Fertilitätsprotektion bei Malignomen und gonadotoxischen Therapien

Tabelle

Metaanalyse zur Reduzierung der Rate eines Chemotherapie-induzierten prämaturen Ovarialversagens (POF) durch die Gabe von GnRH-Analoga (GnRHa) während der Chemotherapie

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Eine Schwangerschaft auch nach einer Krebserkrankung ist heute möglich. Aufgrund der Fortschritte in der Reproduktionsmedizin stehen inzwischen zahlreiche und zum Teil auch gut evaluierte fertilitätsprotektive Techniken zur Verfügung.

Indikationen sind bei Kindern, Jugendlichen und Frauen bis maximal 40 Jahren insbesondere

• infradiaphragmale Bestrahlungen des Beckens
• gonadotoxische Chemotherapien, wie sie häufig bei Hodgkin-Lymphomen, Mammakarzinomen, Autoimmunerkrankungen und Knochenmarktransplantationen angewendet werden
• Erkrankungen mit einem hohen Risiko eines Ovarverlustes wie zum Beispiel ovariale Borderline-Tumoren.

Die Fertilitätsprotektion wird unterteilt in:

• präventive Maßnahmen, die die natürliche Fertilität erhalten sollen wie die Transposition der Ovarien bei einer Bestrahlung im Beckenbereich sowie GnRH-Analoga und
• keimzellkonservierende Maßnahmen, bei denen Oozyten oder Ovargewebe für eine spätere Verwendung gewonnen und konserviert werden (Grafik 1).

Grafik 1

Fertilitätsprotektive Techniken bei postmenarchalen Jugendlichen und Frauen im Alter von maximal 35–40 Jahren in Abhängigkeit von der onkologischen Therapie und dem verfügbaren Zeitfenster (modifiziert nach [4]).

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Von der Grunderkrankung, dem Alter der Patientin und dem verfügbaren Zeitfenster hängt ab, welche der Techniken angewendet werden soll und kann. Die Komplexität dieser Techniken erfordert jedoch eine besondere Expertise, so dass eine Beratung und Behandlung nur von einem Team aus Reproduktionsmedizinern und -biologen mit einschlägigen Kenntnissen im Bereich der Fertilitätsprotektion und Onkologen erfolgen sollte. Im Folgenden werden die Indikationen, die Techniken, deren Risiken und Wirksamkeiten beschrieben.

Methoden/Ergebnisse

Der Beitrag basiert auf einer selektive Literaturrecherche und der klinischen und wissenschaftlichen Erfahrung der Autoren.

Einfluss einer Chemo- und Strahlentherapie auf die Fertilität

Die Auswirkungen der Strahlentherapie auf die Ovarien ist abhängig von der Dosis und dem Alter der Patientin. Die Toxizität der Strahlung variiert je nach Zell-Zyklus, so dass Oozyten in kleinen Primordialfollikeln sensibler auf eine Bestrahlung reagieren als Oozyten in größeren Follikeln. Besonders bei jüngeren Frauen kann die Bestrahlung zur vorübergehenden Amenorrhö führen, die nach 6 bis 18 Monaten reversibel ist. Wallace et al. (1), kalkulierten die Strahlensensitivität der Oozyten. Gemäß dieser Kalkulation werden bei einer Dosis < 2 Gy bereits 50 % der Oozyten zerstört.

Basierend auf dieser Schätzung wurden folgende altersabhängige Dosen berechnet, die zu einem sofortigen und permanenten Eierstockversagen bei 97,5 Prozent der Patienten führen würde (2):

• 20,3 Gy bei der Geburt
• 18,4 Gy im Alter von 10 Jahren
• 16,5 Gy im Alter von 20 Jahren
• 14,3 Gy im Alter von 30 Jahren.

Im Gegensatz zu einer Strahlentherapie, bei der das Risiko für eine Schädigung der Ovarien relativ gut abgeschätzt werden kann, ist eine Risikokalkulation bei Chemotherapien durch die Verwendung unterschiedlicher Therapeutika sehr schwierig. Eine grobe Abschätzung ist nur in Kenntnis der Datenlage der einzelnen Chemotherapie-Schemata und der individuellen Ovarialreserve, die der Gynäkologe sonographisch in Kombination mit der Konzentration des Anti-Müller-Hormons grob abschätzen kann, möglich. Grob orientierend kann an dieser Stelle nur vermerkt werden, dass zum Beispiel das ABVD-Chemotherapie-Schema beim Hodgkin-Lymphom nur wenig ovartoxisch ist (3) und somit keine ovarialprotektive Maßnahme erfordert, wogegen Chemotherapien mit Alkylanzien und Knochenmarktransplantationen auch bei jungen Frauen ein sehr hohes Risiko für einen kompletten ovarialen Funktionsverlust aufweisen. Ansonsten muss unter anderem auf die offen zugänglich publizierten Empfehlungen des Netzwerks FertiPROTEKT (4) verwiesen werden.

Präventive Maßnahmen

Zur Prävention von Fertilitätsverlust bei Chemotherapie existieren unterschiedliche Therapieoptionen.

Transposition der Ovarien

Soll das kleine Becken bestrahlt werden, so kann eine ovariale Transposition durchgeführt werden, bei der eines oder beide Ovarien aus dem Strahlenfeld heraus geschwenkt wird (5). Durch eine Transposition der Ovarien kann die Strahlenexposition der Ovarien erheblich gesenkt werden. Allerdings ist nicht auszuschließen, dass auch die Streustrahlung nicht sofort zu einer Amenorrhö, aber später zu einem prämaturen Ovarialversagen führen kann.

Gemäß publizierter Literatur beträgt die Rate an Patientinnen mit regulär ovulatorischen Zyklen bei dieser Technik und bei Patientinnen unter 40 Jahren nach einer Strahlentherapie nahezu 90 % (5). Allerdings ist die Evidenzlage insbesondere hinsichtlich der erreichbaren Schwangerschaftsrate nach einer Transposition begrenzt. So gibt es international nur einzelne Fallberichte zu Schwangerschaften (6).

Nachteile einer Transposition, die per Laparoskopie durchgeführt werden kann, sind die Häufigkeit der Ausbildung von Ovarialzysten bei circa 25 % der Patientinnen (7). Das Risiko der ovarialen Ischämie, das unabhängig von der Bestrahlung zu einer Amenorrhö bei 4 % der Patientinnen führte (7), ist in Relation zum Nutzen dieser Therapie als begrenzt relevant anzusehen. Relevant ist jedoch die Tatsache, dass bei weit distanzierenden Transpositionen der Ovarien, zum Beispiel bis zum Diaphragma, in der Regel auch eine Durchtrennung der Tuben erforderlich ist. In diesem Fall kann später eine Schwangerschaft nur durch eine In-vitro-Fertilisation erzielt werden. Eine Rückverlagerung der Ovarien mit Anastomosierung der Tuben sollte nur in Ausnahmefällen erfolgen, wenn dies explizit erwünscht wird. Wichtig ist die kaudale Clip-Markierung der Ovarien damit diese im Rahmen der Bestrahlungsplanung erkannt und gegebenenfalls ausgespart werden können (Abbildung 1). Die Kosten für Transpositionen werden von den Krankenkassen in der Regel übernommen.

Abbildung 1

Transposition des rechten Ovars und Fixierung an der Beckenwand. Der Gefäßstil wurde frei präpariert, wodurch das Ovar mobilisiert und weit nach kranial aus dem Strahlenfeld heraus geschwenkt werden konnte.

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Medikamentöse Therapieoptionen

Durch die Gabe von GnRH-Agonisten (GnRHa) wird nach einer initialen Freisetzung der Gonadotropine („flare up“-Effekt) ein passagerer hypogonadotroper Hypogonadismus erzeugt, durch den die potenziell gonadotoxische Wirkung einer Chemotherapie auf das „ruhende“ Ovarialgewebe – ähnlich der Präpubertät – reduziert zu werden scheint. Der „flare up“-Effekt der GnRHa dauert ungefähr eine Woche, so dass GnRHa wenn möglich eine Woche vor dem Beginn der Chemotherapie appliziert werden sollten. Beträgt das Zeitfenster bis zum Beginn der Chemotherapie nur wenige Tage, so können zusätzlich GnRH-Antagonisten zur Reduzierung des „flare ups“ erwogen werden (8). Die Wirkung der GnRHa sollte grundsätzlich mindestens noch ein bis zwei Wochen nach der Gabe des letzten Chemotherapiezyklus anhalten.

Nach der Publikation zahlreicher Studien mit einer begrenzten Aussagekraft und widersprüchlichen Ergebnissen wurden inzwischen die ersten Metaanalysen publiziert. Die aktuellste Metaanalyse unter Einschluss von ausschließlich kontrollierten, randomisierten Studien (n = 6) mit 173 Patienten (Kontrollgruppe ohne GnRHa: 167 Patientinnen) zeigte bei der Gabe von GnRHa eine verringerte Rate eines prämaturen Ovarialversagens mit einer Odds Ratio von 0,29 (9) (Tabelle). Kriterien für ein POF (premature ovarian failure) waren in allen Studien eine sekundäre Amenorrhö und in einigen Studien zusätzlich auch eine deutlich erhöhte Konzentration des Follikel stimulierenden Hormons (FSH).

Im deutschsprachigen Raum wurden zwei viel beachtete prospektive randomisierte Studien bei Patientinnen mit einem Hodgkin-Lymphom (10) sowie beim Mammakarzinom, die sogenannte ZORO-Studie (11), publiziert. In diesen Studien konnte kein ovarialprotektiver Effekt durch die Anwendung von GnRHa nachgewiesen werden. Allerdings ist die Aussagekraft dieser zwei Studien durch sehr kleine oder ungünstig gewählte Patientenkollektive begrenzt.

Die Risiken einer Behandlung mit GnRHa sind gering. Sie können zu klimakterischen Beschwerden und bei einer Behandlung mit GnRHa über sechs Monate zu einer – allerdings zum Teil reversiblen – Reduktion der Knochenmasse führen (6 % / Jahr). Theoretisch besteht das Risiko einer Minderung des onkologischen Therapieeffektes durch die GnRHa-Anwendung bei östrogenrezeptorpositiven Mammakarzinomen. Beweise für oder gegen diese Hypothese gibt es jedoch nicht. Die Anwendung von GnRHa ist ein off-label-use.

Fertilitätserhaltende Operationen bei gynäkologischen Malignomen

Bei Patientinnen mit Kinderwunsch kann bei Frühstadien maligner Erkrankungen des Ovars und des Uterus unter bestimmten Voraussetzungen organerhaltend operiert werden. Insbesondere hat sich beim Zervixkarzinom die fertilitätserhaltende Trachelektomie etabliert. Dabei sollte der Tumor nodalnegativ und idealerweise ≤ 2cm sein. Im Rahmen der Trachelektomie wird die Zervix unter Erhalt des Corpus uteri entfernt. Anschließend wird die Vagina mit dem Corpus vereint. Dadurch ist auch eine spontane Konzeption bei der Mehrheit der Patientinnen möglich (12). Die in der Literatur beschriebenen 200 Schwangerschaften endeten in 66 % in einer Lebendgeburt (13). Davon waren 42 % termingerechte Geburten und 25 % Frühgeburten (< 37 Schwangerschaftswochen [SSW]). Von den Frühgeburten erfolgte die Hälfte vor der 32. SSW (12). Die Entbindung erfolgt immer über eine Schnittentbindung. Insgesamt sind in der Literatur 550 Trachelektomien bei Zervixkarzinompatientinnen beschrieben. Die Rezidivraten sind mit 5 % und die Mortalität mit 2–3 % angegeben (14). Diese Raten sind mit denen der radikalen Hysterektomie vergleichbar.

Keimzellkonservierende Maßnahmen

Für die Vorbereitung der Oozyten vor der Kryokonservierung stehen unterschiedliche Techniken zur Verfügung.

Kryokonservierung von unfertilisierten und fertilisierten Oozyten

Entsprechend dem Vorgehen bei einer In-vitro-Fertilisation (IVF) lassen sich durch eine ovariale Stimulation und Follikelpunktionen Oozyten gewinnen. Diese können fertilisiert und im Pronukleus-(Vorkern-)Stadium kryokonserviert werden. Dank neuer Stimulationsprotokolle (15) ist eine Stimulierung unabhängig vom Zyklustag der Patientin jederzeit möglich, so dass der Zeitbedarf nur noch maximal zwei Wochen beträgt. Auch können inzwischen durch die Verwendung von Antagonisten und die Ovulationsinduktion mit GnRHa (16) ovariale Überstimulationen vermieden werden, die früher noch zu einer Verschiebung der Chemotherapie geführt hätten.

Gemäß des Registers des Netzwerks FertiPROTEKT konnten altersabhängig vor einer Chemotherapie durchschnittlich 5,1 bis 8,6 fertilisierte Oozyten im Pronukleusstadium kryokonserviert werden (17) (Grafik 2). Dies entspricht nach Berücksichtigung der Degenerationsrate beim Auftauprozess gemäß des Schweizer IVF-Registers (18), das die Geburtenrate pro initiiertem Kryozyklus ausweist, bei einem Transfer der Embryonen einer theoretischen kumulativen, durchschnittlichen Geburtenrate von 40 % bei 18–25-jährigen Frauen und 25 % bei 36- bis 40-jährigen Frauen.

Grafik 2

Anzahl entnommener und erfolgreich fertilisierter, kryokonservierter Oozyten im Pronukleusstadium vor einer zytotoxischen Therapie (modifiziert nach [17]) sowie die Berechnung der theoretischen Geburtenrate nach einem späteren Transfer gemäß des Schweizer IVF-Registers (18) (Prozentangabe über den Säulen).

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Sollen Oozyten, zum Beispiel bei einem fehlenden Partner, unfertilisiert kryokonserviert werden, so muss auf neue Einfriertechniken, zum Beispiel auf die Vitrifikation zurückgegriffen werden. Bei dieser Technik werden die Oozyten extrem schnell in Stickstoff schockgefroren, um die Bildung zerstörender Eiskristalle zu vermeiden. Die Schwangerschaftsrate ist gemäß des Registers in Italien, wo zwischenzeitlich nur unfertilisierte Oozyten kryokonserviert werden durften, jedoch nur halb so groß wie bei Oozyten, die vor der Kryokonservierung fertilisiert worden waren (19).

Die Risiken für eine ovariale Stimulation sind gering. Bei 205 Stimulationen war gemäß des FertiPROTEKT Registers keine Verschiebung der Chemotherapie durch eine Komplikation erforderlich (20).

Problematisch könnte zumindest theoretisch die ovarielle Stimulation bei hormonabhängigen Tumoren (zum Beispiel beim Mammakarzinom) sein, die zu einer Proliferation von Tumorzellen führen würde. Es gibt jedoch bisher keinen Nachweis für einen solchen Effekt. Da aber eine Proliferation von Tumorzellen auch nichtgänzlich ausgeschlossen werden kann, wurden spezielle Stimulationsprotokolle mit Tamoxifen oder Aromatasehemmern entwickelt, bei denen der Anstieg der Östrogenkonzentrationen nur für wenige Tage erfolgt und deutlich niedriger als bei konventionellen Stimulationen ist (21).

Eine ovariale Stimulation und Kryokonservierung von Keimzellen ist eine Selbstzahlerleistung und kostet bis zu einige Tausend Euro für die Gewinnung und Konservierung und wenige Hundert Euro jährlich für die Lagerung.

Kryokonservierung von Ovargewebe

Die Entnahme und Kryokonservierung von Ovargewebe ist eine Technik, die erst seit einigen Jahren in Deutschland angeboten wird (5) und kurzfristig vor einer zytotoxischen Therapie durchgeführt werden kann. Soll eine Konservierung von Ovargewebe erfolgen, so wird entweder laparoskopisch das ganze Ovar entnommen oder es werden 50 % des Ovarkortex eines Ovars reseziert, präpariert und unter Verwendung von Kryoprotektiva konserviert.

Wie viel Gewebe entnommen und kryokonserviert werden sollte, hängt davon ab, mit welcher Wahrscheinlichkeit die zytotoxische Therapie zu einem kompletten Verlust der Ovarfunktion führen wird. Ist die Wahrscheinlichkeit deutlich über 50 %, zum Beispiel bei einer Radiatio des Beckens oder einer hochdosierten Chemotherapie beim Hodgkin-Lymphom, kann es auch sinnvoll sein, das Gewebe eines ganzes Ovars zu konservieren. Besonders geeignet ist die Kryokonservierung von Ovargewebe für jüngere Patientinnen, da deren Ovarialreserve und somit die Follikeldichte sehr hoch sind. Auch ist diese Technik geeignet, wenn nur circa ½ Woche Zeit bis zum Beginn der zytotoxischen Therapie verbleibt und somit eine ovariale Stimulationsbehandlung mit Entnahme von Oozyten, die etwa zwei Wochen dauert, nicht mehr möglich ist. Zu bedenken ist jedoch, dass die Erfahrungen mit dieser Technik noch begrenzt sind und dass eine Anwendung nicht möglich ist, wenn im Ovargewebe maligne Zellen, zum Beispiel bei einer Leukämie, vermutet werden.

Die Techniken der Konservierung, der Lagerung und die internen Qualitätskontrollen zum Nachweis einer effizienten Konservierungstechnik wurden von dem Netzwerk FertiPROTEKT (22) festgelegt. Um eine hohe Qualität beim Einfrierprozess zu gewährleisten, hat FertiPROTEKT zentrale Kryobänke (23) etabliert. Die Einfriertechnik wird durch Transplantation von konserviertem Gewebe in immundefiziente Mäuse überprüft.

Sollte bei einer Patientin später nach einem ausreichend langen rezidiv-freien Intervall der Kinderwunsch bestehen, obwohl eine hypergonadotrope Ovarialinsuffizienz vorliegt, so kann das Gewebe retransplantiert werden. Die Transplantation erfolgt idealerweise entweder in oder an das verbliebene Ovar oder in eine Peritonealtasche (Abbildung 2) im Bereich der Fossa ovarica. Eine detaillierte Darstellung der bisher durchgeführten Operationstechniken findet sich in Übersichtsarbeiten (24). Bisher wurde weltweit von 15 Geburten nach der Transplantation vor Ovargewebe berichtet. In den spezialisierten Zentren in Kopenhagen und Brüssel lag bisher die Schwangerschaftsrate pro Transplantation bei etwa 30 %. Ob diese Erfolgszahl auch auf andere Zentren zutreffen, ist noch unklar.

Abbildung 2

Transplantation von Ovargewebe in eine Peritonealtasche (Mit freundlicher Genehmigung von R. Dittrich, Frauenklinik des Universitätsklinikums Erlangen [Dtsch Arztebl Int 2008; 105: 274–8]).

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Als Risiko ist die Operation zur Entnahme des Gewebes zu nennen. Bei 500 Laparoskopien kam es bei einer Operation zu einer Nachblutung mit einer anschließenden Revision, die eine Verschiebung der Chemotherapie erforderte (20). Das Risiko einer Re-Transplantation von malignen Zellen wird als sehr gering erachtet, wenn strenge Qualitätssicherungsmaßnahmen gewährleistet sind. Entsprechend sollte bei einer hämatologischen Neoplasie oder bei einem hohen Risiko einer ovarialen Metastasierung Ovargewebe nicht kryokonserviert werden. Als Altersgrenze für die betroffenen Patientinnen bei der Kryokonservierung von Ovargewebe wird circa 35–37 Jahre empfohlen, weil bis zu dieser Altersspanne die Follikeldichte des Ovars noch hoch genug ist. Die Erfolgsraten hängen maßgeblich von dieser Dichte ab.

Die ambulant durchführbare laparoskopische Gewebeentnahme ist keine Kassenleistung, so dass eine Kostenübernahme nicht garantiert ist. Die Kryokonservierung und Lagerung von Ovargewebe ist eine Selbstzahlerleistung und kostet einige Hundert Euro einmalig für die Konservierung und einige Hundert Euro jährlich für die Lagerung.

Kombination der verschiedenen Techniken

Die Chance, mit den beschriebenen Techniken eine Schwangerschaft herbeizuführen, ist begrenzt. Deshalb sollte zur Steigung der Effektivität eine Kombination der fertilitätsprotektiven Techniken erwogen werden (Grafik 3). Bei einer Kombination, die ein Zeitfenster von maximal zwei Wochen erfordert, besteht die Möglichkeit, zunächst Ovargewebe laparoskopisch zu entnehmen und direkt danach eine Gonadotropinstimulation einzuleiten. Die Zahl der Oozyten scheint bei einer Stimulation direkt nach der Entnahme von 50 % eines Ovars ähnlich hoch zu liegen wie ohne vorherige Entnahme von Ovargewebe (25). Somit lässt sich durch eine Kombination der beiden Techniken die Schwangerschaftschance erhöhen und dürfte rechnerisch bei maximal circa 40–50 % liegen.

Grafik 3

Kombination von drei verschiedenen fertilitätsprotektiven Techniken zur Maximierung der Schwangerschaftschancen (modifiziert nach [4]). GnRH, Gonadotropin-Releasing-Hormon; FSH, Follikelstimulierendes Hormon

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Zusätzlich können bei den Patientinnen GnRHa appliziert werden. Diese werden idealerweise eine Woche vor Beginn der Chemotherapie verabreicht. Wird eine hormonelle Stimulation durchgeführt, so können die Depotpräparate zeitgleich mit der Ovulationsinduktion gegeben werden.

Das Netzwerk FertiPROTEKT

Das Netzwerk FertiPROTEKT wurde im Jahr 2006 mit dem Ziel gegründet, flächendeckend zunächst in Deutschland, dann auch in den angrenzenden deutschsprachigen Ländern die seinerzeit noch weitgehend experimentellen fertilitätsprotektiven Maßnahmen anzubieten. Des Weiteren sollten die Maßnahmen wissenschaftlich evaluiert und optimiert sowie in die Behandlungsprotokolle onkologischer Therapien integriert werden. Dazu wurden zunächst alle universitären und dann auch privaten Kinderwunschzentren eingebunden, so dass das Netzwerk inzwischen circa 80 Zentren umfasst.

Um eine hohe Qualität bei der Beratung und Therapie zu gewährleisten und mit der schnellen Entwicklung des Fachbereichs Schritt zu halten, finden jährliche zweitägige Arbeitstreffen mit Anwesenheitspflicht aller Zentren statt. Des Weiteren wurde ein öffentlich zugängliches Register aller durchgeführten Behandlungen, Komplikationen und Schwangerschaften eingerichtet. Eine standardisierte Aufarbeitung und Lagerung von kryokonserviertem Ovargewebe wird durch zentralisierte Gewebebanken gewährleistet. Als Informationsplattform steht eine zweisprachige Website (www.fertiprotekt.de) für Ärzte und Patienten zur Verfügung, die mit 5 000 Zugriffen pro Monat frequentiert wird. Wissenschaftlich hat das Netzwerk insbesondere die Stimulationstherapien zur Gewinnung von Oozyten entscheidend mit geprägt und praktische Empfehlungen erarbeitet. Diese Empfehlungen finden sich auf der Website und wurden auch frei zugänglich international publiziert (4).

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 26. 4. 2011, revidierte Fassung angenommen: 8. 11. 2011

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Michael von Wolff
Abteilung für gynäkologische Endokrinologie
und Reproduktionsmedizin
Universitäts-Frauenklinik Bern
Effingerstraße 102
3010 Bern, Schweiz
Michael.vonWolff@insel.ch

Summary

Fertility Preservation in Women With Malignant Tumors and Gonadotoxic Treatments

Background: Because of improved survival rates and recent advances in reproductive medicine, fertility preservation methods in women of reproductive age with malignant or autoimmune diseases have risen in importance.

Methods: Selective literature review based on the authors’ clinical and scientific experience.

Results: Fertility-preserving techniques are recommended for all girls and women up to age 40 who are at high risk of ovarian failure. As these techniques are complex, special expertise in counseling and treatment is needed; in the German-speaking countries, such expertise is available in centers belonging to the FertiPROTEKT network (www.fertiprotekt.eu). Most of these techniques carry a very low risk and can be performed in two weeks or less. Success rates depend on the patient’s age, the experience of the center, and the particular technique used. The highest attainable likelihood of pregnancy after the use of a combination of cryopreservation techniques is estimated at 40% to 50%. Fertility preservation is generally not covered by the health insurance; its cost ranges from several hundred to several thousand euros.

Conclusion: Girls and women up to age 40 who are about to undergo gonadotoxic treatment should be counseled about the availability of fertility-preserving techniques and, if appropriate, should be treated with such techniques in a specialized center.

Zitierweise
von Wolff M, Dian D: Fertility preservation in women with malignant tumors and gonadotoxic treatments. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(12): 220–6.
DOI: 10.3238/arztebl.2012.0220

@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de