Rheumatoide Arthritis: Die Hemmung der Januskinase als neues Therapieprinzip

Tofacitinib greift direkt in die intrazellulären Signalwege ein, die im Netzwerk der inflammatorischen Zytokine von zentraler Bedeutung sind.

Der intrazelluläre Signalweg der Januskinasen (Jak) ist ein neues therapeutisches Target bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA). Nach Aussage von Prof. Dr. med. Hendrik Schulze-Koops können im Unterschied zur extrazellulären Hemmung eines einzelnen Zytokins mit Jak-Inhibitoren die Signale verschiedener Zytokine moduliert werden. Tofacitinib ist der klinisch am weitesten entwickelte Januskinasehemmer. Weltweit wurden bislang etwa 4 000 Patienten mit dieser oral applizierbaren Substanz behandelt, die in einem großen Phase-III-Programm (ORAL, Oral rheumatoid arthritis phase 3 trials) untersucht wird.

Sechs Studien zu Tofacitinib

Das Programm umfasst fünf abgeschlossene und eine derzeit noch laufende Studie. Außerdem werden Wirksamkeit und Sicherheit in zwei offenen Langzeitextensionsstudien überprüft. Alle sechs Studien des Programms hätten ein ähnliches Design, erläuterte Dr. med. Rieke Alten, Berlin: In den randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Studien erhalten die Patienten Tofacitinib in einer Dosierung von zweimal täglich 5 oder 10 mg entweder in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antirheumatika zum Beispiel Methotrexat.

Die Patienten der Placebogruppen konnten je nach Laufzeit der Studien nach drei oder sechs Monaten randomisiert und weiter verblindet auf Tofacitinib umgestellt werden. Die Studien dauerten sechs, zwölf oder 24 Monate. Primäre Endpunkte waren in allen Studien das ACR20-Ansprechen, die mittlere Veränderung der körperlichen Funktionsfähigkeit gemessen mit dem HAQ-DI und das Erreichen eines DAS28–4 von < 2,6. In zwei Studien kam ein radiologischer primärer Endpunkt hinzu. Die bislang vorliegenden Studienergebnisse wurden auf internationalen Kongressen präsentiert. Auf dem Anfang Juni 2012 in Berlin veranstalten Kongress der European League against Rheumatism (EULAR) wurden weitere Daten aus dem Phase-III-Programm präsentiert.

Eine Subgruppenanalyse der gepoolten Daten von 3 442 Patienten aus Studien der Phase II und III zu verschiedenen Wirksamkeitsendpunkten ergab, dass Tofacitinib unabhängig von demografischen und krankheitsspezifischen Charakteristika der Patienten wirkte. So hatten Alter, Geschlecht, Körpergewicht, ethische Abstammung, geografische Region, Dauer der Erkrankung, Serologie, Krankheitsaktivität und vorhergehende Therapieregime keinen Einfluss auf die Ansprechkriterien (ACR20, HAQ-DI).

Die Auswertung der Patient Reported Outcomes (PROs) der ORAL-Standardstudie A3921064, in der die Wirksamkeit von Tofacitinib (2 × 5 beziehungsweise 2 × 10 mg/Tag) mit Placebo und mit Adalimumab verglichen wurde, zeigte nach sechs Monaten eine im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Verbesserung aller PROs unter Tofacitinib und Adalimumab. Untersucht wurden PROs zu den Domänen Fatigue (FACIT-F) und Schlaf (MOS Sleep Scale), Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten, Schmerz, körperliche Funktion und Lebensqualität. Alten wies darauf hin, dass erstmals in einer Studie mit einem Antirheumatikum auch der Einfluss auf den Schlaf untersucht wurde, ein Faktor, der bislang vernachlässigt worden sei.

Fazit: Die bisher vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass der oral applizierbare Januskinasehemmer Tofacitinib eine starke Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit und eine hohe Akzeptanz bei den Patienten aufweist.

Dr. rer. nat. Susanne Heinzl

Pressegespräch „Intrazelluläre Targets in der rheumatoiden Arthritis: Die intrazellulären Signalwege der Januskinasen“, veranstaltet von Pfizer-Pharma GmbH am Rande des EULAR-Kongresses 2012, in Berlin

Wirkweise

Derzeit sind sechs Signaltransduktionskaskaden als bedeutsam für die Pathogenese der rheumatoiden Arthritis erkannt, eine davon sind die Januskinasen (Jak). Zu ihrer Familie gehören Jak1, Jak2, Jak3 und Tyk2.

Januskinasen sind Enzyme (Tyrosinkinasen), die aktiviert werden, wenn ein Zytokin mit dem dazugehörigen Rezeptor in der Zellmembran eine Verbindung eingeht. Über diese Aktivierung wird dann im Zellkern die Transkription spezifischer Gene stimuliert – zum Beispiel die von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen. Diese wiederum fördern die Produktion, Differenzierung, Aktivität und Rekrutierung von Immunzellen in der Synovia. Tofacitinib (früher Tasocitinib) weist eine funktionelle Spezifität für Jak1 und Jak3 auf. Zum Wirkungsmechanismus ist bekannt, dass Tofacitinib die ATP-Bindungsstelle der Jaks reversibel und kompetitiv hemmt. Ohne ATP können die Jaks andere Proteine nicht phosphorylieren.