MEDIZINREPORT

Therapie von Leukämien bei Kindern: Optimierte Stammzelltransplantate

Dtsch Arztebl 2012; 109(16): A-808 / B-700 / C-696

Siegmund-Schultze, Nicola

Ein elfjähriger krebskranker Junge beim Kartenspiel mit seiner Mutter. Er wartet auf eine Stammzelltransplantation. Foto. Picture Alliance

Der antileukämische Effekt ist ein Vorteil von Stammzellen haploidenter Spender, aber das Abstoßungsrisiko ist vergleichsweise hoch. Ein neuer Ansatz zur Optimierung der Transplantate ist, bestimmte B- und T-Zellfraktionen auszusortieren.

Die Zahl der Stammzelltransplantationen steigt in Europa rasant an. Eine wirksamere Mobilisierung von Stammzellen aus dem Knochenmark ins periphere Blut, optimierte Vorbehandlungen des Empfängers und Transplantats und eine bessere Prophylaxe von Graft-versus-Host-Erkrankungen (GvHD) – all diese Faktoren tragen zum Anstieg bei. So gab es 2009 dem Register der European Group for Blood and Marrow Transplantation zufolge circa 26 000 Stammzelltransplantationen in Europa, 2010 waren es bereits 30 012. Dies berichtete Prof. Dr. med. Alois Gratwohl, Basel, beim IFB-Tx-Symposium zum Thema Stammzelltransplantation an der Medizinischen Hochschule Hannover. Den größten Zuwachs seit Anfang der 90er Jahre hat es bei den autologen Transplantationen gegeben.

Eine allogene Stammzelltransplantation ist für viele Patienten mit einer akuten myeloischen oder lymphatischen Leukämie (AML, ALL) die einzige zur Verfügung stehende kurative Therapie. Für 30 bis 40 Prozent der Patienten gibt es einen HLA-identischen Familienspender. Immerhin für 70 Prozent derer, die keinen HLA-identischen Geschwisterspender haben, findet man einen HLA-gematchten Fremdspender – allerdings oft erst nach Monaten.

Ab der Diagnose eines Rezidivs einer akuten Leukämie aber beginnt für die Patienten ein Wettlauf mit der Zeit. „Es wird teilweise zu lange nach einem passenden Spender gesucht“, sagte Prof. Dr. med. Rupert Handgretinger, Tübingen. „Die Sterblichkeit auf der Warteliste wird in Deutschland nicht flächendeckend erfasst, aber sie dürfte erheblich sein.“

Pluripotente Stammzellen in einer kolorierten elektronenmikroskopischen Aufnahme: Sie können sich zu Leuko- oder Erythrozyten entwickeln. Foto: Berger-SPL-Agentur Focus

Mehr haploidente Spender für Kinder mit akuter Leukämie

Für die Therapie von Kindern (bis 18 Jahre) etabliere sich an einigen Zentren in Deutschland, wie in Tübingen und Ulm, zunehmend die haploidente Stammzelltransplantation von einem Elternteil oder einem Geschwister. Auch sei dann eine spätere Infusion von Donor-Lymphozyten (DLI, vor allem T-Zellen und natürliche Killerzellen [NK]) im Allgemeinen unkompliziert: Die DLI soll den Gaft-versus-Leukämie-Effekt verstärken.

Bei der haploidenten Transplantation stimmen der HLA-Typ von Spender und Empfänger nur zur Hälfte überein. Bislang war die haploidente Stammzelltransplantation mit einer hohen Rate an Transplantatversagen und schwerer GvHD assoziiert, aber auch mit lebensbedrohlichen Infektionen und toxischen Komplikationen durch die myeloablative Konditionierung des Empfängers und die Immunsuppression nach Transplantation. Die therapiebedingte Mortalität betrug bis zu 30 Prozent.

Eine international verfolgte Strategie, um die Gratwanderung zwischen einem erwünschten Transplantat-versus-Leukämie-Effekt und der unerwünschten Graft-versus-Host-Reaktion zu ermöglichen, ist die Selektion von CD34+-hämatopoetischen Stammzellen aus dem Transplantat. Sie werden in einer hohen Dosis (zum Beispiel 2 × 10pro kg Körpergewicht) appliziert. Das Risiko für eine schwere GvHD hat sich damit erheblich senken lassen, selbst ohne prophylaktische Immunsuppression (1). Allerdings führt die durch die CD34-Selektion bewirkte T-Zelldepletion zu einer verzögerten Immunrekonstitution mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende, vor allem virale Infektionen. Auch fehlen solchen Transplantaten Zellen, die das Engraftment erleichtern (facilitating cells) und natürliche Killer- und dendritische Zellen, die einen Transplantat-gegen-Tumor-Effekt hervorrufen. Die Folge ist eine verzögerte Immunrekonstitution und eine potenziell höhere Rückfall- und Abstoßungsrate.

„Um möglichst viele immunkompetente Zellen zu transplantieren, bietet sich eine negative Selektionsmethode an“, erklärte Handgretinger. Dabei werden nur bestimmte Fraktionen von T- und der B-Zellen entfernt, die für die Hauptkomplikationen verantwortlich sind.

Ein Team der pädiatrischen Abteilung des St. Jude Children’s Hospital in Memphis, Tennessee, die Handgretinger von 2000 bis 2005 leitete, hat diese Strategie in einer Studie mit 190 pädiatrischen Patienten untersucht (2). Alle Kinder litten an Hochrisiko-AML oder -ALL. Es wurden CD3+-T-Zellen – sie lösen die GvHD aus – und die EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen verursachenden B-Zellen (CD19+) entfernt. Das Transplantat enthält jedoch natürliche Killerzellen und die für die Antigenpräsentation wichtigen dendritischen Zellen. Auch CD34-- Stammzellen und die „facilitating cells“ – beide beschleunigen das Engraftment – bleiben erhalten.

Die Rate des Gesamt- und des leukämiefreien Überlebens betrug 65 und 66 Prozent nach sieben Jahren bei den ALL-Patienten und 74 und 73 Prozent bei Kindern mit AML. In einer historischen Vergleichskohorte hatten nur 28 Prozent der Kinder mit Hochrisiko-ALL und 34 Prozent der Kinder mit Hochrisiko-AML diesen Zeitraum überlebt. Die höchsten Überlebensraten hatten in der aktuellen Studie Patienten, die Stammzellen eines haploidenten Spenders erhalten hatten (88 Prozent), gefolgt von jenen mit HLA-identischen Geschwisterspendern (70 Prozent) und jenen mit Fremdspendern (sechs HLA-Merkmale identisch) mit 61 Prozent. Die Raten für GvHD und Infektionen waren mit unter zehn Prozent gering.

Die Erfolgsraten seien ermutigend, sagte Handgretinger. „Standardvoraussetzung für die Anwendung dieser Strategie ist aber wie für alle Stammzelltransplantationen, dass die Kinder in Remission sind und zunächst die Möglichkeit einer Stammzellspende von einem Geschwister oder einem Fremdspender eruiert wird.“

Dies könne sich möglicherweise künftig zugunsten der haploiden Stammzelltransplantation ändern. Denn Handgretinger hat gemeinsam mit Kollegen aus Ulm und Rom die T-Zelldepletion weiter verfeinert. Nun wurden nur noch CD19+-B-Zellen und ein Subtyp der T-Zellen entfernt: die den α/β-Rezeptor exprimierenden T-Lymphozyten, die die GvHD hervorrufen. Die für Infekt- und Tumorabwehr wichtigen γ/δ-T-Zellen bleiben im Transplantat. Das Konzept ist in einer Pilotstudie mit 23 Kindern, die an fortgeschrittener, therapierefraktärer Leukämie oder einem Lymphom litten, erprobt worden (3). Fünf Kinder erlitten nach Transplantation ein Rezidiv, eines starb an Lungenaspergillose, die übrigen kamen für mindestens vier Monate in Remission. Es entwickelte sich ein Mikrochimärismus zwischen Spender und Empfänger, der das Risiko für eine GvHD vermindert. „Eine dauerhafte prophylaktische Immunsuppression war nicht notwendig“, berichtete Handgretinger. Und: Thrombozyten und Neutrophile erholten sich in durchschnittlich neun Tagen. „Wir glauben, dass das Optimierungspotenzial des Protokolls mit der Depletion von α/β-T-Zellen und CD19+-B-Zellen weitgehend ausgeschöpft ist“, sagte Handgretinger. Weitere Studien laufen, sowohl mit pädiatrischen als auch mit erwachsenen Leukämiepatienten. Auch erste klinische Ergebnisse bei Kindern mit schweren nichtmalignen Erkrankungen wie Thalassämie oder Sichelzellanämie seien gut.

Vorteile von Spenderselektion nach KIR-Allelen vermutet

Möglicherweise ließen sich die Ergebnisse durch Selektion von Spendern mit günstigen KIR-Allelen weiter verbessern: Natürliche Killerzellen regulieren über die Killer-Immunoglobulin-like-Rezeptoren (KIR) ihre Aktivität. Unterschiedliche KIR-Allel-Profile sind offenbar mit unterschiedlichen Antitumor-aktivitäten assoziiert.

In früher klinischer Entwicklung sind Zelltherapiestrategien, die die Effektivität von Stammzelltransplantationen erhöhen oder deren Risiken vermindern sollen. Prof. Dr. med. Ulrike Köhl, Frankfurt am Main, erforscht die Wirksamkeit und Sicherheit einer Infusion von natürlichen Killerzellen nach haploidenter Stammzelltransplantation vom selben Spender, um den Graft-versus-Leukämie-Effekt zu verstärken. In Phase-I/II-Studien mit pädiatrischen Leukämie- und Neuroblastompatienten hat sich eine DLI von NK-Zellen, deren Zytotoxizität gegen maligne Zellen durch Interleukin-2-Stimulation erhöht worden war, als sicher erwiesen (4). Weitere Ansätze bestehen in einer zelltherapeutischen Prophylaxe von CMV-Infektionen für Malignompatienten mit hohem CMV-Risiko und CMV-seronegativem Spender. Prof. Dr. med. Hermann Einsele, Würzburg, und sein Team entwickeln ein Konzept, CMV-spezifische zytotoxische T-Zellen des Stammzellspenders mit Hilfe der antigenspezifischen Stimulation von dendritischen Zellen zu vermehren. Das Prinzip einer DLI durch solche „scharf gemachten“ Zellen lässt sich auch auf andere virale Erkrankungen übertragen, deren Inzidenz nach Stammzelltransplantation erhöht ist.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1612

1.
Klingebiel T, Cornish J, Labopin M, Locatelli F, et al.: Results and factors influencing outcome after fully haploidentical henatopoetic stem cell transplantation in children with very high-risk acute lymphoblastic leukemia. Blood 2010; 115: 3437–46. CrossRef MEDLINE
2.
Leung W, Campana D, Yank J, et al.: High success rate of hematopoietic cell transplantation regardless of donor source in children with very high-risk leukemia. Blood 2011; 118: 223–30. CrossRef MEDLINE
3.
Handgretinger R, Lang, P, Feuchtinger TF, Schumm, M, et al.: Transplantation of TcR αβ CD19 depletedstem cells from haploidentical donors: robusrt engrasftment and rapid immune reconstitution in children with high risk leukemia. 53rd ASH Annual Meeting 2011; Abstr. 1005.
4.
Brehm C, Huenecke S, Quaiser A, et al.: IL-2 stimulated but not unstimulated NK cells induce selective disappearance of peripheral blood cells: concomitant results to a phase I/II study. PlOS One 2011; 11: e27351. CrossRef MEDLINE PubMed Central
1.Klingebiel T, Cornish J, Labopin M, Locatelli F, et al.: Results and factors influencing outcome after fully haploidentical henatopoetic stem cell transplantation in children with very high-risk acute lymphoblastic leukemia. Blood 2010; 115: 3437–46. CrossRef MEDLINE
2.Leung W, Campana D, Yank J, et al.: High success rate of hematopoietic cell transplantation regardless of donor source in children with very high-risk leukemia. Blood 2011; 118: 223–30. CrossRef MEDLINE
3.Handgretinger R, Lang, P, Feuchtinger TF, Schumm, M, et al.: Transplantation of TcR αβ CD19 depletedstem cells from haploidentical donors: robusrt engrasftment and rapid immune reconstitution in children with high risk leukemia. 53rd ASH Annual Meeting 2011; Abstr. 1005.
4.Brehm C, Huenecke S, Quaiser A, et al.: IL-2 stimulated but not unstimulated NK cells induce selective disappearance of peripheral blood cells: concomitant results to a phase I/II study. PlOS One 2011; 11: e27351. CrossRef MEDLINE PubMed Central

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