MEDIZINREPORT

Epigenetik und Ernährung: Folgenreiche Fehlprogrammierung

Dtsch Arztebl 2012; 109(40): A-1986 / B-1614 / C-1586

Hahne, Dorothee

Berühmte Mäuse: Die gelbe (kranke) und die braune (gesunde) Agouti-Maus sind das Paradebeispiel für epigenetische Veränderungen, die durch Nahrung induziert werden können. Foto: Randy L. Jirtle, University of Wisconsin-Madison

Qualität und Quantität der Nahrung steuern den Aktivitätsgrad der Gene – insbesondere in der Schwangerschaft und den ersten Lebenswochen. Damit werden entscheidende Weichen für Gesundheit und Krankheit gelegt.

Gelbe Agouti-Mäuse haben ein schwere Erbe: Sie besitzen ein Gen, das ihr Fell blassgelb statt dunkelbraun färbt, das Sättigungszentrum hemmt und sie anfällig für Krebs und Diabetes macht. Sie sind also gelb, fett und kränkeln. Durch ein Experiment des US-Krebsforschers Randy Jirtle, University of Wisconsin-Madison, wurden sie vor einigen Jahren schlagartig berühmt. Er verabreichte trächtigen Weibchen ein Spezialfutter, dem großzügige Portionen an Nahrungsergänzungsmitteln beigemischt waren, unter anderem Folsäure, Vitamin B12 und Cholin. Das wirkte sich auf die Nachkommen aus: Sie hatten zum großen Teil dunkles Fell, waren schlank und blieben gesund. Die Jungtiere derjenigen Mäuse, die normales Futter erhalten hatten, waren dagegen wie ihre Mütter gelb, dick und krankheitsanfällig.

Das Experiment belegt eindrucksvoll die Bedeutung der Epigenetik für den Menschen. Dieses Teilgebiet der Genetik erforscht molekulare Strukturen, die sich auf oder in der Nähe von Genen befinden. Sie liegen als zweiter Code über dem Genom und programmieren es in Abhängigkeit von Umweltreizen: „Epigenetische Strukturen wirken wie Schalter, die Gene an- oder abstellen“, sagte Dr. rer. nat. Peter Spork, Hamburg, bei einem Workshop in Freising.

Derzeit sind drei zentrale epigenetische Schalter bekannt (Dtsch Arztebl 2012; 109(20): A 1027). Zum einen heften sich Methylgruppen an die Cytosinbasen der DNA an und verhindern dadurch das Ablesen genetischer Informationen. Andere Schalter sitzen an den Histonen. Je dichter sie gepackt ist, desto schlechter ist die genetische Information verfügbar. Der dritte Schalter arbeitet mit Micro-RNAs, die verhindern, dass abgelesene Gene in Proteine übersetzt werden.

Ob Klima, Sport, Dauerstress, Gefühle, Hunger oder ständige Überernährung – Einflüsse aller Art können Säugetierzellen epigenetisch programmieren und ihre Funktionsweise dauerhaft verändern. Einmal programmiert, geben diese Zellen epigenetische Strukturen an ihre Tochterzellen weiter. „Auf diese Weise kann eine früh erworbene Eigenschaft bis ins hohe Alter erhalten bleiben“, erläuterte Spork.

Besonders sensibel auf Umwelteinflüsse reagiert der Mensch in Phasen der Organreifung, also im Mutterleib, nach der Geburt und in der frühen Kindheit. „Bereits in utero findet ein umweltabhängiger Lernprozess statt, der vor allem die zentralen Regelinstanzen Gehirn und Genom prägt“, erklärte Prof. Dr. med. Andreas Plagemann, Klinik für Geburtsmedizin, Charité – Universitätsmedizin Berlin.

Überernährung in utero

Am besten untersucht ist die Frage, welche Folgen mütterliche Überernährung auf den Fötus hat. Diese Situation liegt vor, wenn die Mutter adipös ist oder an Gestationsdiabetes leidet – zwei Störungen, die seit den letzten Jahren dramatisch häufiger auftreten und das Makrosomierisiko des Kindes verdoppeln. Makrosomie erhöht nicht nur das Risiko für Geburtskomplikationen, sondern ist auch ein sicheres Zeichen für eine metabolische Fehlprogrammierung. „Übergewicht bei der Geburt führt zu einer lebenslangen alters- und geschlechtsunabhängigen Verdopplung des Risikos, im späteren Leben übergewichtig zu werden“, sagte Plagemann und bezog seine Aussage auf eine Metaanalyse mit circa 100 Studien und über einer Million Probanden weltweit. Da Übergewicht der zentrale Risikofaktor für das metabolische Syndrom ist, ist dieser Trend gesellschaftlich von großer Bedeutung.

Die Neigung zu Übergewicht basiert auf einer epigenetischen Fehlprogrammierung. Dies bestätigen neurologische Untersuchungen von Regelzentren, die Hunger und Sättigung steuern: Überernährung in utero erhöhte sowohl bei Nachkommen von Muttertieren mit Gestationsdiabetes als auch bei neonatal überernährten Tieren auf Dauer die Zellzahl und Aktivität orexigener Regelzentren. Parallel waren die Zellzahl und Expression der anorexigenen Seite dauerhaft supprimiert. Betroffen war vor allem das Sättigungshormon POMC (Proopiomelanocortin). Der Promotor des POMC-Gens wies im Bereich aktivierender Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen eine Hypermethylierung auf. Die Methylgruppen verhindern das Ablesen der Erbsubstanz an dieser Stelle, und es kann weniger POMC gebildet werden.

Aus diesen komplexen Zusammenhängen lassen sich einfache Schlüsse für die Praxis ziehen: Erstens sollten Schwangere Überernährung vermeiden und nicht für zwei essen. „Ab dem Ende des zweiten und im dritten Trimester genügen zusätzlich 200 bis 300 Kilokalorien pro Tag“, empfahl Plagemann. Zweitens gilt es das Glucosetoleranz-Screening zu nutzen, das inzwischen Bestandteil der Mutterschaftsrichtlinien ist.

Drittens ist Stillen die beste primäre Präventionsmaßnahme, denn es kann das Risiko für Übergewicht dauerhaft um ein Drittel senken. Verantwortlich für diesen Effekt könnte insbesondere der im Vergleich zur Säuglingsnahrung deutlich geringere Proteingehalt der Muttermilch sein. Beobachtungsstudien zeigen: Kinder, die bis zu ihrem ersten Geburtstag eiweißreicher ernährt werden, nehmen in den ersten Lebensjahren mehr an Gewicht zu und wachsen stärker.

Adipozyten-Differenzierung

Eine Erklärung für dieses Phänomen liefert die „frühe Protein-Hypothese“. Sie geht davon aus, dass mit einer höheren Proteinzufuhr die Konzentration bestimmter Aminosäuren im Blutplasma steigt, welche die Insulinausschüttung und die Adipozyten-Differenzierung steigern. „Dies fördert die Gewichtszunahme und die Aktivität der Fettzellen – und das mündet schließlich in Übergewicht“, sagte der Pädiater Dr. med. Veit Grote, Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München. Dass die Proteinversorgung im ersten Lebensjahr den späteren Gewichtsverlauf tatsächlich beeinflusst, zeigt das European Childhood Obesity Project. Die klinische Doppelblindstudie randomisierte 1 678 reifgeborene, gesunde Säuglinge in zwei Gruppen: Die eine erhielt Säuglings- und Folgenahrungen mit niedrigem, die andere mit höherem Eiweißgehalt. Die Kinder wurden bis zu ihrem sechsten Geburtstag weiterverfolgt. In diesem Alter verlief die Gewichtskurve der Niedrig-Proteingruppe parallel zu der Gruppe der ehemals gestillten Kinder.

Anders bei den Kindern der Gruppe mit dem höheren Eiweißgehalt in der Nahrung: Sie hatten im ersten Lebensjahr den stärksten Gewichtszuwachs und nahmen ab dem vierten Geburtstag überproportional zu, so dass sie mit sechs Jahren ein doppelt so hohes Risiko hatten, übergewichtig zu sein. „Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass eine niedrigere Proteinzufuhr im Säuglingsalter das spätere Adipositasrisiko senken kann“, folgerte Grote.

Was Kinder in sensiblen Entwicklungsphasen essen, spielt offenbar auch eine Rolle für die Entstehung einer Zöliakie. Die immunologisch bedingte Multiorganerkrankung wird durch das Klebereiweiß Gluten und verwandte Prolamine ausgelöst. Die Prävalenz liegt in der Gesamtbevölkerung bei etwa einem Prozent. Sind Eltern oder Geschwister betroffen, steigt das Risiko etwa auf zehn Prozent. Bei Typ-1-Diabetikern ist das Zöliakierisiko ebenfalls erhöht. Die Krankheit ist stark genetisch determiniert und an das Vorhandensein der HLA-Marker DQ2 und/oder DQ8 gekoppelt. Ob die Krankheit ausbricht, hängt jedoch von weiteren Faktoren ab.

Wichtig ist möglicherweise die Ernährung im Säuglingsalter. „Bereits frühere Studien ließen vermuten, dass sowohl der Zeitpunkt als auch die Menge der Gluteneinführung mit der Beikost eine Rolle spielen“, sagte die Pädiaterin Prof. Dr. med. Sibylle Koletzko, LMU München. Lange galt die Regel, Zöliakie-Risikokindern so spät wie möglich Gluten zu geben. Eine Metaanalyse von sechs Fallkontrollstudien kommt zu einem anderen Ergebnis: Erhält ein Säugling im fünften und sechsten Monat kleine Mengen Gluten, während die Mutter noch stillt, halbiert sich das Zöliakierisiko. Erfolgt die Einführung früher oder später, also vor dem vierten oder nach dem sechsten Monat, steigt das Zöliakierisiko wieder. „Offenbar gibt es ein schmales Zeitfenster, in dem der Körper am ehesten Toleranz gegen Gluten entwickelt“, meinte Koletzko.

Das Präventionspotenzial dieser Strategie wird derzeit in der prospektiven Interventionsstudie PreventCD überprüft. Eingeschlossen sind mehr als 1 000 Kinder aus zehn europäischen Ländern, deren Eltern oder Geschwister Zöliakie haben und die bei der Geburt positiv auf HLA-Marker typisiert wurden. Die Kinder wurden vier Monate voll gestillt und erhielten ab Beginn des fünften Monats zusätzlich zur Muttermilch entweder Gluten in kleinen Dosen oder Placebo. Ab dem siebten Monat bekamen alle Kinder Gluten in steigender Dosis, aber dem zehnten Monat freie Kost.

Transiente Antikörperbildung

Bisherige Ergebnisse zeigen: Bei einem Teil der Kinder waren bereits im Alter von sechs Monaten Antikörper gegen natives Gliadin und deaminierte Gliadinpeptide nachweisbar, die später wieder verschwanden. Kinder mit dieser frühen transienten Immunantwort entwickelten bisher signifikant seltener eine Zöliakie als Kinder ohne diese Antikörper. „Offenbar fördert die frühe Exposition mit Gluten im Zusammenhang mit Stillen die Toleranzentwicklung“, interpretierte Koletzko diese Beobachtung.

Dipl.-Oecotroph. Dorothee Hahne

Quelle: Workshop „Wie Essen und Umwelt die Gene steuern“ – Der epigenetische Einfluss von Nahrung, Psyche und Lebensstil auf unsere Gesundheit. Veranstalter: Institut Danone Ernährung für Gesundheit e.V. in Kooperation mit der Kinderklinik und Kinderpoliklinik, Abteilung Stoffwechsel- und Ernährungsmedizin, Klinikum der Universität München (LMU)

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