MEDIZINREPORT

Onkolytische Viren: „Medikamente“ mit Dominoeffekt

Dtsch Arztebl 2013; 110(27-28): A-1370 / B-1200 / C-1184

Gebhardt, Ulrike

Nach einer Infektion mit CD133-spezifischen Masern­viren verschmelzen CD133-positive Tumorzellen (grün) und sterben ab, wenige Stunden später sind nur noch Löcher im Zellrasen zu sehen. Foto: Paul-Ehrlich-Institut

Die Tumortherapie mit onkolytischen Viren – die sogenannte Virotherapie – wird derzeit in einigen klinischen Studien geprüft.

Maligne Tumoren mit Viren zu bekämpfen, ist keine neue Idee. Zufallsbeobachtungen im letzten Jahrhundert legten den Grundstein für diese ungewöhnliche Therapieform. So erholte sich ein Vierjähriger in San Francisco vorübergehend von einer schweren Leukämie, nachdem er sich mit den Kuhpocken angesteckt hatte. Und einer jungen Frau mit Zervixkarzinom ging es nach einer Tollwutimpfung kurzzeitig besser. Doch lange Zeit versuchte man vergeblich, diese Beobachtungen in eine effektive Behandlungsform umzuwandeln. Einige der Versuche, krebskranken Menschen durch die Gabe von Viren zu helfen, scheiterten kläglich, so dass man die Experimente gänzlich einstellte (1).

Erst als es möglich wurde, Viren gentechnisch so zu verändern, dass sie zwar dem Tumor schaden, nicht aber dem gesamten Organismus (Kasten), geriet die Virotherapie wieder in den Fokus. Verschiedene Virusarten werden und wurden in klinischen Studien gegen unterschiedliche Tumorarten getestet.

In China ist seit acht Jahren ein verändertes Adenovirus zur Behandlung von Karzinomen im Kopf-Hals-Bereich zugelassen. In Europa und den USA gibt es eine Zulassung für onkolytische Viren noch nicht. Doch das könnte sich nach Abschluss weiterer klinischer Studien bald ändern (2).

Eine vielversprechende Behandlungsmöglichkeit der Peritonealkarzinose verfolgen Wissenschaftler des Universitätsklinikums Tübingen (3). Das Team um Prof. Dr. med. Ulrich Lauer hat im Rahmen einer Phase-I/II-Studie bisher sechs Krebspatienten mit gentechnisch veränderten Pockenimpfviren behandelt. Bisher habe man zwar weder eine Heilung noch eine Lebensverlängerung erzielen können, sagt Lauer: „Aber wir sehen einen zellbiologischen Effekt: Krebszellen gehen zugrunde, weil sich die Viren im Tumorgewebe vermehren.“

Drei Markergene eingefügt

Das verwendete Pockenvirus (Vaccinia) ist für seinen onkolytischen Einsatz optimiert worden (GL-ONC1 der Firma Genelux): Drei virale Gene wurden entfernt und drei Markergene eingefügt. Dadurch lassen sich virusinfizierte Zellen optisch darstellen, und man kann die Menge der abgestorbenen Tumorzellen quantifizieren.

Den – nach klassischen Möglichkeiten austherapierten – Patienten wurden über einen permanenten Katheter bis zu viermal alle 28 Tage 107 beziehungsweise 108 Viruspartikel direkt in die Bauchhöhle verabreicht. „Die Menge der Viren soll auf bis zu 5 × 109 gesteigert werden“, erklärt Lauer das weitere Vorgehen. Bisher würden die Patienten die Virusgabe gut vertragen, es bleibe abzuwarten, wie sie auf höhere Dosierungen reagierten.

Möglicherweise kann durch die direkte Gabe der Viren an den Tumor heran eine gravierende Hürde genommen werden, die der onkolytischen Therapie bisher im Weg stand. Werden die Viren über die Blutbahn gegeben, kommen sie häufig gar nicht ans Ziel, weil sie rasch in der Lunge, Leber oder Milz abgefangen werden.

Hatte ein Mensch zu dem Virus, das für die Therapie genutzt wird, schon vorher Kontakt, besteht die Möglichkeit, dass das Immunsystem bereits sensibilisiert wurde und Antikörper das onkolytische Virus rasch erkennen und auf dem Weg zum Tumor abfangen. Daher war die Virotherapie bisher auch nicht besonders effektiv.

Wie die Tübinger haben jetzt auch Jeong Heo vom Pusan National University Hospital in Busan, Südkorea, und ein internationales Forscherteam versucht, onkolytische Viren direkt in den Tumor zu injizieren. Das verwendete Virus JX-594 (Jennerex Inc., San Francisco) ist ebenfalls ein verändertes Pockenimpfvirus, dem Virulenzfaktoren fehlen, dafür aber das Gen für den humanen Wachstumsfaktor GM-CSF (granulocyte macrophage colony-stimulating factor) eingebaut wurde. Mit dieser Modifikation will man das körpereigene Immunsystem auf die Virusaktivität im Tumor lenken, um die Krebszellen anzugreifen.

Wie die Forschergruppe im Februar berichtete (4), verlief eine Phase-II-Studie an 30 Patienten mit einem Leberkarzinom recht erfolgreich. Das Virus wurde dabei dreimal im Abstand von 14 Tagen in zwei unterschiedlichen Dosierungen direkt in den Tumor appliziert. Schon bei der niedrigen Dosis wurde eine Vermehrung der Viren im Tumor beobachtet. Eine Immunantwort gegen das Virus beziehungsweise die Tumorzellen kamen in Gang. Die Patienten, die eine größere Virusmenge erhalten hatten, überlebten im Durchschnitt 14,1 Monate nach der Therapie, während sich das Überleben der schwer Kranken durch die niedrigere Virusmenge nur um durchschnittlich 6,7 Monate verlängern ließ. Zum ersten Mal konnte, so die Autoren der Studie, das Überleben signifikant und dosisabhängig mit einer onkolytischen Therapie verlängert werden.

Die Krebstherapie mit Viren bietet nach Angaben von Lauer entscheidende Pluspunkte als Ergänzung zu klassischen Tumortherapien. „Es handelt sich dabei um eine biologische Therapie, die im Vergleich zur Chemotherapie nach bisherigen Erkenntnissen von wesentlich weniger Nebenwirkungen begleitet wird.“ Außerdem seien die Viren in der Lage, sich im Körper zu vermehren. Der Organismus stelle daher für einen gewissen Zeitraum quasi sein eigenes Medikament her.

Von entscheidender Bedeutung bei alldem sei aber, dass die Viren nicht nur einen direkten Effekt auf die Krebszellen hätten. „Bei der Lyse der Krebszellen durch die Viren werden Tumorantigene freigesetzt, gegen die im Kontext der Immunantwort gegen die Viren ebenfalls eine Abwehrreaktion des Immunsystems in Gang kommen kann“, erklärt Lauer.

Zwar fürchtet man das Immunsystem einerseits, weil es die therapeutischen Viren vorschnell „aus dem Verkehr“ ziehen könnte, andererseits leistet die Immunabwehr einen entscheidenden Beitrag zur Antitumorwirkung der onkolytischen Viren. Vermehren sich die Viren im Tumorgewebe, werden gewisse Mechanismen aufgehoben, mit denen die Krebszellen sonst die Immunabwehr in ihrem unmittelbaren Umfeld hemmen. Und ist mit Unterstützung der Viren erst einmal eine Immunantwort gegen den Krebs initiiert worden, wirkt sie auch dann noch weiter, wenn die onkolytischen Viren längst aus dem Körper verschwunden sind, so die Hoffnung der Forscher. Im günstigsten Fall entsteht ein nachhaltiger Effekt, der vor Progression oder einem Rezidiv schützen könnte.

Die größten Chancen auf baldige Zulassung haben neben den erwähnten Vacciniaviren therapeutische Viren auf der Basis von Reo- oder Herpes-simplex-Viren (HSV-1). Bei den Reoviren (Reolysin) handelt es sich um harmlose humane Viren, die unverändert eingesetzt werden. Mehrere Phase-II-Studien laufen gerade, um die Wirksamkeit der Viren in Kombination mit der Chemotherapie bei Patienten mit Kopf-Nacken-Tumoren, Ovarial- oder Pankreaskarzinom zu testen (5).

Auch Metastasen infiziert

Zuvor waren Reoviren in einer Phase-I-Studie 33 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren und Metastasen mehrfach über die Blutbahn verabreicht worden. Die Nebenwirkungen fielen deutlich geringer aus, als diejenigen einer klassischen Chemotherapie. Die Viren sammeln sich sowohl im Primärtumor als auch in den Metastasen an. Bei acht Patienten stabilisierte sich die Erkrankung vorübergehend, bei einigen schrumpfte das Tumorvolumen.

Bereits vor etwa 20 Jahren hatte Prof. Dr. Robert Martuza vom Massachusetts General Hospital in Boston die Idee, Herpes-simplex-Viren zur Krebsbekämpfung einzusetzen. Doch erste Versuche im Mausmodell schlugen fehl, da die Tiere eine Enzephalitis entwickelten. Inzwischen stehen gentechnisch veränderte HSV-1-Viren zur Verfügung, die sich nur noch in Tumorzellen vermehren können.

Immunantwort steigern

In klinischen Studien am weitesten fortgeschritten ist Talimogene laherparepvec (T-VEC) der Firma Amgen. Diesem modifizierten HSV-1-Virus wurde der Botenstoff GM-CSF eingebaut, um die Immunantwort gegen die Tumorzellen zu steigern. Ergebnisse der Phase-III-Studie sind gerade auf dem Kongress der „American Society of Clinical Oncology“ in Chicago berichtet worden. Danach wurden 436 Melanompatienten (Stadium IIIB, IIIC, IV) entweder T-VEC intraläsional (n = 295) oder GM-CSF subkutan (n = 141) verabreicht.

Ein statistisch signifikanter Unterschied wurde hinsichtlich der dauerhaften Ansprechrate (DRR) beobachtet: Sie beträgt 16 Prozent in der T-VEC-Gruppe und zwei Prozent im GM-CSF-Arm (6). Auch die Gesamtüberlebenszeit verlängerte sich im Verumarm tendenziell.

Forscher des Paul-Ehrlich-Instituts in Langen haben die Virotherapie kürzlich im Tierversuch sogar gegen Krebsstammzellen eingesetzt. Hierfür ist es ihnen erstmals gelungen, onkolytisch wirksame Masernviren zu erzeugen, die gezielt CD133-positive Krebsstammzellen infizieren und abtöten. Auf diese Weise ließen sich Tumorherde der Versuchstiere zum Teil vollständig beseitigen (7).

Dr. rer. nat. Ulrike Gebhardt

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2713

Rationale der Virotherapie

Onkolytische Viren sind Viren, die Tumorzellen infizieren und lysieren, eine spezifische Immunantwort erzeugen oder Toxine und Tumorsuppressorgene in Tumorzellen einführen. Die meisten onkolytischen Viren werden gentechnisch erzeugt und mit toxischen, angiogenesehemmenden, immunogenen, immunmodulatorischen oder Tumorsuppressortransgenen versehen.

Im Erfolgsfall werden pro Tumorzelle Tausende von Nachkommenviren gebildet, was am Ende des Infektionsprozesses in einem massenhaften Aufplatzen der befallenen Tumorzellen (Onkolyse) endet. Die neu freigesetzten Nachkommenviren infizieren dann weitere, bis dahin noch nicht befallene Tumorzellen (Dominoeffekt).

Da gesunde Zellen über eine intakte Immunabwehr verfügen, werden diese in der Regel nur zu einem geringen Grad infiziert respektive sie sind in der Lage, eine höhergradige Virusvermehrung zu unterdrücken.

1.
Ferguson M, et al.: Systemic delivery of oncolytic viruses: hopes and hurdles. Advances in Virology 2012, Article ID 805629, doi:10.1155/2012/80562 CrossRef MEDLINE
2.
Hernandez-Alcoceba R: Recent advances in oncolytic virus design. Clin Transl Oncol 2011; 13: 229–39 CrossRef MEDLINE
3.
Phase I/II Clinical Trial of a Genetically Modified and Oncolytic Vaccinia Virus GL-ONC1 in patients with unresactable, chemotherapy-resistent peritoneal carcinomatosis. Clinical Virotherapy Trial, Abstract PC World Congress 2012 und: www.clinicaltrials.gov (NCT01443260).
4.
Heo J, et al.: Randomized dose-finding clinical trial of oncolytic immunotherapeutic vaccinia JX-594 in liver cancer. Nature Medicine 2013; 19: 329–36 CrossRef MEDLINE
5.
Adair R, et al.: Cell carriage, delivery, and selective replication of an oncolytic virus in tumor in patients. Science Translational Medicine 2012; 4: 138ra77 MEDLINE
6.
Andtbacka RHI, et al.: OPTiM: A randomized phase III trial of talimogene laherparepvec (T-VEC) versus subcutaneous (SC) granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) for the treatment (tx) of unresected stage IIIB/C and IV melanoma. J Clin Oncol 2013; 31 suppl; abstr LBA9008.
7.
Bach P, et al.: Specific Elimination of CD133+ Tumor Cells with Targeted Oncolytic Measles Virus. Cancer Res 2013; 73: 1–10 CrossRef MEDLINE
1.Ferguson M, et al.: Systemic delivery of oncolytic viruses: hopes and hurdles. Advances in Virology 2012, Article ID 805629, doi:10.1155/2012/80562 CrossRef MEDLINE
2.Hernandez-Alcoceba R: Recent advances in oncolytic virus design. Clin Transl Oncol 2011; 13: 229–39 CrossRef MEDLINE
3.Phase I/II Clinical Trial of a Genetically Modified and Oncolytic Vaccinia Virus GL-ONC1 in patients with unresactable, chemotherapy-resistent peritoneal carcinomatosis. Clinical Virotherapy Trial, Abstract PC World Congress 2012 und: www.clinicaltrials.gov (NCT01443260).
4.Heo J, et al.: Randomized dose-finding clinical trial of oncolytic immunotherapeutic vaccinia JX-594 in liver cancer. Nature Medicine 2013; 19: 329–36 CrossRef MEDLINE
5.Adair R, et al.: Cell carriage, delivery, and selective replication of an oncolytic virus in tumor in patients. Science Translational Medicine 2012; 4: 138ra77 MEDLINE
6.Andtbacka RHI, et al.: OPTiM: A randomized phase III trial of talimogene laherparepvec (T-VEC) versus subcutaneous (SC) granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) for the treatment (tx) of unresected stage IIIB/C and IV melanoma. J Clin Oncol 2013; 31 suppl; abstr LBA9008.
7. Bach P, et al.: Specific Elimination of CD133+ Tumor Cells with Targeted Oncolytic Measles Virus. Cancer Res 2013; 73: 1–10 CrossRef MEDLINE

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