Systematische Übersichtsarbeiten: Ihre Rolle in einer Evidenz-basierten Gesundheitsversorgung

Zeitmangel und ein Überangebot an medizinischer Information belasten den Arzt bei der täglichen Entscheidungsfindung. Dieses Dilemma ist auf individueller Ebene nicht zu lösen. Systematische Übersichtsarbeiten bieten sich als wissenschaftlich fundierte und mit geringem Zeitaufwand zugängliche Informationsgrundlage an und können einen entscheidenden Beitrag zur ärztlichen Qualitätssicherung leisten. Sie gewährleisten den von Vertretern der Evidenz-basierten Medizin geforderten Rückgriff auf die besten verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnisse. Neben dem ärztlichen Bereich profitieren auch andere Bereiche des Gesundheitssystems von systematischen Übersichtsarbeiten. Die Cochrane Collaboration, ein internationales Netzwerk von Wissenschaftlern, hat sich zur Aufgabe gemacht, systematische Übersichtsarbeiten zu erstellen, zu aktualisieren und in Form einer eigenen Datenbank, der Cochrane Library, zugänglich zu machen.
Schlüsselwörter: Cochrane Collaboration, Evidenz-basierte Medizin, systematische Übersichtsarbeiten, Meta-Analysen, klinische Studien

Systematic Reviews in Evidence-based Medicine
The individual physician is pressed for time making clinical decisions. He is also unable to cope with the overwhelming quantity of medical literature. On an individual level this problem cannot be solved. On the other hand systematic reviews summarize all available scientific data and can be handled in a very short time. Therefore, they are supported and recommended by the protagonists of evidence-based medicine. Systematic reviews may also produce significant contributions to other health care fields. The Cochrane Collaboration, an international network of scientists, is aiming to prepare, maintain and disseminate systematic reviews. These reviews are published in a quarterly updated database, the Cochrane Library.
Key words: Cochrane Collaboration, evidence-based medicine, systematic reviews, meta-analyses, clinical trials

Die Kenntnis des jeweiligen Standes der Forschung ist in einer wissenschaftlichen Medizin von essentieller Bedeutung. Bedroht wird die persönliche Wissensbasis durch den immer schnelleren Fortschritt und durch eine Reihe weiterer Einflüsse. So führen zum Beispiel Verzerrungen, die die externe, aus Studien stammende Information systematisch verfälschen, dazu, daß Zuverlässigkeit und Wirksamkeit diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen falsch eingeschätzt werden.
Für diese Verzerrungen (Bias) gibt es eine Reihe von Gründen, deren globale Ursache in der geradezu explosionsartig anwachsenden Informationsmenge liegt (30). Die Segnungen des heutzutage meistens positiv dargestellten Informationszeitalters erweisen sich auch in der Medizin teilweise als kontraproduktiv und führen durch Überangebot letztlich zu einer Überforderung des einzelnen. Informationsmenge einerseits und die extrem knappe Zeit in der täglichen Praxis andererseits bilden einen Gegensatz, der auf individueller Ebene nicht zu lösen ist. Allein die zehn führenden Zeitschriften der Inneren Medizin verlangen einen Leseaufwand von 19 Artikeln pro Tag, um auf diesem Gebiet den Stand der Wissenschaft zu verfolgen. Dem steht eine wöchentliche Lesezeit von oft nur 30 Minuten gegenüber (36). Um die Qualität der ärztlichen Versorgung zu sichern, sind deswegen erhebliche Anstrengungen unumgänglich, das medizinische Wissen systematisch aufzuarbeiten, aktuell zu halten und leicht zugänglich zu machen.
Was systematische Übersichtsarbeiten leisten
Unter Übersichtsarbeiten wurden traditionell meistens sogenannte narrative Zusammenfassungen verstanden, die in oft unstrukturierter Weise den Wissensstand zu einer bestimmten Thematik darstellten. Seit Beginn der achtziger Jahre folgten Meta-Analysen, als Domäne der Biostatistiker betrachtet und von Medizinern wenig geliebt, deren Ziel die Synthese von einzelnen Studien zu einem Gesamtresultat ist. Wenig Aufmerksamkeit wurde der Identifikation der in die Meta-Analysen eingeschlossenen Studien und deren Qualitätsbewertung gewidmet. Aussagekraft und Zugänglichkeit der zusammenfassenden Arbeiten wurden nicht ausreichend beachtet (28).
Diese Situation hat sich in den letzten Jahren durch die Forderung nach systematischen Übersichtsarbeiten zunehmend geändert (10). Die Betonung liegt dabei auf systematisch, das heißt die Arbeit sollte prospektiv geplant und vollständig dokumentiert sein (zum Beispiel Suchstrategie, nicht eingeschlossene Studien, finanzielle Unterstützung).
Die Einsicht, daß qualitativ hochwertige Zusammenfassungen des Wissensstandes für die Gesundheitsversorgung notwendig sind, hat zu intensiven methodischen Untersuchungen und damit tieferem Verständnis der Materie geführt (8, 16). Vor allem die Bedeutung systematischer Verzerrungen wie zum Beispiel vom Publikations-, Retrieval-, Sprach- (englisch/nicht englisch) und Zitier-Bias wurden und werden zunehmend mehr verstanden und anerkannt.
Der vermutlich bedeutendste Einfluß geht vom Publikationsbias aus. Darunter versteht man die von Wissenschaftlern und Zeitschriften gezeigte Tendenz, Studien, die die Überlegenheit einer Therapie belegen (statistisch signifikant), bevorzugt (14) und schneller (39) zu publizieren als Studien, die keinen Wirksamkeitsnachweis erbringen ("negative Studien"). Da Meta-Analysen nichts anderes als komplexe Mittelwertsbildungen der einzelnen Studienergebnisse sind, führt der Publikationsbias zu einer systematischen Überschätzung von Therapieunterschieden in Meta-Analysen.
Die Sprache, in der eine Studie veröffentlicht wird, hat entscheidenden Einfluß auf die Berücksichtigung in Übersichtsarbeiten (mangelnde Beachtung von nicht englisch publizierten Studien, als Sprach-Bias bezeichnet). Zudem werden Studien, die Therapieunterschiede signifikant zeigen, häufiger in englischsprachigen Zeitschriften publiziert als "negative Studien", was insgesamt zu einer weiteren Überschätzung der Therapieeffekte beiträgt (18).
Auf retrieval bias (Begriff für das Problem der unvollständigen Identifizierung publizierter Studien in Datenbanken) (11, 15) und Zitier-Bias (Bezeichnung für durch persönliche Interessen und Impact-Faktoren beeinflußtes Publikations- und Zitierverhalten) wird in diesem Artikel nicht näher eingegangen.
Die beschriebenen Probleme, die in der Summe zu einer Überschätzung von Therapieeffekten führen, können - angesichts der Tatsache, daß sich medizinischer Fortschritt heutzutage meistens in kleinen Schritten vollzieht - in beträchtliche Fehlschlüsse münden. Nach heutigem Wissensstand stellt die möglichst umfassende Identifizierung aller für eine konkrete Fragestellung relevanten Studien die einzige Möglichkeit dar, Fehleinschätzungen zu vermeiden. Die Aufnahme der einzelnen Studien in die Übersichtsarbeit sollte sich ausschließlich nach ihrer methodischen Qualität richten (29).
Die methodische Arbeit zur Erstellung von Übersichtsarbeiten ("Erforschung der Forschung") kann keineswegs als abgeschlossen betrachtet werden, sondern liefert eine Reihe von unbeantworteten Fragen. Es zeichnet sich ab, daß Meta-Analysen, die ausschließlich auf kleinen Studien beruhen, mit besonderer Vorsicht zu begegnen ist. Zum einen sind kleine Studien besonders vom Publikations-Bias betroffen, zum anderen weisen sie oft methodische Mängel auf und zeigen eine deutliche Tendenz, Effekte zu überschätzen (38). Das gegenwärtig dominierende Thema sind widersprüchliche Ergebnisse von Meta-Analysen und großen randomisierten Studien (sogenannte Mega-Studien) (17, 27).
Um für die Gesundheitsversorgung nützlich zu sein, muß die leichte Zugänglichkeit der Übersichtsarbeiten gewährleistet sein. Die weltweit steigende Zahl an Übersichtsarbeiten und Meta-Analysen ist selbst in der von Medizinern meistgenutzten Datenbank Medline weder vollständig erfaßt noch zuverlässig auffindbar, damit kann die systematische Verbreitung (Dissemination) nicht als befriedigend angesehen werden (15). Für die Akzeptanz in der Praxis ist darüber hinaus essentiell, daß die Arbeiten anwenderfreundliche Formulierungen bieten und nicht durch technische Aussagen abschrecken.
Beispiele
Charakteristisch für Meta-Analysen sind sogenannte Forestplots, in denen die Therapieeffekte der einzelnen Studien sowie die Synthese aus den Studien mit der statistischen Unsicherheit dargestellt werden. In den folgenden Beispielen erkennt man die aus den einzelnen Studien resultierenden Schätzungen des relativen Risikos (beziehungsweise des odds ratios) sowie die Konfidenzintervalle (KI), durch die die statistische Sicherheit der Aussage beschrieben wird (Grafiken 1, 2, 3). Die senkrechte Linie entspricht einem relativen Risiko von eins, also keinem Wirkungsunterschied zwischen den Gruppen. Die einzelnen Studien belegen nur dann einen signifikanten Wirkungsunterschied, wenn das Konfidenzintervall (in den Grafiken als waagerechte Linie dargestellt) die senkrechte Linie nicht berührt. Die unter den Studien liegende Raute ist die gemeinsame Schätzung als Synthese der einzelnen Studienergebnisse, die Breite gibt das Konfidenzintervall dieser gemeinsamen Schätzung an. Die englischsprachigen Abstracts zu den folgenden Beispielen sind im Internet (http:// www.cochrane.de/deutsch/) zugänglich.
Kortikosteroidgabe bei drohender Frühgeburtlichkeit
Die Grafik 1 zeigt Studien zur präventiven Gabe von Kortikosteroiden zur Induktion der Lungenreifung bei drohender Frühgeburtlichkeit, die zusammengefaßt eine signifikante Wirksamkeit dieser Intervention zeigen. Diese Übersichtsarbeit stammt aus einem Pilotprojekt in Großbritannien, in dem der Bereich Schwangerschaft und Geburt in 600 systematischen Übersichtsarbeiten aufgearbeitet wurde. Sie hat in ihrer ersten Version (12) besondere Beachtung erlangt, da mit ihr 1989 gezeigt wurde, daß die bereits 1980 abgeschlossenen Studien in der meta-analytischen Zusammenfassung die Wirksamkeit der Steroidgabe signifikant belegten. Der erhebliche und typische zeitliche Abstand (4) zwischen wissenschaftlicher Erkenntnis und ihrer Umsetzung in die Praxis hat in diesem Fall vermutlich zu einer hohen Zahl von vermeidbaren Schädigungen und Todesfällen geführt.
Spezialisierte Abteilungen zur Behandlung von Schlaganfallpatienten
Für Schlaganfallpatienten bietet sich die Versorgung in interdisziplinär besetzten spezialisierten Schlaganfallstationen (stroke units) als Alternative zu konventionellen Abteilungen an. Die Auswirkungen dieser unterschiedlichen Versorgungsformen auf verschiedene Endpunkte (Mortalität, Pflegebedürftigkeit und anderes) wurden in etlichen kontrollierten und randomisierten Studien untersucht. Die vorliegende Übersichtsarbeit (40) faßt 18 Studien zusammen (Grafik 2), die als qualitativ ausreichend bewertet wurden, und kommt zu dem Schluß, daß die Aufnahme in Spezialeinheiten zu empfehlen ist, um die Mortalität und Morbidität zu senken.
Behandlung von Intensivpatienten mit Human-Albumin
Die Infusion von Albumin zur onkotischen Flüssigkeitsmobilisation ist eine in Lehrbüchern immer wieder empfohlene Therapie, die trotz eines nicht auszuschließenden Infektionsrisikos vielerorts praktiziert wird. Die in Grafik 3 dargestellte Meta-Analyse (9) faßt die Auswirkung auf die Mortalität bei Patienten mit Hypalbuminämie, Hypovolämie und Verbrennungen zusammen. Für alle drei Gruppen zeigt sich eine erhöhte Mortalität, was zu einer sehr intensiven und kontroversen Diskussion (siehe die Zuschriften auf den Web-Seiten des British Medical Journal http://www.bmj.com/) führte und die Autoren der Übersichtsarbeit zur Schlußfolgerung veranlaßte, daß weitere Patienten nur noch im Rahmen von klinischen Studien mit Albumin behandelt werden sollten.
Systematische Übersichtsarbeiten und Evidenz-basierte Medizin
Wie fügen sich nun systematische Übersichtsarbeiten in die inzwischen durch etliche Veröffentlichungen (3, 13, 20, 21, 25, 32, 33, 36) beschriebene Evidenz-basierte Medizin (EBM) ein? EBM versteht sich primär als Instrumentarium für die klinische Entscheidungsunterstützung (medical decision making) und damit als Hilfsmittel für den einzelnen Arzt bei seiner Arbeit mit Patienten. Eine zentrale Forderung ist der Rückgriff auf externe Evidenz in Form von wissenschaftlich abgesicherten Erkenntnissen (36). Die Attraktivität Evidenz-basierter Medizin gründet sich insbesondere auf die im klinischen Kontext entwickelte Methodik und die daraus resultierende praxisbezogene Sprache. Der enge klinische Bezug bewirkt weiterhin, daß die extreme Zeitknappheit in der Patientenversorgung, anstatt nur als Anlaß zur Klage zu dienen, integraler Bestandteil des Konzepts ist. Die Forderung nach dem Rückgriff auf gut strukturierte und damit schnell erfaßbare Übersichtsarbeiten stellt die logische Konsequenz dar (2).
Das Dilemma zwischen dem Anspruch, den gegenwärtigen Stand des Wissens vollständig und aussagekräftig zu präsentieren, und der Zeitlimitierung für die praktische Entscheidungsfindung erfordert neue Lösungsansätze. Detaillierte, aktuelle Arbeiten des Centre for Evidence-Based Medicine in Oxford zeigen, daß die Antwort auf eine wissenschaftliche Frage in wenigen Minuten lokalisierbar und in weniger als einer Minute erfaßbar sein muß, um als Hilfe akzeptiert und genutzt werden zu können. Als Lösungsansatz scheint ein zweistufiges Angebot notwendig zu sein: Eine Langversion mit vollständiger, valider Information und eine daraus extrahierte Kurzversion, die gegebenenfalls an lokale Gegebenheiten angepaßt ist und somit Ähnlichkeit mit klinischen Leitlinien aufweisen kann. Die Kurzversion muß in Zusammenhang mit der Langversion als Exzerpt und Praxishilfe angesehen werden und darf nicht im Sinne einer Reduktion auf eine vielmals kritisierte Kochbuchmedizin interpretiert werden. Die Bedeutung von systematischen Übersichtsarbeiten für die Evidenz-basierte klinische Praxis, sei es durch direkte Nutzung oder über Evidenz-basierte Leitlinien, wird zunehmend erkannt und gewürdigt.
Methodische Aspekte
Systematische Übersichtsarbeiten haben als oberstes Ziel die Reduzierung von Verzerrungen beziehungsweise Bias. Dazu müssen die subjektiven Einflüsse der beteiligten Personen so weit wie möglich ausgeschaltet werden. Da eine völlige Objektivierung unter keinen Umständen zu erreichen ist, wird durch methodische Vorgaben ("Leitlinien" für die Erstellung von Übersichtsarbeiten [29]) ein Höchstmaß an Transparenz angestrebt, um so den Nutzern eine fundierte Einschätzung der Qualität der Übersichtsarbeiten zu ermöglichen. Hier sind vor allem die Ein- und Ausschlußkriterien für die Primärstudien zu nennen, da durch deren Auswahl die Schlußfolgerungen entscheidend beeinflußt werden können. Für die kritische Bewertung von Übersichtsarbeiten bieten sich unterschiedlich detaillierte Fragenkataloge wie zum Beispiel der im Textkasten an. Ein Schwerpunkt der Diskussion liegt zwangsläufig bei der Synthese der einzelnen Studienergebnisse. Angesichts der Heterogenität zwischen den Primärstudien stellt sich die Frage nach der Zulässigkeit der Zusammenfassung, statistische Tests bieten dafür bisher keine zuverlässige Hilfe. Methodiker fordern für die Analyse den Rückgriff auf die patientenbezogenen Rohdaten aus den Studien (individual patient data), was in der Praxis wegen des extrem großen Aufwands und der oft fehlenden Verfügbarkeit kaum in großem Maßstab möglich ist. Der alternative Rückgriff auf Literaturdaten zeigt rasch die fehlende Information in vielen Publikationen sowie das Dilemma, nicht zwischen der Qualität der Studie und der Qualität des Reports unterscheiden zu können (24).
Die Cochrane Collaboration
Die Cochrane Collaboration, ein internationales Netzwerk von Wissenschaftlern, Angehörigen der Gesundheitssysteme und Patienten, hat sich zum Ziel gesetzt, die oben beschriebenen Probleme aufzugreifen und durch ein Regelwerk zu reduzieren. Durch die Etablierung von Reviewgruppen (zur Zeit 46) werden systematische Übersichtsarbeiten (1, 7) in großer Zahl für alle Gebiete der Medizin verfaßt und auf der im Abonnement beziehbaren, vierteljährlich publizierten Datenbank, der sogenannten Cochrane Library, angeboten (http://www.cochrane.de). Diese Datenbank enthält die bereits fertiggestellten und geplanten Cochrane-Übersichtsarbeiten und die Abstracts anderer Übersichtsarbeiten (aufgearbeitet vom Centre for Reviews and Dissemination, York, Großbritannien). Weiterhin enthält die Cochrane Library eine Literaturdatenbank kontrollierter klinischer Studien, die bereits heute die umfassendste Sammlung an randomisierten klinischen Studien ist, da sie neben Medline und Embase (Elsevier) auch die Ergebnisse von manueller Suche in nicht elektronisch erfaßten Zeitschriften enthält. Das Cochrane-Handbuch (29) sowie die Methodendatenbank spiegeln den gegenwärtigen Kenntnisstand bezüglich der Review-Erstellung wider. In Deutschland wird die Arbeit durch das Deutsche Cochrane Zentrum vorangetrieben.
Die weitere Entwicklung
Neben der klinischen Arbeit des einzelnen Arztes können auch andere Bereiche des Gesundheitssystems von systematischen Übersichtsarbeiten profitieren. Alle Fragen der Bewertung von diagnostischen und therapeutischen Verfahren (Health Technology Assessment) benötigen als Ausgangspunkt eine valide Erfassung des Wissensstands. Ebenso sollten klinische Leitlinien auf systematischen Übersichtsarbeiten basieren, können jedoch keineswegs durch sie ersetzt werden (26). Cochrane Reviews bieten eine Basis, in dem sie die unter idealisierten Bedingungen von randomisierten, kontrollierten Studien erzielten Erkenntnisse bereitstellen, auf die praxisorientierte Bewertungen und Handlungsempfehlungen aufbauen sollten.
Für die Planung von klinischen Studien liefern aktuelle systematische Übersichtsarbeiten einen wesentlichen Bestandteil des Studienprotokolls in Form der Beschreibung des "state of the art". Systematische Übersichtsarbeiten liefern nicht nur Antworten auf Fragen, sie zeigen auch Lücken und zukünftigen Forschungsbedarf auf. Längerfristig kann durch eine große Anzahl an thematisch umfassenden Übersichtsarbeiten eine "Forschungslandkarte" erstellt werden, die den Stand der Wissenschaft kartiert.
Ein indirekter Effekt der gegenwärtigen Entwicklung besteht in der steigenden Qualitätsanforderung an klinische Studien. Systematische Übersichtsarbeiten hängen entscheidend von der Qualität der einbezogenen Studien ab, so daß Studien beziehungsweise ihre Beschreibung nachträglich einer intensiven Qualitätskontrolle unterzogen werden, die oft massive Mängel aufzeigt. Diese Erkenntnis hat zu einer standardisierten Checkliste für das Publizieren von Studien geführt, dem sogenannten Consort Statement (6), das inzwischen von 70 Zeitschriften unterstützt wird und als Maßstab für die Publikation von Studien dient.
Obwohl nach wie vor heftig diskutiert und kritisiert (27), belegt die enorme Zunahme an Übersichtsarbeiten beziehungsweise Meta-Analysen, daß ein solches Resümee des Forschungs- und Wissensstandes heute in seiner Bedeutung zunehmend akzeptiert wird (19, 23). Die praktische Anwendung des in systematischen Übersichtsarbeiten zusammengefaßten Wissens hängt vor allem davon ab, inwieweit akzeptiert wird, daß es sich bei Evidenz-basierter Medizin nicht um Kochbuchmedizin, sondern um eine problemorientierte, wissenschaftlich fundierte Medizin handelt (33, 34). Die Frage ist, inwieweit Standardisierung und der Einsatz von Checklisten als hilfreiche Unterstützung im klinischen Alltag angesehen werden und nicht als unakzeptable Einschränkung der ärztlichen Entscheidungsfreiheit (5, 22, 31). Die Auseinandersetzung mit diesen Themen berührt grundsätzliche Aspekte des ärztlichen Selbstverständnisses und wird im Zusammenhang mit der Bewertung von medizinischen Verfahren, Qualitätssicherung und -management sowie der Leitliniendiskussion zur Zeit intensiv geführt.
Die Diskussion um systematische Übersichtsarbeiten beschränkt sich in Deutschland bisher weitgehend auf deren Anwendung. Ob die Anfertigung und damit die Teilnahme am internationalen Review-Prozeß auch in Deutschland in einem mit den englischsprachigen Ländern sowie Holland und Skandinavien vergleichbaren Maße zunehmen wird, hängt im wesentlichen von zwei Faktoren ab: Zum einem vom Ansehen der patientenorientierten, klinischen Forschung, die, verglichen mit der medizinischen Grundlagenforschung, in Deutschland nur geringe Anerkennung erfährt (37, 41). Zum anderen von der Bereitstellung finanzieller und personeller Ressourcen und von der Formulierung entsprechender Förderprogramme für die Review-Arbeit. Nicht zuletzt wird es jedoch nur dann zu einer effektiven Arbeit kommen, wenn sie in der notwendigen interdisziplinären Kooperation in Angriff genommen wird.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-616-622
[Heft 10]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser
Dr. rer. nat. Gerd Antes
Deutsches Cochrane Zentrum
Institut für Medizinische Biometrie
und Medizinische Informatik
Universität Freiburg
Stefan-Meier-Straße 26
79104 Freiburg

Leitfragen für die kritische Bewertung einer systematischen Übersichtsarbeit
1 Sind Fragestellungen und Methoden klar beschrieben?
1 Wurden umfassende Suchmethoden benutzt, um relevante Studien zu identifizieren?
1 Wurden genaue Kriterien benannt, um zu entscheiden, welche Studien in die Übersichtsarbeit aufgenommen werden?
1 Wurde die Validität der Primärstudien kritisch bewertet?
1 Wurde die Reproduzierbarkeit der kritischen Bewertung der Primärstudien gezeigt?
1 Wurde die Variabilität der Ergebnisse der Einzelstudien analysiert?
1 Wurden die Ergebnisse der Einzelstudien angemessen kombiniert?
1 Werden die Schlußfolgerungen der Autoren durch die aufgeführte Evidenz unterstützt?