Chronische myeloische Leukämie: Tieferes Ansprechen unter Nilotinib

Ein komplettes molekulares Ansprechen auf die Therapie verhindert am ehesten den Progress. Dieses Ziel lässt sich mit Nilotinib, einem Tyrosinkinase-Inhibitor der zweiten Generation, offenbar häufiger erreichen als mit dem Standard Imatinib.

Die Qualität des Ansprechens ist bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) entscheidend für die Prognose. Um einen Progress zu verhindern, wird eine komplette hämatologische, zytogenetische und molekulare Response angestrebt. Bei einer Philadelphia-Chromosom-positiven (Ph+) bedeutet komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR), dass die Zahl der Ph+-Metaphasezellen im Knochenmark unter die Nachweisgrenze sinkt. Bei einer kompletten molekularen Response (CMR) lässt sich auch das bcr-abl-Gen in Leukozyten des peripheren Blutes durch PCR nicht mehr nachweisen. Bei einer guten molekularen Response (MMR) liegt der Anteil der Leukozyten mit bcr-abl-Gen unter 0,1 Prozent.

Meist wird bei CML das bcr-abl-Fusionsgen gefunden

Bei 95 Prozent der jährlich etwa 1 500 CML-Neudiagnosen ist das Gen für eine Tyrosinkinase (abl-Gen) in die Nachbarschaft des bcr-Gens (breakpoint cluster region) gelangt und bildet das Fusionsprodukt bcr-abl (Philadelphia-Chromosom). Die Aktivität des Enzyms, das vom abl-Gen kodiert wird, ist erhöht und kurbelt die Proliferation der betroffenen Zellen an.

Mit der Implementierung des Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) Imatinib hat sich die Prognose der CML-Patienten deutlich verbessert. Der TKI hemmt das Enzym und induziert offenbar eine Apoptose. „53 Prozent der Patienten aus der IRIS-Studie¹ sind acht Jahre nach Behandlungsbeginn noch in kompletter zytogenetischer Remission“, berichtete Prof. Dr. med. Oliver G. Ottmann, Universitätsklinik Frankfurt am Main, bei einer Veranstaltung von Novartis Oncology während des Deutschen Krebskongresses in Berlin. Bei circa 37 Prozent der Patienten aber sei das Therapieergebnis unbefriedigend: Entweder werde keine CCyR erzielt oder sie bleibe nicht erhalten oder es gebe Probleme mit der Verträglichkeit. „Für diese Gruppe von CML-Kranken ist die Frage: Stellen wir auf einen TKI der zweiten Generation wie Nilotinib um, und wenn ja, wann?“, erläuterte der Hämatologe.

Neue Daten der ENESTnd²-Studie, die während der 53. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego vorgestellt worden sind, können eine Orientierungshilfe sein. Die ENESTnd ist eine offene Phase-III-Studie. 846 Patienten mit neu diagnostizierter chronischer Ph+-CML wurden zu gleichen Teilen in drei Arme randomisiert: Nilotinib 400 mg oder 300 mg je zweimal täglich oder Imatinib 400 mg einmal am Tag (bis zu 800 mg/Tag möglich).

Primärer Endpunkt ist die MMR. Inzwischen liegen 36-Monats-Daten vor, wie beim ASH berichtet wurde. Danach erreichten 73 Prozent unter Nilotinib (600 mg/Tag) den primären Endpunkt und 53 Prozent unter Imatinib. Ein Progress in die akzelerierte Phase trat bei zwei Patienten unter Nilotinib auf und bei 17 Patienten unter Imatinib.

Nach den Worten von Ottmann kommen insgesamt circa 40 Prozent der CML-Patienten unter Imatinib in eine anhaltende CMR, sie seien mögliche Kandidaten für eine Beendigung der Therapie. Bei circa 55 Prozent aber sei dieses Ziel auch nach mehr als sechs Jahren Imatinib-Behandlung nicht zu erreichen.

In der ENESTnd-Extension-Studie wurden 49 Patienten mit suboptimalem Ansprechen unter einem von den beiden TKI mit der höheren Nilotinib-Dosis (200 mg 2 × 2 Kapseln täglich) weiterbehandelt. Von den mit Imatinib vorbehandelten Patienten erreichten nach dem Wechsel auf Nilotinib noch 58 Prozent eine CCyR und 32 Prozent eine MMR. Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf Imatinib oder auf niedriger dosiertes Nilotinib können von einer höheren Nilotinib-Dosis profitieren, so das Fazit aus den Daten.

Rate kompletter molekularer Response hat sich verdoppelt

Die ENESTcmr-Studie, deren vorläufige Daten ebenfalls bei der ASH präsentiert wurden, belegten ein weiteres Mal, dass sich mit Nilotinib ein tieferes Ansprechen als unter Imatinib erzielen lässt. 207 Patienten aus der ENESTnd-Studie, die unter Imatinib (mindestens 24 Monate) zwar eine CCyR, aber keine CMR erreicht hatten, wurden randomisiert in zwei Gruppen: entweder weiter Imatinib oder Nilotinib (800 mg/die). Zwölf Monate nach Studienbeginn war bei 20,8 Prozent der Probanden unter Nilotinib, aber nur bei zehn Prozent unter Imatinib das bcr-abl-Gen unter die Nachweisgrenze gesunken (CMR). „Wenn ein Jahr nach Beginn einer Therapie mit Imatinib keine CCyR erreicht ist, kann die Behandlung mit einem TKI der zweiten Generation erwogen werden“, sagte Ottmann. Der Stellenwert von TKI der zweiten Generation für die Erstlinientherapie werde derzeit diskutiert, hieß es beim Symposium.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

¹IRIS: International Randomized Study of Interferon and STI571.

²ENESTnd: Evaluating Nilotinib Efficacy and safety in clinical trials of newly diagnosed Ph+CML patients.
Neue Daten zur Therapie myeloischer Erkrankungen beim ASH-Kongress. Veranstalter: Novartis Oncology. Deutscher Krebskongress in Berlin