Entwicklung Hämatologischer Erkrankungen: Übergang von MDS in akute Leukämie nachgezeichnet

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind primär durch eine ineffektive Hämatopoese gekennzeichnet. Aus etwa einem Drittel dieser Erkrankungen entsteht eine sekundäre akute myeloische Leukämie (sAML), die vom MDS in erster Linie zytomorphologisch unterschieden wird. Die neuen Methoden des „Next Generation Sequencing“ gestatten nun erstmals die globale Charakterisierung genetischer Veränderungen bei Patienten mit diesen Krankheiten. Hämatologen und Genetiker an der Washington University in St. Louis/USA haben begonnen, damit die Entwicklung vom MDS zur sAML nachzuzeichnen.

Sie sequenzierten zunächst das gesamte Genom in Haut- und Knochenmarkproben von 7 Patienten mit sAML und fanden dabei in den leukämischen Zellen 11 regelmäßig mutierte Gene, darunter 4, die bisher noch nicht im Zusammenhang mit MDS oder AML aufgefallen waren. Sodann wurden eingefrorene Proben aus der vorangegangenen MDS-Periode derselben Patienten untersucht. Dabei fand man in allen Fällen ein „Gründer“-Klon von Zellen, der zwischen 182 und 660 somatische Mutationen enthielt. Die Progression zur AML ging in allen Fällen mit der Entwicklung wenigstens eines Subklons einher, der Dutzende bis Hunderte neuer Mutationen erworben hatte. Alle „Gründer“- und daraus entstandenen Subklone enthielten wenigstens eine Mutation in einem kodierenden Gen. Der Anteil neoplastischer Zellen im Knochenmark lag im Übrigen im MDS- ebenso wie im sAML-Stadium bei etwa 85 %.

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Vom myelodysplastischen Syndrom zur akuten myeloischen Leukämie (AML)

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Fazit: Sowohl MDS als auch sAML sind hochgradig klonale Krebsleiden. Die genetische Evolution der sAML scheint ein dynamischer Prozess zu sein, bei dem in multiplen Zyklen neue Mutationen erworben werden und die Zellen einer klonalen Selektion unterworfen sind. Diese Befunde könnten zum einen die objektivere diagnostische Differenzierung von MDS und sAML ermöglichen, außerdem zu einem tieferen Verständnis der Pathogenese beider Erkrankungen beitragen und damit neue therapeutische Strategien für die sAML entwickeln helfen: Diese Ansätze müssten vor allem auf die früh während der Progression mutierten Gene abzielen. Josef Gulden

Walter MJ, et al.: Clonal architecture of secondary acute myeloid leukemia. NEJM 2012; 366: 1090–8. MEDLINE