MEDIZINREPORT

Tumorstammzellen: Wie man die Basis ausschalten will

Dtsch Arztebl 2012; 109(49): A-2465 / B-2018 / C-1974

Bördlein, Ingeborg

An der Existenz von Tumorstammzellen besteht kein Zweifel mehr, so dass sich inzwischen ein schnell wachsendes Forschungsgebiet entwickelt hat, dem das Deutsche Krebsforschungszentrum ein internationales Symposium widmete.

Eine schlafende normale Blutstammzelle (gelb) im Knochenmark. Es kann davon ausgegangen werden, dass sich eine Krebsstammzelle morphologisch genauso darstellen würde. Foto: Deutsches Krebsforschungszentrum

Stammzellen ziehen nicht nur in der regenerativen Medizin, sondern auch in der Krebsforschung zunehmend das wissenschaftliche Interesse auf sich. So können Krebsstammzellen inzwischen bei zahlreichen soliden Tumoren nachgewiesen und mittels ihrer Zelloberflächenrezeptoren charakterisiert werden. Auch in der klinischen Forschung verfolgt man das Krebsstammzellkonzept: Es wurde eine Vielzahl von Biomarkern entwickelt, um diesen Zelltyp bei onkologischen Patienten zu identifizieren. „Heute ist uns allen klar, dass eine Krebstherapie unbedingt auch die Stammzellpopulation eines Tumors wirksam bekämpfen muss, um nachhaltige Heilungserfolge zu erzielen“, fasste der Vorstandsvorsitzende des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), Prof. Dr. med. Otmar Wiestler, das neue Credo der Forschung zusammen.

Tumorstammzellen sind die gefährlichsten Zellen in einem Tumor: Aus ihnen geht nicht nur das Malignom hervor, sie sorgen auch ständig für Nachschub an Krebszellen und erhalten damit den Tumor am Leben. Ihre direkten Abkömmlinge sind es vermutlich auch, die den Tumor verlassen und an anderer Stelle im Körper Metastasen bilden. Unglücklicherweise sind ausgerechnet diese Zellen relativ unempfindlich gegenüber Chemo- oder Strahlentherapien. Deshalb stehen sie im Verdacht, für Rezidive nach scheinbar erfolgreicher Therapie verantwortlich zu sein.

„Wir suchen nach Möglichkeiten, die relativ seltenen Tumorstammzellen mit empfindlichen Verfahren zu entdecken und anschließend gezielt zu vernichten“, sagte Prof. Dr. rer. nat. Andreas Trumpp, der Leiter der Abteilung „Stammzellen und Krebs“ am DKFZ und Geschäftsführer des dort angesiedelten „Heidelberg-Instituts für Stammzelltechnologie und Experimentelle Medizin“.

Das Konzept der Tumorstammzellen nahm bei den Leukämien seinen Anfang. Inzwischen konnten Krebsstammzellen bei Hirntumoren sowie bei Darm-, Brust- und Prostatakarzinomen nachgewiesen werden. Trumpp zufolge scheint der Prozentsatz der Zellen mit Stammzelleigenschaften mit der Tumorentwicklung zu korrelieren: Kleine, noch gut differenzierte Tumoren wiesen nur wenige Stammzellen auf, während therapieresistente Metastasen oft fast ausschließlich aus diesen hochaggressiven Zellen bestehen.

Metastasenstammzellen auf der Spur

So konnte die Heidelberger Arbeitsgruppe Tumorzellen mit Stammzelleigenschaften im Blut von Brustkrebspatientinnen mit Knochenmetastasen nachweisen, die „mit aller Wahrscheinlichkeit“ für die Metastasierung verantwortlich sind (Dtsch Arztebl 2012; 109[19]: A 971). Sie definieren sich durch die Kombination von drei Rezeptoren auf der Zelloberfläche, wobei vor allem der HGF-Rezeptor MET gefunden wurde. Hemmende Wirkstoffe, um diesen Rezeptor direkt therapeutisch anzugehen, sind bei anderen Tumorarten (zum Beispiel Lungenkrebs) bereits in der klinischen Erprobung.

Stammzellen scheinen wie die Tumoren selbst äußerst heterogen zu sein, wie am Beispiel des Adenokarzinoms des Pankreas gezeigt werden konnte. Vergleichende Expressionsanalysen ergaben unterschiedliche Subgruppen, die wahrscheinlich von verschiedenen Krebsstammzellen erzeugt werden. Dies könnte von klinischer Relevanz sein, denn das Pankreaskarzinom wird bislang als eine Krankheitsentität gesehen – und auch entsprechend mit einer Standardtherapie behandelt. In der Tat zeigten die drei Subgruppen von Patienten ein unterschiedlich gutes Ansprechen auf die Standardchemotherapie und andere zielgerichteten Krebsmedikamente.

Die Stratifizierung erfolgte immunhistochemisch am Tumormaterial anhand neu entwickelter Biomarker bei Patienten, denen der Primärtumor chirurgisch entfernt werden konnte. Der retrospektive Abgleich mit dem klinischen Verlauf in den einzelnen Gruppen zeigte Trumpp zufolge, dass 20 Prozent der Patienten durchschnittlich über 40 Monate lebten, 35 Prozent aus einer anderen Subgruppe jedoch nur 16 Monate. Interessanterweise hätten die Tumorzellen in der prognostisch günstigen Gruppe kaum auf die übliche Chemotherapie angesprochen.

Eine andere Subgruppe habe sich aber als sensitiv für bestimmte Kinaseinhibitoren gezeigt. Diese Erkenntnisse könnten zu einer gezielteren Therapie bei einer der aggressiven Subgruppen führen und möglicherweise denjenigen Patienten mit der ohnehin besseren Prognose eine belastende Chemotherapie ersparen. Bis dahin sind aber noch weitergehende Studien notwendig, die zusammen mit dem Universitätsklinikum Heidelberg und dem Nationalen Zentrum für Tumorerkrankungen Heidelberg eingeleitet werden.

Erste Erfolge bei Hirntumoren und Leukämien

Schon zeichnen sich erste therapeutische Konsequenzen durch die molekulare Charakterisierung der Tumorstammzellen ab, zum Beispiel bei Hirntumoren und Leukämien. So hat die Abteilung Molekulare Neurobiologie im DKFZ unter der Leitung von Prof. Dr. med. Ana Martin-Villalba gezeigt, dass die Entstehung und das Wachstum von Hirntumoren unter anderem von dem Zelloberflächenrezeptor CD95 abhängig ist. Und es gibt auch schon einen Wirkstoff, der diesen Signalweg zu hemmen vermag.

In einer internationalen multizentrischen klinischen Phase-II-Studie der Firma Apogenix wurde er erfolgreich getestet. 84 Patienten mit einem fortgeschrittenen Glioblastoma multiforme erhielten in der Zweitlinientherapie entweder ausschließlich eine Radiotherapie oder zusätzlich den Wirkstoff APG101. Sechs Monate nach Therapiebeginn lebten im Arm mit der Kombinationstherapie doppelt so viele Patienten ohne Tumorprogress wie in dem Arm mit alleiniger Radiotherapie, und dies bei deutlich besserer Lebensqualität, wie Martin-Villalba erläuterte.

Tierexperimente einer Forschergruppe in Chicago deuten darauf hin, dass der CD95-Rezeptor auch bei Ovarial-, Nierenzell- und hepatozellulären Karzinomen das Tumorwachstum befeuert. Gezielt suchte auch das Forscherteam um Luis Parada von der Universität Texas nach inhibierenden Stammzellwirkstoffen. Ihnen ist es gelungen, bei gentechnisch veränderten Mäusen zu zeigen, aus welchen Tumorstammzellen sich das Astrozytom entwickelt. In systematischer Suche unter Wirkstoffen, die gezielt die Stammzellen unter den Tumorzellen angreifen, haben sie in vitro 27 „Kandidatenwirkstoffe“ identifizieren können. Nach Einschätzung von Wiestler ist dies ein „eleganter Weg“, um diese Stammzellen gezielt angehen zu können.

Von ersten klinischen Erfolgen mit einer gegen die Tumorstammzellen gerichteten Therapie bei Patienten mit therapieresistenter chronischer myeloischer Leukämie (CML) berichtete Prof. Dr. med. Catriona Jamieson von der University of California in San Diego. Dabei haben die amerikanischen Forscher zum Beispiel das Sonic-Hedgehog(Shh)-Molekül im Visier, das die Tumorstammzellen über fehlgesteuerte Signalkaskaden zur Selbsterneuerung antreibt. Das Forscherteam um Jamieson hat einen potenten und selektiven Sonic-Hedgehog-Antagonisten identifizieren können, der diesen Signalweg zu blockieren vermag. In einer von der Firma Pfizer unterstützten klinischen Phase-I-Studie wurde der Shh-Inhibitor (PF-04449913) bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit einer fortgeschrittenen CML und anderen therapieresistenten hämatoonkologischen Erkrankungen bereits eingesetzt. Wie die Wissenschaftlerin in Heidelberg sagte, hat die oral zu verabreichende Pfizer-Substanz bei einem Teil der Patienten „eine erstaunlich gute Wirkung“ gezeigt.

Ingeborg Bördlein

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