MEDIZIN: Originalarbeit

Lebensqualität von Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom unter Misteltherapie

Eine randomisierte kontrollierte Studie

Quality of life of patients with advanced pancreatic cancer during treatment with mistletoe—a randomized controlled trial

Dtsch Arztebl Int 2014; 111(29-30): 493-502; DOI: 10.3238/arztebl.2014.0493

Tröger, Wilfried; Galun, Danijel; Reif, Marcus; Schumann, Agnes; Stanković, Nikola; Milićević, Miroslav

Hintergrund: Die Therapie der Krebserkrankung mit Mistelextrakten soll neben dem Gesamtüberleben vor allem die Lebensqualität der Patienten verbessern. In dieser Studie wird untersucht, ob sich die Lebensqualität bei Patienten mit Pankreaskarzinomen in fortgeschrittenen Stadien durch Mistelextrakt positiv beeinflussen lässt.

Methode: Es wurde eine offene, monozentrische, gruppensequenzielle, randomisierte Phase-III-Studie (ISRCTN70760582) durchgeführt. Von Januar 2009 bis Dezember 2010 wurden 220 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, die außer „best supportive care“ keine indikationsspezifischen Therapien mehr erhielten, in diese Studie eingeschlossen. Die Patienten wurden gemäß ihrer Prognose stratifiziert und entweder in eine Gruppe mit oder ohne Misteltherapie randomisiert. Der Mistelextrakt wurde ansteigend dosiert und dreimal pro Woche subkutan injiziert. Die geplante Zwischenauswertung der Daten von 220 Patienten ergab eine Überlegenheit der Misteltherapie bezüglich des Gesamtüberlebens, woraufhin die Studie vorzeitig beendet wurde. Anschließend wurden die Ergebnisse zur Lebensqualität mit Hilfe der QLQ-C30-Skalen der European Organisation for Research and Treatment of Cancer sowie die Entwicklung des Körpergewichts ausgewertet.

Ergebnisse: Daten zur Lebensqualität und zum Körpergewicht konnten bei 96 Patienten mit Misteltherapie und 72 Kontrollen erhoben werden. Bei den Ergebnissen in allen 6 Funktionsskalen und in 7 von 9 Symptomskalen, darunter Schmerzen (95-%-Konfidenzintervall [KI]: −29 bis –17), Fatigue (95-%-KI: –36,1 bis –25,0), Appetitlosigkeit (95-%-KI: −51 bis −36,7) und Schlaflosigkeit (95-%-KI: –45,8 bis –28,6) schnitt die Misteltherapie signifikant besser ab. Dies spiegelte sich auch im Verlauf der Studie in der Entwicklung des Körpergewichts wider.

Schlussfolgerung: Die Misteltherapie verbesserte bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom im Vergleich zu „best supportive care“ allein die Lebensqualität signifikant. Sie erwies sich als wirksame Zweitlinientherapie.

Für Pankreaskarzinom-Patienten, die eine Erstlinientherapie gemäß den S3-Leitlinienempfehlungen (1) nicht tolerieren oder im Voraus ablehnen, ist „Best Supportive Care“ (BSC) häufig die einzige therapeutische Möglichkeit (25). Eine Zweitlinientherapie für diese Patienten muss sehr gut verträglich sein und sollte neben dem Gesamtüberleben vor allem die Lebensqualität verbessern (6).

Eine solche Verbesserung der Lebensqualität ist neben einer Überlebenszeitverlängerung das Ziel der Misteltherapie. Während ihre Verträglichkeit auch in höheren Dosierungen gegeben ist (7), fand ein Cochrane-Review nicht genügend Belege für ihre Wirksamkeit (8). Ein Gutachten kritisierte jedoch, dass zum Reviewzeitpunkt 14 bereits publizierte Untersuchungen der Evidenzgrade I und II zu Überlebenszeit, Tumorverhalten und Lebensqualität unberücksichtigt geblieben waren (Kienle, G. S. and Kiene, H. Stellungnahme zu: „Mistletoe therapy in oncology“ [Cochrane-Review 2008]; Web/URL: www.ifaemm.de/Abstract/PDFs/GK08_2.pdf). Eine spätere retrospektive Studie zur Misteltherapie des Pankreaskarzinoms brachte weitere Hinweise auf ihre Wirksamkeit (9).

Daher wurde in dieser prospektiven, randomisierten Studie untersucht, ob eine Wirksamkeit der Mistel-Monotherapie auf die Überlebenszeit und die Lebensqualität (LQ) von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom nachgewiesen werden kann.

In Ländern, in denen Mistelextrakte zugelassen oder registriert sind, leiden entsprechende Studien unter Rekrutierungs- und Compliance-Problemen (10), weil eine Ärzte- und Patientenpräferenz besteht. In Serbien hingegen sind Mistelextrakte weder bekannt noch verfügbar, so dass die Studie dort ohne Rekrutierungsprobleme durchgeführt werden konnte.

Die Analyse des Gesamtüberlebens als primärem Studienziel, der unerwünschten Ereignisse und der krankheitsbezogenen Symptome wurde an anderer Stelle veröffentlicht (11).

Methoden

Diese randomisierte, prospektive, offene Phase-III-Studie wurde gemäß der Deklaration von Helsinki und nach entsprechender Genehmigung durch die zentrale Ethikkommission der Ersten Chirurgischen Klinik der Klinischen Zentren Serbiens (CCS) und die Serbische Zulassungsbehörde in der Abteilung für Leber und Galle der CCS in Belgrad durchgeführt. Alle Patienten gaben nach Aufklärung durch den Prüfarzt ein schriftliches Einverständnis zur Studienteilnahme. Die Studie ist in der Current Controlled Trials-Datenbank unter der Nummer ISRCTN70760582 registriert.

Das gruppensequenzielle Design sah nach Einschluss von 220 Patienten eine erste Zwischenbewertung bezüglich des Gesamtüberlebens und der Arzneimittelsicherheit durch ein unabhängiges Gutachtergremium (Independent Data Monitoring Board, IDMC) vor. Das IDMC hat die vorzeitige Beendigung der Studie wegen erwiesener Wirksamkeit der Misteltherapie empfohlen und der Veröffentlichung der Ergebnisse zugestimmt.

Patienten

Das wöchentlich stattfindende onkologische Konsil des CCS bestimmte potenzielle Studienteilnehmer aus ganz Serbien. Inoperable Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, die Chemotherapie ablehnten beziehungsweise für die vom Chirurgen keine Empfehlung zur Chemotherapie vorlag oder die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten:

  • Eastern Cooperative Oncology Group (performance status; ECOG) > 2
  • Bilirubin > 50 μmoL/L
  • Transaminasen > 100 U/L
  • Leukozyten > 10,0 × 109

erhielten keine Chemotherapie (Gemcitabine oder andere), sondern wurden zur Eignungsprüfung an den Studienleiter überwiesen. Eine Revision des Konsilbeschlusses ist in Serbien nicht vorgesehen.

Die studienspezifischen Einschlusskriterien waren:

  • lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Pankreaskarzinom (gemäß Union for International Cancer Control [UICC] Stadium III/IV)
  • Alter ≥ 18 Jahre
  • schriftliche Einwilligung
  • jegliche Vortherapie war erlaubt
  • fehlende Eignung oder Bereitschaft für eine andere Krebstherapie
  • Leukozyten ≥ 3 000/mm³
  • Thrombozyten ≥ 100 000/mm³.

Die wichtigsten Ausschlusskriterien waren:

  • Lebenserwartung < 4 Wochen
  • Gewichtsverlust ≥ 20 % in den letzten 6 Wochen
  • das Vorhandensein von Hirnmetastasen.

Patienten, die alle Ein- und keines der Ausschlusskriterien erfüllten, wurden in die Studie aufgenommen.

Während der Studie erhielten alle Patienten „Best Supportive Care“ (BSC), welche zentral im Studienzentrum festgelegt und von den Prüfärzten durchgeführt wurde. BSC bestand aus der Symptomkontrolle von Schmerzen, Übelkeit/Erbrechen und Dyspepsie und konnte bei jedem Besuch eines Patienten (während der Monate 1, 2, 3, 6, 9 und 12) individuell angepasst werden.

Zusätzlich erhielten Patienten der Mistelextraktgruppe durchgehend über die maximale Studiendauer von einem Jahr dreimal pro Woche subkutane Mistelextraktinjektionen von jeweils 1 mL Volumen, die von den Patienten selbst, deren Angehörigen oder in lokalen Behandlungszentren appliziert wurden. Der Mistelextrakt ist identisch mit dem kommerziell erhältlichen Eichenmistelextrakt Iscador Qu (Hersteller: Weleda AG, Arlesheim, Schweiz). Iscador ist für die subkutane Applikation in der adjuvanten und palliativen Krebstherapie allein oder in Kombinationen mit konventionellen Therapien in Deutschland, der Schweiz, Österreich, Schweden und Georgien zugelassen sowie in Italien, Frankreich und England als homöopathisches Arzneimittel registriert (12). Die Dosierung begann einschleichend mit zwei Injektionen von jeweils 0,01 mg Mistelextrakt, gefolgt von zweimal 0,1 mg, fünfmal 1 mg, fünfmal 2 mg und achtmal 5 mg. Anschließend wurde eine konstante Dosis von jeweils 10 mg pro Injektion über die gesamte verbleibende Studiendauer verabreicht.

Hypothesen, Fallzahlberechnung, Stratifizierung und

Randomisierung

Das primäre Studienziel war, die Ergebnisse zum Gesamtüberleben, das sekundäre Ziel die Lebensqualität zu analysieren. Für beide Untersuchungsziele wurde eine Verbesserung unter Misteltherapie im Vergleich zu den Daten der Kontrollgruppe postuliert. Aus früheren Studienergebnissen zur Misteltherapie des Pankreaskarzinoms (9, 13) wurde eine Fallzahl von 214, beziehungsweise ohne Drop-out von 173 auswertbaren Patienten pro Gruppe zum Nachweis der Überlegenheit der Misteltherapie bezüglich des Gesamtüberlebens geschätzt (11). Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1 : 1 und stratifiziert gemäß der Prognose eines Patienten: Trafen mindestens zwei der drei folgenden Bedingungen zu, so wurde die Prognose als „ungünstig“ definiert, ansonsten als „günstig“: UICC = IV, Alter > 65, ECOG ≥ 2 (eGrafik). Für beide Prognosegruppen wurden separate Randomisationslisten mit variablen Blockgrößen (4, 6 und 8) generiert und die undurchsichtigen, versiegelten Randomisierungsbriefe im Studienzentrum gelagert.

Verteilung der Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, die eine Misteltherapie erhielten oder in der unbehandelten Kontrollgruppe waren
eGrafik
Verteilung der Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, die eine Misteltherapie erhielten oder in der unbehandelten Kontrollgruppe waren

Statistische Methoden

Die Lebensqualität in ihren verschiedenen Dimensionen wurde mit dem Basisfragebogen der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30) Version 3.0 in seiner validierten serbischen Version erfasst. Bei Aufnahme in die Studie sowie vor jeder Visite zu den Monaten 1, 2, 3, 6, 9 und 12 nach Studienbeginn füllten die Patienten im Wartezimmer des Studienzentrums die Bögen selbst aus oder wurden von der Studienschwester befragt. Die Fragebögen wurden erst nach dem Studienende ausgewertet. Der EORTC QLQ-C30 besitzt 15 verschiedene Skalen: fünf Funktionsskalen, neun Symptomskalen und eine Skala für den allgemeinen Gesundheitszustand. Die Skalenwerte wurden gemäß den Vorschriften des EORTC-QLQ-C30-Manuals berechnet (14) und die Ergebnisse gemäß den Richtlinien (15) aufgeführt. Alle Patienten mit mindestens einer Post-baseline-Visite wurden in die Analyse eingeschlossen (auswertbare Population). Fehlende Werte nach dem Tod eines Patienten wurden nicht ersetzt.

Das Risiko, aufgrund bestimmter demografischer, klinischer oder Lebensqualitätscharakteristika noch vor der ersten Post-baseline-Visite zu sterben und daher nicht in die Lebensqualitätsanalyse einzugehen (nichtauswertbare Population), wurde mittels logistischer Regressionsmodelle mit dem jeweiligen Parameter und seiner Interaktion mit der Studienbehandlung als Faktoren untersucht. Die EORTC-QLQ-C30-Skalen der Lebensqualitätspopulation zu Baseline wurden zwischen den Behandlungsgruppen mittels t-Test verglichen.

Die primäre statistische Auswertung der EORTC-QLQ-C30-Skalen erfolgte mittels eines gemischten linearen Modells, in das als abhängige Variable der jeweilige Lebensqualitätsscore einer jeden Post-baseline-Visite als Differenz zu seinem Ausgangswert einging. Unabhängige Faktoren waren der Visitenzeitpunkt (Zeitpunkte 2 bis 7) und der Studienarm (Misteltherapie/Kontrolle); die Patienten wurden als Zufallsfaktoren modelliert, die Abhängigkeiten der einzelnen Erhebungszeitpunkte bei einem Patienten durch eine „Varianzkomponenten“-Kovarianzstruktur abgebildet. Dieses Modell liefert valide Test- und Schätzwerte, solange fehlende Werte als „missing at random“ angenommen werden können. Die Patienten beider Studiengruppen hatten jedoch ein unterschiedliches Gesamtüberleben (mediane Überlebenszeit für Misteltherapiepatienten 4,8 Monate, für Kontrollpatienten 2,7 Monate; Hazard Ratio = 0,49; p < 0,0001 [11]). Daher wurde als Sensitivitätsanalyse ein Interaktionsterm zwischen Studienarm und Visitenzeitpunkt zusätzlich ins Modell aufgenommen. Außerdem wurde mittels des nichtparametrischen Van-Elteren-Tests (16) eine Analyse von vier Kennwerten des zeitlichen Verlaufs jeder Lebensqualitätsskala durchgeführt: des mittleren, medianen, schlechtesten und des zeitlich letzten Post-baseline-Werts eines jeden Patienten, stratifiziert nach dem Zeitpunkt seiner letzten regulären Visite (und damit annähernd seiner Lebenszeit). Die für jede Analyse resultierenden 15 Signifikanzwerte der verschiedenen Lebensqualitätsskalen wurden gemäß Bonferroni-Holm auf multiples Testen adjustiert (17). Die Bewertung der klinischen Relevanz der Gruppenunterschiede in den Lebensqualitätsskalen erfolgte gemäß Osoba et al. (18) als „klein“ (Unterschiede von 5–10 Punkten), „moderat“ (11–20 Punkte) beziehungsweise „groß“ (> 20 Punkte).

Die Prüfärzte untersuchten die Patienten bei jeder Visite und dokumentierten den Schweregrad typischer Symptome der Tumorerkrankung, wie der Gewichtsabnahme gemäß CTCAE 3.0 sowie unerwünschte Ereignisse gemäß Good Clinical Practice (GCP). Die Verträglichkeit der Studienmedikation wurde in einem Patiententagebuch erfasst, das auch zur Compliance-Überprüfung diente. Das Körpergewicht wurde entsprechend den Lebensqualitätsskalen ausgewertet. Die Analyse weiterer Sicherheitsparameter ist an anderer Stelle beschrieben (11).

Alle statistischen Tests sind zweiseitig angelegt, ein p-Wert von ≤ 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen. Die statistischen Analysen wurden mit dem Programm SAS Versionen 9.3 und 9.4 durchgeführt.

Ergebnisse

Patienten und Behandlung

Von 238 gescreenten Patienten konnten 220 zwischen Januar 2009 und Dezember 2010 in die Studie aufgenommen werden (eGrafik). 25 Patienten wurden durch bildgebende Methoden diagnostiziert. Alle anderen 195 Patienten wurden während der Operation diagnostiziert, bei 43 erfolgte auch eine histologische Bestätigung des Adenokarzinoms.

Alle Patienten erhielten BSC. Bei den 110 Patienten der Misteltherapiegruppe wurden im Median 61,5 subkutane Injektionen dokumentiert (Minimum 3, Maximum 156 Injektionen pro Patient). Es waren keine Abweichungen von der vorgesehenen Dosissteigerung notwendig. Die Patienten der Kontrollgruppe erhielten keine Misteltherapie. Obwohl keine Revision des Konsilbeschlusses vorgesehen war, haben drei Patienten der Kontrollgruppe während der Studie eine Chemotherapie begonnen. Gemäß einer Auflage der Zulassungsbehörde durften diese Patienten nicht in der Studie verbleiben.

Lebensqualität und Körpergewicht

Zu Studienbeginn waren die Daten aller EORTC-QLQ-C30-Skalen sowie zum Körpergewicht beider Gruppen ausgeglichen oder zeigten eine Benachteiligung zulasten der Misteltherapiegruppe (Tabellen 1 und 2). Die Sterberate verringerte die Anzahl der Fragebögen bei den späteren Besuchen (Tabelle 4). Vierzehn Patienten der Misteltherapiegruppe und 38 Patienten der Kontrollgruppe kamen zu keinem Nachbeobachtungsbesuch. Signifikante Risikofaktoren hierfür waren:

Baselinewerte (Mittelwert ± Standardabweichung) der EORTC-QLQ-C30-Skalen von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, die keinen (nicht auswertbare Population, Misteltherapie: n = 14,
Kontrolle: n = 38) beziehungsweise mindestens einen Nachbeobachtungstermin (auswertbare Population; Misteltherapie: n = 96, Kontrolle: n = 72) wahrnehmen konnten.*
Tabelle 2
Baselinewerte (Mittelwert ± Standardabweichung) der EORTC-QLQ-C30-Skalen von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, die keinen (nicht auswertbare Population, Misteltherapie: n = 14, Kontrolle: n = 38) beziehungsweise mindestens einen Nachbeobachtungstermin (auswertbare Population; Misteltherapie: n = 96, Kontrolle: n = 72) wahrnehmen konnten.*
Anzahl der erhaltenen Fragebögen von 220 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, die eine Misteltherapie erhielten oder in der unbehandelten Kontrollgruppe waren.
Tabelle 4
Anzahl der erhaltenen Fragebögen von 220 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, die eine Misteltherapie erhielten oder in der unbehandelten Kontrollgruppe waren.
  • ein ECOG-Status zwischen 2 und 4 (Odds Ratio [OR]: 2,85; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 1,45–5,62)
  • das Fehlen einer vorherigen Operation (OR: 4,05; 95-%-KI: 1,33–12,32)
  • das UICC-Stadium IV (OR: 2,51; 95-%-KI: 1,29–4,88); hierbei vor allem die Anwesenheit von Lebermetastasen (OR: 2,77; 95-%-KI: 1,41–5,43)
  • niedrige Werte in der EORTC-QLQ-C30-Skala „Allgemeiner Gesundheitszustand“ (OR bei Verringerung um 10 Einheiten: 1,393; 95-%-KI: 1,042–1,861).

Es gab keine signifikanten Interaktionen zwischen diesen oder anderen Risikofaktoren mit den Behandlungsgruppen (Tabellen 1 und 2).

Die Hauptanalyse aller 15 Skalen des EORTC QLQ-C30 zeigte bei 13 Skalen einen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Nur die Skalen „Verstopfung“ und „Atemnot“ unterschieden sich statistisch nicht zwischen den Behandlungsgruppen. Die klinische Relevanz des Gruppenunterschieds war bei 6 der 13 signifikanten Skalen „groß“ und bei 5 „moderat“. Der Einschluss eines Interaktionsterms zwischen Visiten und Studienbehandlung führte zu noch deutlicheren Signifikanzen. Lediglich „Soziale Funktion“ und „Finanzielle Probleme“ zeigten keine signifikanten Interaktionen. Die Ergebnisse der Hauptanalyse konnten in den nichtparametrischen, stratifizierten Sensitivitätsanalysen mit Ausnahme von „Verstopfung“ für alle Skalen bestätigt werden (Tabelle 3, eTabelle 1). In Grafik 2 sind alle 15 Skalen des EORTC QLQ-C30 dargestellt.

Änderung der 15 Lebensqualitätsskalen des EORTC-QLQ-C30-Fragebogens
Grafik 2
Änderung der 15 Lebensqualitätsskalen des EORTC-QLQ-C30-Fragebogens
Demografische und klinische Daten von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, die keinen (nichtauswertbare Population) bzw. mindestens einen Nachbeobachtungstermin (auswertbare Population)
wahrnehmen konnten zu Beginn der Studie.
Tabelle 1
Demografische und klinische Daten von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, die keinen (nichtauswertbare Population) bzw. mindestens einen Nachbeobachtungstermin (auswertbare Population) wahrnehmen konnten zu Beginn der Studie.
Schätzwerte (Mittelwert und 95-%-Konfidenzintervall) der Differenz zwischen Misteltherapie- und Kontrollgruppe für
mittlere Änderungen zur Baseline bezüglich EORTC-QLQ-C30-Skalen und relativem Körpergewicht von Patienten mit lokal
fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom*
Tabelle 3
Schätzwerte (Mittelwert und 95-%-Konfidenzintervall) der Differenz zwischen Misteltherapie- und Kontrollgruppe für mittlere Änderungen zur Baseline bezüglich EORTC-QLQ-C30-Skalen und relativem Körpergewicht von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom*
Stratifizierte Van-Elteren-Tests zu der Tabelle 3 der Differenz zwischen Misteltherapie- und Kontrollgruppe fu&#776;r mittlere Änderungen zur Baseline bezüglich EORTC-QLQ-C30-Skalen und relativem Körpergewicht von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom*
eTabelle 1
Stratifizierte Van-Elteren-Tests zu der Tabelle 3 der Differenz zwischen Misteltherapie- und Kontrollgruppe für mittlere Änderungen zur Baseline bezüglich EORTC-QLQ-C30-Skalen und relativem Körpergewicht von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom*

Fünf Patienten der Misteltherapiegruppe (4,5 %) und 51 Patienten der Kontrollgruppe (46,4 %) verloren während der Studie an Gewicht. Im Mittel über alle Visiten nahmen Patienten der Misteltherapiegruppe um 5,3 % an Gewicht zu, Patienten der Kontrollgruppe verloren im Durchschnitt 3,2 % (p < 0,001); auch dieser Unterschied wurde in allen Sensitivitätsanalysen bestätigt (Grafik 1, Tabelle 3, eTabelle 1).

Änderung des Körpergewichts
Grafik 1
Änderung des Körpergewichts

Diskussion

Patienten in lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Stadium hatten unter Misteltherapie gegenüber Patienten der Kontrollgruppe eine bessere Lebensqualität und ein verlängertes Gesamtüberleben. Es wurden keine misteltherapiebedingten Nebenwirkungen und seltener beziehungsweise geringer ausgeprägte krankheitsbedingte Symptome beobachtet (11). Aufgrund der geplanten Überlebens- und Sicherheitsanalyse von 220 Patienten hat das IDMC protokollgemäß die Beendigung der Studie empfohlen.

Die EORTC-QLQ-C30-Skalen „Allgemeiner Gesundheitszustand“, „Körperliche Funktion“, „Schmerzen“, „Müdigkeit“, „Appetitlosigkeit“, „Schlaflosigkeit“ und „Übelkeit/Erbrechen“ besitzen die klinisch schlechteste Ausgangslage. Dass sich gerade diese für die Patienten wohl relevantesten Skalen in der Misteltherapiegruppe am deutlichsten verbessern, könnte als „Regression to the mean“-Effekt interpretiert werden; allerdings zeigen Patienten der Kontrollgruppe diesen Effekt nicht, vielmehr haben sie sich entgegen dieser Interpretation weiter verschlechtert. Die fehlende Sensitivität der EORTC-QLQ-C30-Skalen „Durchfall“ und „Verstopfung“ bei Pankreaskarzinom-Patienten ist bekannt (19); die EORTC-QLQ-C30-Skala „Atemnot“ scheint kein relevanter Parameter zu sein. Der Vergleich der Skala „Appetitlosigkeit“ mit dem Körpergewicht der Patienten in beiden Gruppen weist auf eine Konvergenz hin: Patienten der Kontrollgruppe verloren im Mittel an Appetit und Körpergewicht, wohingegen Patienten der Misteltherapiegruppe nicht mehr über Appetitlosigkeit klagten und durchschnittlich an Körpergewicht zunahmen.

Die Studie wurde bewusst nicht verblindet, weil die Misteltherapie mit einer Dosiseskalation begonnen werden soll, bis sich lokale Hautreaktionen bestimmter Größe, ein temporäres Grippegefühl und leichte Temperaturerhöhungen einstellen: gemäß Therapieempfehlung Zeichen einer optimalen Dosierung. Das Zusammentreffen und die Dynamik all dieser Symptome kann nicht durch ein Placebo erzielt werden. Ein offenes Studiendesign ist für Studien mit der Analyse des Gesamtüberlebens als primärem Ziel gemäß den Richtlinien der US-amerikanischen Food and Drug Administration eine akzeptable Option (20). Die subjektiven Angaben der Patienten zur Lebensqualität müssen dagegen in dieser Hinsicht diskutiert werden. Diese könnten verschiedenen Verzerrungseffekten unterliegen, bedingt durch unterschiedliche Patienten-Compliance (Attrition-Bias) oder weitere Behandlungsunterschiede (Performance-Bias) zwischen den Studiengruppen. Um solche Verzerrungen zu vermindern, wurde allen Patienten eine gleichbleibende, unter den lokalen Gegebenheiten optimierte BSC zentral im Studienzentrum angeboten. Die sehr kleine Ausfallrate in beiden Gruppen mag ein Hinweis für die Wirksamkeit dieser Maßnahme sein. Weil die Prüfärzte außer der Medikationsausgabe und den regulären Untersuchungen zu den Visiten keine weiteren Interventionen durchführten, ist ein starker Performance-Bias durch unterschiedlich häufige Arztkontakte eher unwahrscheinlich. Die völlig fehlende Erwartungshaltung der serbischen Ärzte und Patienten gegenüber Misteltherapie könnte außerdem möglichen Verzerrungseffekten entgegenstehen. Schließlich findet ein Cochrane-Review (21) in 202 kontrollierten Studien mit insgesamt 16 566 Patienten, dass der Vergleich von verblindeten (Placebo-) und unverblindeten (offenen) Kontrollgruppen keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der publizierten Wirksamkeit bei kontinuierlichen oder binären Zielgrößen ergibt, wie sie auch Lebensqualitätsdaten darstellen.

Die häufig fehlende histologische Absicherung der Diagnose zur Bestimmung des Tumors beruht auf der Auffassung der beteiligten serbischen Zentren, dass eine direkte Biopsie des Tumors das Risiko einer Bauchspeicheldrüsenfistel birgt. Eine histologische Untersuchung wird daher als prinzipiell unnötig erachtet, wenn es sich um ein lokal nichtoperables Stadium der Erkrankung handelt (Infiltration der Mesenterialarterie und Vene, Infiltration des mesenteralen Ansatzes, Infiltration des retroperitonealen Raums und der großen Blutgefäße). Als ausreichende Diagnosemethoden werden außerdem bildgebende Verfahren angesehen, welche die Ausbreitung des Tumors im Pankreas-Korpus und -schwanz sowie Metastasen in der Leber oder im Peritoneum zeigen.

Im Jahr 2009 gab es in Serbien 450 männliche und 357 weibliche Patienten mit Primärdiagnose eines Pankreaskarzinoms (22), von denen jedoch manche nur noch BSC erhalten sollten. Im Studienaufnahmezeitraum waren dies 238 Patienten, die vom serbischen Konsil zum Screening überwiesen wurden. Die rekrutierte Studienstichprobe kann somit als repräsentativ angesehen werden.

In sehr späten Stadien der Krebserkrankung müssen Ärzte, Patienten oder vertretungsberechtigte Angehörige abwägen, ob die Nebenwirkungen von konventionellen überlebenszeitverlängernden Therapien für den Patienten noch im Verhältnis zum vermuteten Erfolg stehen. Obgleich in Deutschland mittlerweile auch lebenszeitverlängernde Zweitlinientherapien zur Verfügung stehen, wird aufgrund ihrer starken Nebenwirkungen doch häufig nur noch BSC durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie legen jedoch nahe, dass in dieser Situation Misteltherapie eingesetzt werden kann, weil sie nahezu keine Nebenwirkungen hat, die Lebensqualität verbessert und die Überlebenszeit verlängert. Eine Misteltherapie bietet sich daher auch für Studien in Kombination zu konventionellen Therapien an.

Interessenkonflikt

Diese Arbeit wurde vom Verein für Krebsforschung e.V. (VfK), Schweiz gefördert. Es war die einzige Förderungsquelle. Der VfK e.V. hat keinen Einfluss auf die Planung, den Verlauf oder die Auswertung und Publikation der Studie genommen. Der VfK e.V. erzielt Einnahmen aus Lizenzgebühren für die Herstellung des Arzneimittelwirkstoffes für das kommerziell erhältliche Mistelpräparat Iscador vom Zulassungsinhaber dieses Präparats, der Firma Weleda AG. Der VfK e.V. als gemeinnütziger Verein ist satzungsgemäß zur Verwendung seiner Einnahmen im Bereich der onkologischen Forschung verpflichtet. Die Weleda AG war an dieser Studie weder als Sponsor gemäß Arzneimittelgesetz noch als Financier beteiligt. Sie produzierte jedoch das Prüfpräparat als gesonderte Charge und stellte sie dem VfK e.V. in Rechnung. Wilfried Tröger, Marcus Reif und Agnes Schumann führen auch andere Studien für den VfK aus. Alle Autoren erklären keinen Interessenskonflikt zu haben.

Manuskriptdaten
eingereicht: 2. 12. 2013, revidierte Fassung angenommen: 9. 5. 2014

Anschrift für die Verfasser
Dr. rer. nat. Wilfried Tröger
Zechenweg 6, 79111 Freiburg
troeger@crdt.de

Danksagungen

Die Autoren danken den Studienteilnehmern und Dr. D. Basari´c (Assistenzarzt),
K. Stoku´c a (Studienschwester) sowie den Schwestern im CCS; R. Beutke und S. Weippert (Datenmanagement), den Ärzten, die die Patienten samt Diagnosesicherung und Operationsbericht überwiesen haben: Prof. Dr. S. Kneževi´c , Prof. Dr. S. Ostoji´c , Prof. Dr. M. Petrovi´c , Doc. Dr. D. Radenkovi´c , Prof. Dr. M. Kerkez, Doc. Dr. S. Mati´c , Dr. P. Bulaji´c , Dr. Z. Ðorðevi´c , Dr. I. Pavlovi´c , Dr. D. Kneževi´c , Dr. N. Grubor, Dr. M. Jagodi´c , Dr. I. Pejovi´c , Dr. Z. Ražnatovi´c , Dr. M. Jovanovi´c , Dr. N. Zari´c , Dr. D. Jezdi´c , Dr. D. Veličkovi´c , Dr. G. Bariši´c , Dr. A. Anti´c und Dr. V. Dugali´c aus den verschiedenen Abteilungen der Chirurgischen Klinik des CCS; Prof. Dr. Ž. Lauševi´c , Dr. M. Gvozdenovi´c , Dr. G. Kaljevi´c , Dr. P. Savi´c und Dr. V. Resanovi´c aus den verschiedenen Abteilungen des Notfallzentrums des CCS; Prof. Dr. D. Bilanovi´c , Dr. B. Toškovi´c und Dr. V. Kovčin vom KBC Bežanijska Kosa; Dr. A. Filipovi´c , Dr. V. Cijan, und Dr. Z. Bokun vom KBC Zvezdara sowie Dr. R. Markovi´c vom CC Kragujevac, Dr. D. Dabi´c vom ZC Čačak und Dr. B. Jovanoviæ vom ZC Požarevac.

Zitierweise
Tröger W, Galun D, Reif M, Schumann A, Stanković N, Milićević M: Quality of life of patients with advanced pancreatic cancer during treatment with mistletoe—a randomized controlled trial. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 493–502. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0493

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit2914 oder über QR-Code

eSupplement:
www.aerzteblatt.de/14m0493 oder über QR-Code

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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Klinische Forschung Dr. Tröger, Freiburg: Dr. rer. nat. Tröger, Erste chirurgische Klinik der klinischen Zentren Serbiens (Belgrad): Prof. Dr. med. Galun, Prof. Dr. med. Milićević, Institut für klinische Forschung, Berlin: Dr. rer. nat. Reif, A. Schumann Dipl.-Math., CLINICOBSS, Niš, Serbien: Dr. med. Stanković, Medizinische Fakultät der Universität Belgrad, Serbien: Prof. Dr. med. Milićević
Änderung des Körpergewichts
Grafik 1
Änderung des Körpergewichts
Änderung der 15 Lebensqualitätsskalen des EORTC-QLQ-C30-Fragebogens
Grafik 2
Änderung der 15 Lebensqualitätsskalen des EORTC-QLQ-C30-Fragebogens
Demografische und klinische Daten von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, die keinen (nichtauswertbare Population) bzw. mindestens einen Nachbeobachtungstermin (auswertbare Population)
wahrnehmen konnten zu Beginn der Studie.
Tabelle 1
Demografische und klinische Daten von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, die keinen (nichtauswertbare Population) bzw. mindestens einen Nachbeobachtungstermin (auswertbare Population) wahrnehmen konnten zu Beginn der Studie.
Baselinewerte (Mittelwert ± Standardabweichung) der EORTC-QLQ-C30-Skalen von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, die keinen (nicht auswertbare Population, Misteltherapie: n = 14,
Kontrolle: n = 38) beziehungsweise mindestens einen Nachbeobachtungstermin (auswertbare Population; Misteltherapie: n = 96, Kontrolle: n = 72) wahrnehmen konnten.*
Tabelle 2
Baselinewerte (Mittelwert ± Standardabweichung) der EORTC-QLQ-C30-Skalen von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, die keinen (nicht auswertbare Population, Misteltherapie: n = 14, Kontrolle: n = 38) beziehungsweise mindestens einen Nachbeobachtungstermin (auswertbare Population; Misteltherapie: n = 96, Kontrolle: n = 72) wahrnehmen konnten.*
Schätzwerte (Mittelwert und 95-%-Konfidenzintervall) der Differenz zwischen Misteltherapie- und Kontrollgruppe für
mittlere Änderungen zur Baseline bezüglich EORTC-QLQ-C30-Skalen und relativem Körpergewicht von Patienten mit lokal
fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom*
Tabelle 3
Schätzwerte (Mittelwert und 95-%-Konfidenzintervall) der Differenz zwischen Misteltherapie- und Kontrollgruppe für mittlere Änderungen zur Baseline bezüglich EORTC-QLQ-C30-Skalen und relativem Körpergewicht von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom*
Anzahl der erhaltenen Fragebögen von 220 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, die eine Misteltherapie erhielten oder in der unbehandelten Kontrollgruppe waren.
Tabelle 4
Anzahl der erhaltenen Fragebögen von 220 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, die eine Misteltherapie erhielten oder in der unbehandelten Kontrollgruppe waren.
Verteilung der Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, die eine Misteltherapie erhielten oder in der unbehandelten Kontrollgruppe waren
eGrafik
Verteilung der Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, die eine Misteltherapie erhielten oder in der unbehandelten Kontrollgruppe waren
Stratifizierte Van-Elteren-Tests zu der Tabelle 3 der Differenz zwischen Misteltherapie- und Kontrollgruppe fu&#776;r mittlere Änderungen zur Baseline bezüglich EORTC-QLQ-C30-Skalen und relativem Körpergewicht von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom*
eTabelle 1
Stratifizierte Van-Elteren-Tests zu der Tabelle 3 der Differenz zwischen Misteltherapie- und Kontrollgruppe für mittlere Änderungen zur Baseline bezüglich EORTC-QLQ-C30-Skalen und relativem Körpergewicht von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom*
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20.FDA. Guidance for Industry. Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. www.fda.gov/downloads/Drugs/
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EEBO
am Samstag, 19. Dezember 2015, 01:39

Ergänzung

Erfreulicherweise sind alle Literaturangaben als Freitexte vorhanden, so daß nachvollzogen werden kann, wie Stevely et al. zu ihrem Urteil kamen - ja, ich gebe gerne zu, daß die Studie (somit auch die Veröffentlichung im DÄB) entsprechend den CONSORT-Kriterien eine klare methodologische Darstellungsart an den Tag legt. In Bezug auf den statistischen Umgang mit den Daten!

INHALTLICH hingegen halte ich, auch nach dem Lesen der Arbeit im European Journal of Cancer, die Arbeit für weiterhin mißlungen - ergänzend hierzu noch zwei Punkte.
1. Die Autoren geben betreffs der best supportive care an, daß diese zentralisiert erfolgt sei. Wie ist das denn zu verstehen? Ein einheitlicher Pflegedienst? Ein Algorithmus, welche palliativmedizinische Maßnahmen wann angwewendet werden sollen? Leider wird hier nichts ausgeführt!
2. Als Begründung für den Verzicht auf eine Placebokontrolle wird eine Studie des Nordic Cochrane Centers aus 2010 (Gotzsche et al.) angegeben, in der behauptet werde, dass der Verzicht auf Palcebokontrollen das Outcome von Studien nicht ändere. Diese Aussage ist schlicht und ergreifend nicht korrekt! Im besagten Review geht es darum, daß Placebos generell keinen wesentlichen Effekt auf die Studien haben, daß allerdings bei Symptomen wie Übelkeit und Schmerzen ein kleiner Effekt nicht ausgeschlossen werden kann. Es ging gewiß nicht um die Empfehlung, auf Placebokontrollgruppen zu verzichten! Es ist traurig, wenn Autoren mit der fehlerhaften Wiedergabe des Inhaltes einer zitierten Quelle einfach so durchkommen...
GS Kienle
am Mittwoch, 9. Dezember 2015, 16:25

Studie in britischer Methodenarbeit gelobt

Die Überlebenszeitergebnisse der hier diskutierten Mistelstudie wurden im European Journal of Cancer veröffentlicht. (1) Die betreffende Publikation wurde in ein methodologisches Review einer britischen Wissenschaftlergruppe aufgenommen und ihre methodologische Darstellungsart als beispielhaft hervorgehoben:
Ausgegangen wurde vom CONSORT-Statement (2), der weltweit anerkannten Richtlinie zur adäquaten Beschreibung prospektiver, randomisierter klinischer Studien. Inwieweit die CONSORT-Kriterien bei gruppensequenziellen Studien eingehalten werden, wurde nun von einer medizinisch-statistische Arbeitsgruppe der Universitäten Sheffield und Reading, Großbritannien, in einem systematischen Review geprüft. (3) Die Arbeitsgruppe entwickelte eine zusätzliche Checkliste von Qualitätskriterien für das gruppensequenzielle Design, da dessen spezielle Aspekte im aktuellen CONSORT-Statement nur unzureichend berücksichtigt sind.
Von 284 überprüften Studien waren 68 (24%) auswertbar. Keine der 68 Studien erfüllte alle Kriterien der zusätzlichen Autoren-Checkliste. Jedoch nannten die Autoren ausdrücklich jene drei Studien, in denen die meisten der Qualitätskriterien erfüllt waren. Eine dieser Studien ist die besagte Mistelstudie zum Pankreaskarzinom. (1) Ihre Beschreibung der gruppensequenziellen Analyse wurde in dem Review als beispielhaft abgedruckt.
46 der 68 auswertbaren Studien (68%) waren nach einer Zwischenauswertung gestoppt worden, darunter 10 aufgrund nachgewiesener Wirksamkeit. Von den 10 Studien beschreibt nur diese Mistelstudie (1), dass die notwendige statistische Bias-Korrektur der Punktschätzer des Interventionseffektes stattgefunden hat. Im untersuchten Zeitraum von 2001 bis 2014 ist damit die Validität dieses Vorgangs, nämlich der vorzeitigen Studienbeendigung aufgrund erwiesener Therapiewirksamkeit, formal nur bei der Mistelstudie gegeben.

Literatur

1. Tröger W, Galun D, Reif M, Schumann A, Stankovic N, Milicevic M. Viscum album [L.] extract therapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer: a randomised clinical trial on overall survival. Eur J Cancer. 2013;49:3788-97.

2. Moher D, Hopewell S, Schulz KF, Montori V, Gotzsche PC, Devereaux PJ, et al. CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials.
BMJ. 2010;340:c869.
3. Stevely A, Dimairo M, Todd S, Julious SA, Nicholl J, Hind D, et al. An Investigation of the Shortcomings of the CONSORT 2010 Statement for the Reporting of Group Sequential Randomised Controlled Trials: A Methodological Systematic Review. PloS one [Internet]. 2015 2015; 10(11):[e0141104 p.].

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