (7).

Man sollte nicht dem Irrtum verfallen, dass der § 25,5 des AMG, in dem als Versagensgrund für die Zulassung ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis genannt ist, den Nutzen meint, der einem patientenorientierten Nutzen gleichzusetzen ist. Die Erkenntnisse bei der Zulassung sind einfach nicht so, dass aus den durch Ein- und Ausschlusskriterien charakterisierbaren Zulassungsstudien ein Nutzen für nach Alter, Geschlecht und Begleitkrankheiten unselektierten Gruppen von Patientinnen und Patienten ableitbar wären, wie sie im klinischen Alltag in Krankenhäusern oder Praxen behandelt werden. Diese Zusammenhänge werden durch die hilfreichen Analysen in der Publikation von Mariam Ujeyl et al. mehr als bestätigt und durch Fakten unterstützt.

Diese Überlegungen haben ohne Zweifel auch Auswirkungen auf die derzeitigen Bewertungsprozeduren nach dem Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG). In vielen Fällen wird die geforderte Frühbewertung nur eine vorläufige Bewertung von relativem Nutzen und Zusatznutzen im Vergleich zu anderen Mitteln und Maßnahmen sein können. Der Gemeinsame Bundesausschuss wird daher oft genug, vor allem bei Arzneimitteln aus dem onkologischen Bereich, zusätzliche Studien nachfordern müssen, um im Rahmen einer Spätbewertung, zum Beispiel nach zwei bis drei Jahren, zu einer besser abgesicherten und möglichst abschließenden Bewertung kommen zu können, die letztlich auch die Basis für Preisverhandlungen bildet. Hier könnten Studien aus der Versorgungsforschung eine nützliche Hilfe sein.

Die Anforderungen im AMNOG könnten dazu beitragen, den Anteil guter und aussagekräftiger Studien zu erhöhen, um die frühe Nutzenbewertung überhaupt positiv überstehen zu können. Und dies wäre nicht der geringste Nutzen der neuen gesetzlichen Regelungen.

Interessenkonflikt
Der Autor erhielt Vortragshonorare von den Firmen AstraZeneca, Sanofi-Aventis, Roche und Grünenthal.

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. rer. nat. Gerd Glaeske
Zentrum für Sozialpolitik, Universität Bremen Mary-Somerville-Straße 5
28359 Bremen
gglaeske@zes.uni-bremen.de

The Dilemma Between Efficacy as Defined by Regulatory Bodies and Effectiveness in Clinical Practice

Zitierweise
Glaeske G: The dilemma between efficacy as defined by regulatory bodies and effectiveness in clinical practice. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(7): 115–6. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0115

@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Ujeyl M, Schlegel C, Walter S, Guntert-Remy, U: New drugs:
evidence relating to their therapeutic value after introduction to the market. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(7): 117–23. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0117 VOLLTEXT
2.
Eichler HG, Pignatti F, Flamion B, Leufkens H, Breckenridge A: Balancing early market access to new drugs with the need for benefit/risk data: mounting dilemma. Nat Rev Drug Discov 2008; 7: 818–26. CrossRef MEDLINE
3.
Eichler HG, Bloechl-Daum B, Abadie E, Barnett D, König F, Pearson S: Relative efficacy: an emerging issue between regulatory agencies and third-party payers. Nat Rev Drug Discov 2010; 9: 277–91. CrossRef MEDLINE
4.
Glaeske G, Höffken K, Ludwig WD, Schrappe M, Weißbach L, Wille E: Sicherstellung einer effizienten Arzneimittelversorgung in der Onkologie. Gutachten im Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit. Bremen, August 2010.
5.
Ludwig WD: Kostenzuwächse bei neuen Wirkstoffen am Beispiel der Onkologie: Welche Ergebnisse benötigen wir zu patientenrelevanten Endpunkten aus klinischen Studien? Gesundheitsökonomie Report 1. 2009; 1: 37–42.
6.
Glaeske G: Mehr Sicherheit und Gerechtigkeit bei Behandlungsentscheidungen. Kosten-Nutzen-Analysen im Gesundheitswesen unter besonderer Berücksichtigung der Onkologie. Der Onkologe 2008; 7: 660–8. CrossRef
7.
Pfaff H, Abholz H, Glaeske G, et al., für den Vorstand des Deutschen Netzwerkes Versorgungsforschung: Stellungnahme: Versorgungsforschung: unverzichtbar bei Allokationsentscheidungen – eine Stellungnahme. Dtsch Med Wochenschr 2011; 136: 2496–500. CrossRef MEDLINE

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