THEMEN DER ZEIT

Präventive Gendiagnostik: Hoffnung und Fluch der Genanalyse

Dtsch Arztebl 2012; 109(26): A-1371 / B-1183 / C-1163

Schmutzler, Rita; Dietz, Dominik; Jöckel, Karl-Heinz

Foto: mauritius images

Das Erkrankungsrisiko jedes Einzelnen für häufige Tumorerkrankungen kann immer genauer bestimmt werden. Doch was bedeuten die Ergebnisse für die Betroffenen, und welche Maßnahmen sollen die betreuenden Ärzte anbieten?

Zwei gesunde Schwestern, 32 und 34 Jahre alt, stellen sich zur Beratung wegen einer familiären Belastung für Brustkrebs vor. In ihrer Familie sind bereits mehrere Frauen, darunter auch ihre Mutter, an Brustkrebs erkrankt. Diese hatte sich nach ausführlicher und nicht-direktiver Beratung für eine genetische Testung entschieden, bei der eine Veränderung (Mutation) in dem Hochrisikogen BRCA1 festgestellt wurde. Die beiden Töchter haben damit ein Risiko von 50 Prozent, diese Mutation ebenfalls geerbt zu haben. Sollte dies der Fall sein, so bestünde für sie ein lebenslanges Risiko von etwa 80 Prozent, an Brustkrebs zu erkranken, und von rund 60 Prozent, an Eierstockkrebs zu erkranken (1).

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Beide haben aber auch eine Chance von 50 Prozent, die Mutation nicht geerbt zu haben. Ihr Erkrankungsrisiko entspräche in diesem Fall dem Risiko der Allgemeinheit. In Deutschland liegt das durchschnittliche Lebenszeitrisiko einer Frau, an Brustkrebs zu erkranken, bei circa 13 Prozent (2). Beide Schwestern entscheiden sich nach Beratung gegen den Gentest. Sie befürchten, dass sie das Wissen um einen eventuellen positiven Befund zu sehr belasten könnte.

Jeder Fall ist anders

Beide wollen in Anbetracht des eventuell erhöhten Risikos aber nicht den Kopf in den Sand stecken. Die ältere Schwester möchte ein intensiviertes Früherkennungsprogramm entsprechend der S3-Leitlinie zum Mammakarzinom für Frauen mit hohem Risiko, definiert als verbleibendes lebenslanges Erkrankungsrisiko von 30 Prozent oder mehr, in Anspruch nehmen. Dieses sieht engmaschige Früherkennungsuntersuchungen inklusive jährlicher Kernspintomographien ab dem 25. Lebensjahr vor. Der jüngeren Schwester ist dies nicht ausreichend. Sie hat sich bereits bei einem Brustoperateur eingehend über eine prophylaktische beidseitige Brustdrüsenentfernung informiert und möchte diese Operation mit einem simultanen Eigengewebeaufbau durchführen lassen.

Eine 40-jährige gesunde Frau, bei der eine familiäre Häufung von Darm- und Gebärmutterkrebs bekannt ist, stellt sich zur Risikoberatung vor. In der Familie war bereits ein Gentest erfolgt, der keine Mutation in den bekannten Hochrisikogenen ergab. Ihr nach der Stammbaumanalyse errechnetes verbleibendes Lebensrisiko für Darmkrebs beträgt 20 Prozent (3), im Vergleich zu circa sechs Prozent in der Allgemeinbevölkerung (2). Sie wünscht deshalb eine engmaschige Darmkrebsfrüherkennung mit Darmspiegelung und bei abgeschlossenem Kinderwunsch eine prophylaktische Gebärmutterentfernung.

Ein 45-jähriger gesunder Mann kommt mit einem auswärtigen Genbefund zur Beratung. Da sein Vater bereits mit Mitte 50 an Prostatakrebs erkrankte und daran starb, hatte er eine Speichelprobe zu einem privaten Erbgutcheck eingeschickt. Heraus kam ein mäßig erhöhtes Prostatakrebsrisiko von 20 Prozent lebenslang im Vergleich zu etwa 13 Prozent in der Allgemeinbevölkerung (2). Er ist gut darüber informiert, dass eine PSA-Untersuchung mit einer hohen Rate sowohl an falschpositiven Diagnosen als auch an Überdiagnosen einhergehen kann, die für die starke Zunahme der Inzidenz in den letzten Jahren zumindest mitverantwortlich ist. Er fragt aber, ob eine regelmäßige PSA-Untersuchung in seinem Fall nicht doch indiziert sei.

Es ist nicht einfach, ein erhöhtes Krankheitsrisiko richtig zu kommunizieren. Foto: Your Photo Today

Konkrete Risikoerfassung

Solche Fälle sind keine Einzelfälle mehr. Immer mehr Menschen setzen sich mit ihren Erkrankungsrisiken auseinander und möchten für den Erhalt ihrer Gesundheit aktiv etwas tun. Dies ist prinzipiell eine gute Entwicklung. Jedoch steht hinter dem Wunsch nach der Vorbeugung immer die Frage, ob überhaupt wirksame Präventionsmaßnahmen zur Verfügung stehen. Daneben ist zu bedenken, dass sich auch heute noch Erkrankungsrisiken nicht immer verlässlich abschätzen lassen. Beide Aspekte müssen zunächst seitens der klinischen Forschung geklärt werden. In Hinblick auf die praktische Anwendung ist ein sorgfältiger und verantwortungsbewusster Umgang mit einem eventuell erhöhten Risiko erforderlich, damit daraus abgeleitete Maßnahmen nicht mehr Schaden als Nutzen anrichten. An erster Stelle muss hierbei eine verständliche und möglichst konkrete Risikoerfassung und -kommunikation stehen. So sind etwa lebenslange Inzidenzraten eine weniger gute Grundlage für die Inanspruchnahme präventiver Maßnahmen durch eine Person in einem bestimmten Alter als das absolute Erkrankungsrisiko in einem überschaubaren Zeitraum von beispielsweise zehn Jahren.

Möglich geworden ist diese Entwicklung durch die explosionsartige Zunahme bei der Identifizierung immer neuer Risikogene für Krebs und andere häufige Erkrankungen. Technische Weiterentwicklungen erlauben mittlerweile genomweite Untersuchungen in immer kürzerer Zeit und zu erschwinglichen Preisen. Bei solchen Untersuchungen ist auch herausgekommen, dass es neben seltenen Mutationen in Hochrisikogenen viele weitere genetische Varianten gibt, die zwar nur ein geringgradig erhöhtes Risiko verursachen, dafür aber deutlich häufiger in der Bevölkerung auftreten. Auch gibt es Hinweise darauf, dass diese sogenannten Niedrigrisikovarianten im Rahmen eines polygenen Erbgangs interagieren und möglicherweise eine Kombination dieser genetischen Varianten zu einem „klinisch relevanten“ erhöhten beziehungsweise erniedrigten Erkrankungsrisiko führen könnte (4). Dies hatten auch bereits epidemiologische Studien nahegelegt, die vermuten ließen, dass erbliche Faktoren für circa 25 bis 40 Prozent der häufigen soliden Tumorerkrankungen zumindest mitverantwortlich sind (5) und es sich also bei diesen Tumorerkrankungen um multifaktorielle Erkrankungen handelt.

Daher stellt sich die Frage, ob und wie das klinische Erscheinungsbild und der klinische Krankheitsverlauf vom Genotyp abhängig sind. Für jeden Subtyp muss erforscht werden, welche wirksamen Präventionsmaßnahmen für Personen mit einer Mutation in einem oder mehreren Risikogenen überhaupt zur Verfügung stehen oder inwieweit die Effektivität von Maßnahmen, die derzeit für die allgemeine Bevölkerung angeboten werden, in gleicher Weise auch für eine genetisch definierte Subgruppe zutrifft.

Viele Fragen noch offen

Nach der Identifikation von Risikogenen besteht daher die Herausforderung unter anderem darin,

  • das Erkrankungsrisiko, das mit bestimmten Genvarianten einhergeht, ausreichend sicher zu quantifizieren,
  • den Phänotyp zu charakterisieren,
  • im Fall von Niedrigrisikovarianten zunächst mögliche genetische Interaktionen aufzudecken und
  • die Effektivität der zur Verfügung stehenden präventiven Maßnahmen in den genetisch definierten Subtypen zu verifizieren.

Dabei muss die Höhe des Erkrankungsrisikos (= Penetranz der Erkrankung oder positiver prädiktiver Wert des genetischen Befunds) in die Bewertung des klinischen Nutzens der genetischen Testung und der klinischen Maßnahmen einfließen.

Die zunehmende Kenntnis über genetisch definierte Risikovarianten wirft neben den klinischen aber auch ethisch-rechtliche Fragen auf. Bezogen auf die eingangs genannten Beispiele stellt sich eine Reihe von Fragen: Gibt es gute Gründe für und ein Recht auf engmaschige Früherkennung, auch wenn ein prädiktiver Gentest und damit eine exaktere Risikobestimmung abgelehnt wird? Wenn ja, gilt dies auch für prophylaktische Operationen, in unseren Beispielen eine prophylaktische Brustdrüsen- oder Gebärmutterentfernung? Nach welchen Kriterien soll eine genetische Testung angeboten werden? Welche Vorhersagesicherheit müssen sie gewährleisten? Wo lägen Schwellenwerte für das Angebot präventiver Maßnahmen? Ab welchem numerischen Wert eines Risikos soll die Solidargemeinschaft dafür aufkommen? Wie kann ein erhöhtes Risiko am besten kommuniziert werden? Und „last but not least“: Welche Qualitätsanforderungen und Nutzenbelege sind für den Nachweis genetischer Risikoindikatoren und die daraus eventuell abzuleitenden Präventionsmaßnahmen zu stellen?

Diese Fragen machen deutlich, dass die rasanten Entwicklungen auf dem Gebiet der prädiktiven Gendiagnostik in ein strukturiertes Präventions(forschungs)konzept eingebunden werden müssen. Der Kurzschluss, aus einem erhöhten Erkrankungsrisiko unmittelbar einen klinischen Handlungsbedarf abzuleiten, ist falsch und potenziell gefährlich.

Anschrift für die Autoren
Prof. Dr. med. Rita Schmutzler, Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs, Universitätsklinik Köln, Kerpener Straße 34, 50931 Köln,
rita.schmutzler@uk-koeln.de

Universitätsklinik Köln, Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs: Prof. Dr. med. Schmutzler

Ministry of Health, Hospital Service Department, Phnom Penh, Senior
Advisor: Dr. med. Dietz

Universitätsklinikum Essen, Institut für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie:
Prof. Dr. med. Jöckel

*Für die Mitglieder der Unterarbeitsgruppe risikoadaptierte Früherkennung des Nationalen Krebsplans unter Moderation von Dr. med. Antonius Helou, Leiter des Referats für nichtübertragbare Krankheiten im Bundesministerium für Gesundheit

Risikoadaptierte Früherkennung

Im Rahmen des Nationalen Krebsplans hat eine interdisziplinäre Arbeitsgruppe ein Methodenpapier formuliert, das sich mit den Kriterien und Voraussetzungen für eine risikoadaptierte Prävention insbesondere auf der Basis neuer genetischer Risikofaktoren befasst. Es soll als Wegweiser für die Überprüfung neuer Risikogene und Genvarianten als klinisch relevante Diagnoseparameter dienen und letztendlich Patienten und Ratsuchende vor ineffizienten und nicht belegten Präventionsmaßnahmen schützen.

Zusammenfassend wird dort ausgeführt:

Seit der Einführung verschiedener Krebsfrüherkennungsuntersuchungen beziehungsweise -programme in den westlichen Industriestaaten in den 60er und 70er Jahren haben Weiterentwicklungen sowohl auf methodischer Ebene, zum Beispiel Verbesserung der Diagnosesicherheit durch neue Untersuchungsmethoden, aber auch durch methodische Berücksichtigung von Lead-time-Bias, Überdiagnostik und Übertherapie et cetera sowie auf konzeptioneller Ebene, zum Beispiel Identifikation neuer Risikoindikatoren, stattgefunden. Insbesondere die Identifikation genetischer Risikoindikatoren und die Etablierung geeigneter molekulargenetischer Testverfahren zur Identifizierung von Risikopersonen eröffnen die Möglichkeit risikoadaptierter Krebsfrüherkennungsuntersuchungen (KFU). Die Fokussierung auf Risikogruppen bietet das Potenzial, effizientere und nebenwirkungsärmere KFU-Programme zu etablieren. Voraussetzung dafür ist, dass der gesamte Prozess von der Erfassung des Risikoindikators bis hin zum Nachweis der Mortalitätsreduktion evaluiert ist.

Im Einzelnen ist für eine risikoadaptierte KFU zu fordern,

  • dass die Morbidität und Mortalität der Erkrankung in der Zielpopulation mit einer bekannten und hohen Wahrscheinlichkeit auftritt,
  • dass ein Risikoprofil eindeutig definiert, zuverlässig und unter akzeptablem Aufwand zu erheben ist (Filtertest, in der Regel Zweischrittvorgehen: 1. anamnestische Informationen = Eintrittspforte, 2. genetischer Test),
  • dass die Zielpopulation durch das Risikoprofil eindeutig identifiziert und klassifiziert werden kann und ein „normengeberisch konsentierter Schwellenwert“ für die Durchführung spezifischer Früherkennungsmaßnahmen existiert,
  • dass die Risikoklassifizierung nicht zu gesellschaftlichen oder sozialrechtlichen Nachteilen führt,
  • dass zuverlässige Diagnoseverfahren vorliegen, die im Risikokollektiv validiert sind (Sensitivität, Spezifität, PPV, NPV, spezifischer Phänotyp der Zielerkrankung im Risikokollektiv),
  • dass durch die Vorverlagerung der Diagnose eine verbesserte Prognose, insbesondere eine geringere Sterblichkeitsrate an der Zielerkrankung im Risikokollektiv (e.g. Tumorbiologie) erzielt werden kann,
  • dass die potenziellen Nachteile, insbesondere falschpositive Befunde und Überdiagnosen im Risikokollektiv bekannt sind und in einem akzeptablen Verhältnis zur Mortalitätsreduktion stehen,
  • dass eine angemessene, nichtdirektive Beratung stattfindet, die den betreffenden Personen eine informierte Entscheidung für oder gegen eine Teilnahme an der KFU erlaubt (zweistufige Aufklärung).

@Zum Methodenpapier in voller Länge:
www.aerzteblatt.de/121371

1.
Evans DG, et al.: Penetrance estimates for BRCA1 and BRCA2 based on genetic testing in a clinical cancer genetics service setting: risks of breast/ovarian cancer quoted should reflect the cancer burden in the family. BMC Cancer 2008; 8: 155. CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
Robert Koch-Institut und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg): Krebs in Deutschland 2007/2008, 8. Auflage, Berlin 2012.
3.
Chen S, et al. for the Colon Cancer Family Registry: Prediction of Germline Mutations and Cancer Risk in the Lynch Syndrome. JAMA 2012; 296: 1479–87. CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
Pharoah PDP, et al.: Polygenes, risk prediction and targeted prevention of breast cancer. NEJM 2008; 358: 2796–803. CrossRef MEDLINE
5.
Lichtenstein P, et al.: Environmental and heritable factors in the causation of cancer. NEJM 2000; 343: 78–85. CrossRef MEDLINE
1.Evans DG, et al.: Penetrance estimates for BRCA1 and BRCA2 based on genetic testing in a clinical cancer genetics service setting: risks of breast/ovarian cancer quoted should reflect the cancer burden in the family. BMC Cancer 2008; 8: 155. CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.Robert Koch-Institut und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg): Krebs in Deutschland 2007/2008, 8. Auflage, Berlin 2012.
3.Chen S, et al. for the Colon Cancer Family Registry: Prediction of Germline Mutations and Cancer Risk in the Lynch Syndrome. JAMA 2012; 296: 1479–87. CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.Pharoah PDP, et al.: Polygenes, risk prediction and targeted prevention of breast cancer. NEJM 2008; 358: 2796–803. CrossRef MEDLINE
5.Lichtenstein P, et al.: Environmental and heritable factors in the causation of cancer. NEJM 2000; 343: 78–85. CrossRef MEDLINE

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