MEDIZINREPORT

Frühdiagnose des Morbus Alzheimer: Amyloid-Bildgebung – Reif für die Routine?

Dtsch Arztebl 2014; 111(26): A-1206 / B-1042 / C-984

Drzezga, Alexander; Sabri, Osama; Fellgiebel, Andreas

Die Möglichkeit der In-vivo-Darstellung von neuropathologischen Veränderungen stellt die Frage nach der sinnvollen klinischen Anwendung und der Interpretation ihrer Ergebnisse. Eine differenzierte Beurteilung der Nutzen-Risiko-Situation

Ein prädiktiver Wert der Amyloid-Plaque-Bildgebung in der Frühdiagnose der Alzheimer-Krankheit ist mit großer Wahrscheinlichkeit gegeben, muss aber in größeren longitudinale Stu dien belegt werden. Abbildung: Alexander Drzezga

Die sporadische Form der Alzheimer-Erkrankung stellt mit 60 Prozent die häufigste Ursache für eine demenzielle Erkrankung dar (1). Weiterentwicklungen der medizinischen Bildgebung erlauben heute eine valide In-vivo-Quantifizierung der zerebralen Amyloid-Ablagerungen. Neben dem unbestreitbaren Fortschritt, den die Methode für die Erforschung dieser Demenzform darstellt, bestehen noch Unsicherheiten über den geeigneten klinischen Einsatz des Verfahrens und die Interpretation der Ergebnisse. Angesichts der kommerziellen Verfügbarkeit der Methode soll eine differenzierte Beurteilung der Nutzen-Risiko-Situation gegeben werden.

Wie von Alois Alzheimer beschrieben, stellen der Nachweis von Neurofibrillen (intraneuronale Aggregation von tau-Protein) und senilen Plaques (aggregierte ß-Amyloid-Peptide) auch heute noch als zentrale histopathologische Merkmale den „Goldstandard“ der Alzheimerdiagnose dar (2, 3). Gängige pathophysiologische Modelle gehen davon aus, dass:

  • die sich im asymptomatischen Stadium entwickelnden Proteinaggregationen spezifische synaptische und neuronale Prozesse triggern, die – über Jahre bis Jahrzehnte – zu kognitiven Beeinträchtigungen führen (4, 5);
  • die voll ausgeprägte Demenz ein neuropathologisches Spätstadium der Erkrankung darstellt (6).

Für die Entwicklung kausaler Therapien ist es problematisch, dass diese in einem sehr frühen Erkrankungsstadium – also vor dem Auftreten irreversibler neuronaler Schäden (7) – angewendet werden müssen,

  • die klinische Diagnostik der Erkrankung sogar im symptomatischen Stadium nicht immer zuverlässig gelingt, da sich neurodegenerative Syndrome ätiologisch nicht immer sicher zuordnen lassen (812). Daher wurde in den letzten Jahren verstärkt nach Biomarkern Ausschau gehalten, die eine frühere und zuverlässige Diagnose der Alzheimer-Erkrankung erlauben.
Mit Tracern wie dem [11C]PIB ist es möglich, Amyloid-Plaque-Ablagerungen im Gehirn in vivo nachzuweisen.
Grafik
Mit Tracern wie dem [11C]PIB ist es möglich, Amyloid-Plaque-Ablagerungen im Gehirn in vivo nachzuweisen.

Als vielversprechende Kandidaten wurden besonders Liquor-Marker und Methoden der In-vivo-Neurobildgebung identifiziert, wie die strukturelle Magnetresonanztomografie (MRT), [18F]Fluorodeoxyglukose (FDG)-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und die neuen Verfahren der In-vivo-Amyloid-PET-Bildgebung (13, 14). In Längsschnittstudien konnte gezeigt werden, dass sich die Alzheimer-Erkrankung mit Hilfe dieser Biomarker schon in gering symptomatischen Stadien mit hoher Sicherheit diagnostizieren und sich die Entwicklung eines demenziellen Syndroms vorhersagen lässt (13). Untersuchungen bei Patienten mit genetischer Alzheimer-Erkrankung zeigten schon 15 Jahre vor dem Beginn der Demenz signifikante Pathologien in unterschiedlichen Biomarkern (15, 16).

Auch wenn sich die Ergebnisse nur eingeschränkt auf die sporadische Alzheimer-Erkrankung übertragen lassen, zeigt die Studie eindrücklich den langen präklinischen Vorlauf der Alzheimer-Erkrankung. Aktuelle diagnostische Konzepte setzen daher nicht erst beim „Alzheimer-typischen“ demenziellen Syndrom an, sondern befürworten ausdrücklich die Anwendung von Biomarkern in der Diagnostik aller unterschiedlichen Stadien der Alzheimer-Erkrankung. Es zeigte sich, dass Biomarker der Amyloid-Pathologie besonders früh positiv werden (17, 18).

Zur Darstellung der zerebralen Amyloid-Ablagerungen mittels PET wird eine leicht radioaktiv markierte Substanz („Tracer“) intravenös verabreicht. Diese bindet im Gehirn an Amyloid-Plaques und erlaubt deren Nachweis. Postmortem-Validierungen zeigten, dass sich so die tatsächliche Plaquemenge und -verteilung sicher bestimmen lassen (1921). Die grundsätzliche Eignung der Methode zum In-vivo-Nachweis der Amyloid-Pathologie gilt somit als belegt.

Frage nach der sinnvollen klinischen Anwendung

Das große Interesse der Amyloid-Bildgebung hat dazu geführt, dass seitens der Industrie Tracer entwickelt und evaluiert wurden, die sich für die kommerzielle Verbreitung eignen. Erste Zulassungen der Food and Drug Administration* (FDA) und der European Medicines Agency** (EMA) wurden jüngst erteilt. In Großbritannien wurde kürzlich sogar die Erstattung der Methode seitens des öffentlichen Gesundheitssystems (National Health System) zugesagt. Die Verfügbarkeit dieser Methode führt nun zu der Frage nach der sinnvollen klinischen Anwendung und der Interpretation ihrer Ergebnisse.

Der Fokus der klinischen Anwendung liegt gegenwärtig auf der Diagnosesicherung beziehungsweise dem Ausschluss einer Alzheimer-Erkrankung im symptomatischen Stadium, soweit verfügbare diagnostische Verfahren auf Expertenniveau keine sichere Klärung des klinischen Syndroms erbringen und die diagnostische Information für den Patienten, seine Beratung über die Prognose oder die weitere Therapie von Bedeutung sind. Dies spiegelt sich sowohl in den Indikationen der bereits zugelassenen Amyloid-Tracer als auch in kürzlich seitens der Alzheimer’s Association und der Society of Nuclear Medicine veröffentlichten „Appropriateness of use”-Kriterien für die Amyloid-Bildgebung wider (22).

Bereits bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung, einem häufigen Übergangsstadium vom normalen Nachlassen der geistigen Leistungsfähigkeit im Alter zur Alzheimer-Demenz, bei denen schwerpunktmäßig Gedächtnisstörungen vorliegen, zeigten Studien einen hohen prädiktiven Wert eines pathologischen Amyloid-PET-Befundes (2325).

Die spezifische Diagnostik ist nicht nur bedeutsam für künftige Therapieansätze, sondern auch bezüglich sinnvoller sekundär-präventiver (kognitives Training, Modifikation von vaskulären und von Lifestyle-Risikofaktoren, körperliches Training) und psychoedukativer Maßnahmen (2631).

Ein negatives Amyloid-PET schließt eine ursächliche Alzheimer-Erkrankung und -Progression zur Alzheimer-Demenz in den nächsten Jahren mit hoher Wahrscheinlichkeit aus (25, 32).

In einem Expertensetting lässt sich somit bei mild ausgeprägten kognitiven Beeinträchtigungen recht zuverlässig Entwarnung bezüglich der befürchteten Alzheimerdiagnose geben. Bei manifester Demenz können klinisch unklare Syndrome (insbesondere die Differenzialdiagnose frontotemporale Demenz oder posteriore kortikale Atrophie) eine sinnvolle Indikation für ein Amyloid-PET darstellen (33). Ebenso können auch die relevanten nicht-neurodegenerativen Differenzialdiagnosen (zum Beispiel die Depression oder rein zerebrovaskuläre Pathologien) abgeklärt und gegebenenfalls erfolgversprechende Behandlungen initiiert werden.

Die differenzialdiagnostische Nützlichkeit der Amyloid-Bildgebung wird in allen Fällen einer Überlappung von Amyloid-Pathologie und anderen Pathologien eingeschränkt: zum Beispiel der Lewy-Körperchen-Demenz, bei der sich in bis zu 80 Prozent der Fälle ebenfalls Amyloid-Ablagerungen finden (34). Überlappende Pathologien sind auch mit der vaskulären Demenz zu erwarten (9, 10, 35).

Amyloid-Bildgebung relevant für Arzneimittel-Entwicklung

Insbesondere bei hochaltrigen, multimorbiden Patienten finden sich oft mehrere mögliche Ätiologien für eine Demenzentwicklung. Eine nachgewiesene Amyloid-Pathologie beweist in diesen Fällen nicht zwangsläufig eine Alzheimer-Erkrankung als führende Ursache für eine demenzielle Entwicklung (36).

Obwohl noch nicht von direkter klinischer Relevanz, ist der Nutzen der Amyloid-Bildgebung für die Medikamentenentwicklung offenkundig – sei es zur spezifischen Risikoanreicherung bei klinischen Einschlusskriterien, zur Identifikation des spezifischen Wirkortes einer Substanz oder zum Therapiemonitoring.

Studien bei asymptomatischen Patienten zeigten bei bis zu 25 Prozent kognitiv gesunden, älteren Personen (> 60 Jahre) in der Amyloid-PET relevante Amyloid-Ablagerungen (43, 44). Dies deckt sich mit post mortem erhobenen neuropathologischen Daten (45). Fälschlicherweise werden diese Ergebnisse immer wieder als Hinweise darauf aufgefasst, dass Alzheimer-Pathologie, insbesondere die Amyloid-Plaques, keine ursächliche Bedeutung für eine Demenzentwicklung haben könnten. Im Gegenteil weisen diese Zahlen erwartungsgemäß und in Übereinstimmung zu oben genannten Erkrankungsmodellen und diagnostischen Konzepten auf einen zeitlichen Vorlauf der Amyloid-Pathologie vor dem Auftreten kognitiver Symptome hin und belegen, dass die spezifische Amyloid-Pathologie alleine nicht hinreichend für die unmittelbare klinisch/symptomatische Manifestation einer Alzheimer-Erkrankung ist.

Umgekehrt stellt aber die Tatsache, dass sich ein klinisch manifestes Alzheimer-Syndrom nicht in Abwesenheit einer zerebralen Amyloid-Pathologie finden lässt, ein starkes Argument für deren Notwendigkeit zur Entwicklung des klinischen Krankheitsbildes dar. Unabhängig vom jeweiligen Erklärungsansatz gehen die meisten pathophysiologischen Modelle neurodegenerativer Erkrankungen von einem schleichenden Erkrankungsprozess aus, bei dem in kausaler Abfolge einzelne Stufen zerebraler Pathologie (Proteinaggregation, synaptische Funktionsstörung, Inflammation, Nervenzellverlust und Gehirnatrophie) aufeinander aufbauen und schließlich zu kognitiven Störungen führen (17, 18, 46).

In guter Übereinstimmung zu dieser Vorstellung schreitet die Alzheimer-Erkrankung auch nach der klinisch manifesten Diagnose vergleichsweise langsam fort. Zusätzlich wird davon ausgegangen, dass generell erst bei Überschreiten einer bestimmten Schwelle angehäufter Pathologie eine fassbare Symptomatik auftritt, da zuvor eine Kompensation durch das Gehirn erfolgt (sogenannte Resilienz oder kognitive Reserve).

Diese Schwelle kann dabei individuell unterschiedlich sein, wie zahlreiche Arbeiten belegen (Überblick in [47]), so dass auch der Abstand zwischen dem Auftreten von Pathologie und Symptomatik von Fall zu Fall unterschiedlich sein kann. Der positive Biomarker-Nachweis einer Amyloid-Pathologie in Abwesenheit kognitiver Symptome ist somit im Einklang mit etablierten Erkrankungsmodellen, histopathologischen Arbeiten und aktuellen Biomarker-Studien (1618, 46).

Diese Befunde weisen darauf hin, dass eine Frühdiagnostik der Alzheimer-Erkrankung mittels der Amyloid-Bildgebung potenziell sogar schon im asymptomatischen Stadium möglich sein könnte. Übereinstimmend belegen einige erste Studien bereits, dass Amyloid-positive asymptomatische Personen auch in anderen Biomarkern Merkmale der Alzheimer-Erkrankung aufweisen und longitudinal vermehrt kognitive Einbußen zeigen (4851).

Einschränkend muss klargestellt werden, dass bisher der individuelle prognostische Wert eines positiven Amyloid-Scans im präklinischen Stadium nicht ausreichend geklärt ist und dass heute noch keine zuverlässige Aussage bezüglich des Zeitraums bis zu einer möglichen späteren klinischen Manifestation der Alzheimer-Krankheit möglich ist. Daher kann momentan eine Amyloid-Bildgebung bei kognitiv Gesunden nur im Rahmen von klinischen Studien, insbesondere zur Risikoanreicherung in dieser Population im Rahmen von Therapiestudien, als gerechtfertigt erscheinen (www.adcs.org/Studies/ A4.aspx).

Auch ethische Aspekte sind zu erörtern

Nach einer aktuellen Forsa-Umfrage steht Alzheimer/Demenz mittlerweile ganz vorn auf der Liste der am meisten gefürchteten Erkrankungen (www.dak.de/presse). Für mehr als die Hälfte der Deutschen ist Alzheimer der „worst case“. Die Gründe hierfür sind vielfältig, sie sind sicherlich auch mit der Stigmatisierung der Erkrankung verknüpft. Öffentliche Etikettierungen, wie durch den britischen Premierminister am Rande des „G8-Demenzgipfels“ im Dezember 2013, die Demenz sei „die Pest des 21. Jahrhunderts“, tragen eher nicht zu einer differenzierten öffentlichen Wahrnehmung der Erkrankung bei.

Bezüglich der neuen Optionen für eine frühe Diagnose stellt sich somit die Frage, inwieweit es sinn- voll ist, eine so gravierend negativ besetzte Erkrankung zu diagnostizieren, die sich erst in der Zukunft manifestieren wird, für die es aber derzeit keine evidenzbasiert präventiven oder kurativen Therapien gibt? Demgegenüber darf dann aber auch die Frage gestellt werden, inwieweit es ethisch vertretbar ist, den Zugang zu diesen diagnostischen Möglichkeiten zu verweigern – zum Beispiel für den Einschluss in entsprechende Therapiestudien. Erste Daten zur Frühdiagnostik der Alzheimer-Demenz zeigen (vergleichbar mit den Daten zu Chorea Huntington), dass ein erhöhtes Risiko für „Katastrophenreaktionen“ bei Patienten mit psychischer Komorbidität – insbesondere Depression – besteht (55, 57).

Zu erwähnen ist auch das prinzipielle Risiko des „rationalen Suizids“, bei dem sich asymptomatische Personen in Erwartung des vermeintlichen Schicksals einer Alzheimer-Demenz das Leben nehmen (57), wozu die Imagination eines vollständigen Verlustes der Selbstbestimmung beiträgt. Eine frühere Diagnostik der Alzheimer-Erkrankung müsste also auch durch eine vermehrte gesellschaftliche Aufklärungsarbeit begleitet werden.

Neben der Frage nach einer prinzipiellen Rechtfertigung, eine Amyloid-Bildgebung zur Frühdiagnostik durchzuführen, lassen sich vor dem Hintergrund der Erfahrungen, die seit wenigen Jahren im Bereich der Alzheimer-Diagnostik und seit circa 25 Jahren mit der genetischen Diagnostik bei Chorea Huntington gemacht wurden, folgende Prämissen für die praktische Durchführung ableiten:

  • Die Entscheidung über die Durchführung einer Amyloid-Bildgebung stellt eine autonome Patientenentscheidung dar, die der Patient freiwillig trifft, nach ausführlicher fachlich qualifizierter Information und Beratung über Durchführung, mögliche Nebenwirkungen, Aussagekraft eines positiven oder negativen Testergebnisses und nach detailliertem Abwägen der möglichen gesundheitlichen und psychosozialen Konsequenzen der Entscheidungsalternativen.
  • Im Aufklärungsgespräch sollte aktiv auf psychische Labilität, psychosoziale Problematik und psychiatrische Störungen (insbesondere Depression) geprüft werden und im positiven Falle die Diagnostik verschoben oder nur unter engmaschiger psychologischer/psychiatrischer Begleitung durchgeführt werden.
  • Bei Amyloid-positivem Ergebnis sollte der Patient regelmäßig klinisch und psychologisch beurteilt und gegebenenfalls problemspezifisch beraten und unterstützt werden.

Aus fachlicher Sicht ist bezüglich der gegenwärtigen und künftigen Alzheimer-Frühdiagnostik noch folgendes anzumerken:

  • Hervorzuheben ist unbedingt, dass ein positiver Amyloid-Scan nicht mit dem Nachweis einer Alzheimer-Erkrankung gleichzusetzen ist, sondern dass dieser lediglich einen Biomarker für ein neuropathologisches Phänomen darstellt. Dieses neue bildgebende Werkzeug erlaubt für sich allein betrachtet keine „Diagnose“ im eigentlichen Sinn. Eine Qualifizierung in der Auswertung ist ebenso dringend erforderlich wie eine entsprechende Qualifizierung in der Interpretation der Amyloid-PET-Befunde.
  • Amyloid-Bildgebung im Stadium der Demenz kann in einem Experten-Setting durchaus hilfreich sein in der Diagnosesicherung/Ausschluss einer Alzheimer-Erkrankung, im letzten Fall verbunden mit der Motivation, nach alternativen Ursachen der kognitiven Einbußen und alternativen Behandlungsoptionen zu suchen.
  • Auch prädemenzielle Amyloid-Bildgebung in gering symptomatischen Stadien kann heute schon sinnvoll sein, sie sollte dort durchgeführt werden, wo individuelle strukturierte Beratungs- und Therapieangebote sowie eine psychologische Begleitung für die Patienten verfügbar gemacht werden können.
  • Amyloid-Bildgebung im asymptomatischen Stadium der Erkrankung – also bei kognitiv Gesunden – kann zum gegenwärtigen Stadium nur im Rahmen von Studien empfohlen werden, hat hier jedoch potenziell einen hohen Stellenwert.
  • In Zukunft muss der prädiktive Wert eines positiven als auch eines negativen Amyloid-Scans für den individuellen Patienten insbesondere durch Längsschnittstudien weiter analysiert werden. Hierbei sollte die diagnostische Wertigkeit der Amyloid-Bildgebung im Zusammenhang mit anderen verfügbaren Biomarkern und Surrogatmarkern der Alzheimer-Erkrankung (Liquormarker, Serummarker, Bildgebungsmarker) und unter Berücksichtigung von Faktoren der individuellen Resilienz bewertet werden.

Neben der dringend notwendigen Entwicklung von Frühdiagnostik und früher Therapie sollte sicher nicht aus den Augen verloren werden, dass eine forcierte Entstigmatisierung der Demenz/Alzheimer-Erkrankung, eine Weiterentwicklung von Programmen zur Prävention sowie eine konsequente Implementierung bereits evaluierter Diagnostik- und Therapieverfahren zumindest gleichbedeutend wichtige Ziele von Medizin und Gesellschaft darstellen müssen, um eine gute Demenzversorgung mit perspektivisch sinkenden Prävalenzraten zu erzielen.

Prof. Dr. med. Alexander Drzezga

Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin,
Universitätsklinikum Köln

Prof. Dr. med. Osama Sabri

Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin,
Universität Leipzig

Prof. Dr. med. Andreas Fellgiebel

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie,
Universitätsmedizin Mainz

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2614
oder über QR-Code

  * www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm299678.htm

** www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2012/10/WC500134106.pdf

Resümee

  • In Studien wird untersucht, ob der Einsatz schwach-radioaktiver Amyloid-Tracer kombiniert mit PET das individuelle Risiko einer Alzheimer-Erkrankung vorhersagen kann und sich zur Beurteilung des Therapieverlaufs eignet.
  • Zurzeit sind die bildgebenden Verfahren der Nuklearmedizin noch kein Ersatz für die etablierten Diagnoseverfahren des M. Alzheimer – wohl aber eine wertvolle
    Ergänzung.
  • Die Anwendung der Amyloid-Bildgebung sollte derzeit auf Demenz- und Imaging-Experten beschränkt sein und auch nur für klar definierte Indikationen.
  • Ein Screening ist derzeit nicht vertretbar.
  • Patienten müssen über die möglichen Ergebnisse der nuklearmedizinischen Untersuchung aufgeklärt, gegebenenfalls auch langfristig begleitet werden.
  • Kliniker müssen bedenken, dass ein positiver Amyloid-Scan nicht mit der Diagnose einer Alzheimer-Demenz gleichzusetzen ist, aber eine wichtige Biomarker-Information liefert.
  • Generell ist ein gesellschaftliches Umdenken bezüglich der Alzheimer-Erkrankung gefordert. Denn ein Erkrankungsrisiko besteht unabhängig von der Verfügbarkeit eines Imaging-Tests für alle.
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