Serie: Neue Methoden in der kardialen Funktionsdiagnostik – Untersuchung der Barorezeptorenfunktion

ZUSAMMENFASSUNG
Die Baroreflex-Mechanismen sind zentraler Bestandteil der Kreislaufregulation, wobei beide Anteile des autonomen Nervensystems involviert sind. Unter klinischen Bedingungen kann die Baroreflexsensitivität (BRS) anhand von Veränderungen der Sinusknotenfrequenz aufgrund von Blutdruckschwankungen quantifiziert werden. Dabei gilt die BRS vorwiegend als Maß für die vagale Reflexaktivierbarkeit. Aufgrund der zentralen Bedeutung des autonomen Nervensystems beim Zustandekommen des plötzlichen Herztodes liegt die Bestimmung der BRS zur Erfassung des kardialen autonomen Tonus nahe. Dementsprechend ist die wichtigste klinische Bedeutung der BRS heute in ihrer Funktion als Risikostratifikationsparameter bei Patienten, die durch den plötzlichen Herztod gefährdet sind, zu sehen. Schlüsselwörter: Autonomes Nervensystem, Baroreflexsensitivität, plötzlicher Herztod
SUMMARY
Analysis of Baroreflex Mechanism
The baroreflex mechanism is a central part of the regulation of the cardiovascular system, particularly in the control of vagal and sympathetic outflow to the heart and the peripheral circulation. Baroreflex sensitivity (BRS) can be quantified by analysis of the changes in heart rate in response to changes in blood pressure. The main clinical role of determination of BRS is represented by its capability to noninvasively assess cardiac autonomic tone which is considered to be one of the best risk stratification parameters in patients at risk of sudden cardiac death.
Key words: Autonomic nervous system, baroreflex sensitivity, sudden cardiac death

Bei der Analyse der Baroreflex-Sensitivität wird die durch Barorezeptoren vermittelte Kontrolle der Herzfrequenz in der Absicht quantifiziert, die vagale Reflexaktivierbarkeit - gemessen an den Veränderungen der Sinusknotenfrequenz als Reaktion auf definierte Blutdruckveränderungen - zu überprüfen. In der Klinik geschieht dies vornehmlich, um Patienten zu identifizieren, die, zum Beispiel nach Myokardinfarkt, ein erhöhtes Risiko für den plötzlichen Herztod haben.
Physiologie und Pathophysiologie
Das Baroreflex-System ist zentraler Bestandteil der Regulation des kardiovaskulären Systems, besonders hinsichtlich der Kontrolle der vagalen und sympathischen Einflüsse auf Herz und Gefäße (2). Auf die komplexe Physiologie dieses Regulationssystems kann hier nicht im Detail eingegangen werden. Barorezeptoren, vor allem im Bereich des Karotissinus sowie des Aortenbogens lokalisiert, werden durch Blutdruckanstieg stimuliert. Dies bewirkt die Zunahme parasympathischer und eine Verminderung sympathischer Aktivität, was zu einer Verminderung der Herzfrequenz und des Herzindex sowie zu einer vermehrten Vasodilatation mit dem Ziel führt, den Blutdruck in den Normbereich zurückzuführen (Abbildung). Die Effektivität dieses Regelkreises, das heißt die Baroreflexsensitivität, wird meist anhand der Baroreflex-vermittelten Veränderungen der Herzfrequenz erfaßt (2). Obwohl beide Anteile des vegetativen Nervensystems zu diesen Veränderungen der Herzfrequenz beitragen, wird die Baroreflexsensitivität ganz überwiegend als Ausdruck des parasympathischen Anteils des Baroreflexbogens (das heißt als vagale "Reflexaktivierbarkeit"), interpretiert.
In den letzten 15 bis 20 Jahren ist die dominierende Rolle des autonomen Nervensystems bei der Entstehung des plötzlichen Herztodes nachgewiesen worden. Daher sind unter pathologischen Bedingungen die Baroreflex-vermittelten Veränderungen der Herzfrequenz von besonderer Bedeutung, da diese mit einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien und den plötzlichen Herztod assoziiert worden sind (10). In einer Serie von experimentellen Untersuchungen ist nämlich überzeugend gezeigt worden (1, 8, 9), daß sich Barorezeptorenvermittelte vagale Reflexe infolge eines Myokardinfarkts verändern können. Eine solche infarktbedingte Verminderung der vagalen Reflexaktivierbarkeit war hochsignifikant mit der Entstehung von lebensbedrohlichen ventrikulären Tachyarrhythmien assoziiert (1, 8, 9). Diese Ergebnisse experimenteller Studien legten nahe, die klinische Wertigkeit der Baroreflex-Sensitivitätsbestimmung zur Risikostratifikation von Patienten nach Myokardinfarkt zu untersuchen.
Methodik und Referenzwerte
Die Baroreflex-Sensitivität wird unter klinischen Bedingungen anhand des Effektes des Baroreflexes auf die Frequenz des Sinusknotens gemessen, indem die Veränderungen der Herzfrequenz zu den Veränderungen des systolischen Blutdruckes in Beziehung gesetzt werden. Hierfür sind verschiedene Untersuchungsprotokolle vorgeschlagen worden (2). Am häufigsten wird heute die von Smyth und Mitarbeitern erarbeitete Methode zur Bestimmung der Baroreflex-Sensitivität verwendet (11). Dabei wird eine geringe Erhöhung des systolischen Blutdruckes um 20 bis 30 mmHg durch die intravenöse Gabe des a-Mimetikums Phenylephrin herbeigeführt; die hieraus resultierenden Veränderungen des Blutdruckes sowie der Herzfrequenz werden auf einer Schlag-zuSchlag-Basis registriert und miteinander in Beziehung gesetzt. Das Ergebnis dieser Regressionsanalyse, das heißt die Steigung der Regressionsgeraden, wird dabei für die Quantifizierung der Sensitivität der arteriellen Baroreflex-Kontrolle der Herzfrequenz angegeben (Grafik 1). Die Maßeinheit beträgt Millisekunden (Zunahme des RR-Intervalls) pro mmHg (Anstieg des systolischen Blutdruckes). Die Bestimmung der BaroreflexSensitivität kann heute unter klinischen Alltagsbedingungen vollständig nichtinvasiv durchgeführt werden.
Der Normalwert für die Baroreflex-Sensitivität bei herzgesunden Probanden liegt für die geschilderte Phenylephrin-Methode im Bereich von 13 bis 18 ms/mmHg (2). Bei großen Kollektiven von Patienten mit überstandenem Myokardinfarkt fand sich im Mittel eine Baroreflex-Sensitivität von 7 bis 9 ms/mmHg (7-9). Werte unter 3 ms/mmHg gelten als signifikant reduziert.
Bedeutung der Baroreflex-Sensitivität
Erste klinische Ergebnisse zur prognostischen Wertigkeit der Analyse der Baroreflex-Sensitivität nach Myokardinfarkt wurden 1988 von La Rovere et al. vorgelegt. Diese Autoren bestimmten die BaroreflexSensitivität bei 78 Postinfarktpatienten und fanden einen Mittelwert von 7,8 ± 4,9 ms/mmHg (6). Während der Nachbeobachtung von zwei Jahren verstarben sieben dieser Patienten an kardiovaskulären Ursachen, vier davon am plötzlichen Herztod. Die verstorbenen Patienten wiesen, verglichen mit den Überlebenden, im Mittel eine signifikant niedrigere Baroreflex-Sensitivität auf (2,4 ± 1,5 versus 8,2 ± 4,8 ms/mmHg). Nachfolgend konnten diese Untersuchungen (4) bestätigt werden. Erneut fand sich eine erniedrigte Baroreflex-Sensitivität bei Patienten, die nach Infarkt von schwerwiegenden Rhythmusereignissen betroffen waren (1,73 ± 1,49 verglichen mit 7,8 ± 4,5 ms/mmHg bei Patienten ohne rhythmusbedingte Komplikationen; p < 0,001). Bei Berücksichtigung traditioneller Risikoparameter wie zum Beispiel linksventrikuläre Funktion, ventrikuläre Extrasystolie oder ventrikuläre Spätpotentiale konnte gezeigt werden, daß eine erniedrigte Baroreflex-Sensitivität (definiert als ein Wert < 3 ms/mmHg) mit dem höchsten Risiko assoziiert und anderen Risikostratifikationsparametern überlegen war (4).
Farrell und Mitarbeiter (3) konnten dann die Hypothese, daß eine reduzierte Baroreflex-Sensitivität ein Marker für eine gesteigerte elektrische Instabilität des Myokards darstellt, weiter bestätigen. Zu diesem Zweck untersuchten sie 68 Patienten nach Myokardinfarkt, die zusätzlich einer invasiven elektrophysiologischen Untersuchung unterzogen worden waren. Diejenigen Patienten, bei denen mit Hilfe der elektrophysiologischen Untersuchung eine anhaltende Kammertachykardie oder Kammerflimmern induzierbar war, wiesen im Mittel eine Baroreflex-Sensitivität von 1,85 ± 1,5 ms/mmHg auf, verglichen mit einer solchen von 7,8 ± 4,5 ms/mmHg bei Patienten ohne induzierbare Rhythmusstörungen. Die genaue Analyse der Daten ergab, daß 7/8 Patienten mit induzierbarer anhaltender monomorpher Tachykardie eine Baroreflex-Sensitivität von < 3 ms/mmHg aufwiesen (Sensitivität von 88 Prozent und Spezifität von 93 Prozent für dieses Untersuchungsverfahren).
In einer Untersuchung unserer Arbeitsgruppe konnte dann gezeigt werden, daß eine reduzierte BaroreflexSensitivität nach Myokardinfarkt auch noch lange nach stattgehabtem Myokardinfarkt mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit arrhythmogener Komplikationen assoziiert ist (5). Hierzu wurden 14 Postinfarktpatienten mit einer Anamnese eines prähospitalen Herzstillstandes (im Mittel 43 Monate nach dem Indexinfarkt aufgetreten) untersucht. Diese Patienten wurden sehr sorgfältig mit 14 Postinfarktpatienten verglichen, die hinsichtlich des Alters, des Geschlechts, der linksventrikulären Funktion sowie der Medikation keinerlei Unterschiede zu der erstgenannten Gruppe aufwiesen. Beide Gruppen unterschieden sich ferner nicht in der Herzfrequenzvariabilität, einer anderen Methode zur Bestimmung des kardialen autonomen Tonus. Jedoch ergab die Messung der Baroreflex-Sensitivität einen hochsignifikanten Unterschied. Patienten mit überlebtem prähospitalem Herzstillstand wiesen im Mittel eine Baroreflex-Sensitivität von 1,75 ± 1,63 ms/mmHg auf, verglichen mit einer solchen von 9,17 ± 5,74 ms/mmHg für die Kontrollpatienten (Grafik 2). Die Schlußfolgerung dieser Untersuchung war also, daß die Baroreflex-Sensitivität als Maß für die vagale Reflexaktivierbarkeit ein signifikanter Marker für eine erhöhte Wahrscheinlichkeit eines arrhythmogen bedingten Todes nach Myokardinfarkt darstellt.
Basierend auf den geschilderten Untersuchungen wurde Anfang der 90er Jahre die erste prospektive Untersuchung initiiert, die zum Ziel hatte, verschiedene Marker des kardialen autonomen Tonus (Herzfrequenzvariabilität sowie Baroreflex-Sensitivität) hinsichtlich ihres prognostischen Wertes zu untersuchen, die sogenannte ATRAMI-Studie (autonomic tonus and reflexes after myocardial infarction) (9). Hierzu wurde bei 1 254 Patienten innerhalb von 28 Tagen nach Infarkt die Herzfrequenzvariabilität (24-StundenLangzeit-EKG) sowie die Baroreflex-Sensitivität bei Hospitalentlassung ermittelt. Während einer im Mittel 21 Monate dauernden Nachbeobachtung wurde der primäre Studienendpunkt (kardiale Mortalität sowie nicht tödlicher Herz-Kreislauf-Stillstand) in 49 Fällen beobachtet. Sowohl eine erniedrigte Herzfrequenzvariabilität (prospektiv definiert als Standardabweichung konsekutiver RR-Intervalle [SDNN] < 70 ms) als auch eine reduzierte Baroreflex-Sensitivität (< 3,0 ms/mmHg) zeigten sich bei der multivariaten Analyse als statistisch unabhängige Prädiktoren der kardialen Mortalität (relatives Risiko [RR] 3,2; 95 Prozent Konfidenzintervall [KI] 1,42 bis 7,36 für SDNN sowie RR 2,8; 95 Prozent KI 1,24 bis 6,86 für BRS). Das gleichzeitige Vorhandensein beider Risikostratifikationsparameter erhöhte das Risiko noch weiter. In diesen Fällen betrug die Zwei-JahresMortalität 17 Prozent, verglichen mit einer Sterblichkeit von lediglich zwei Prozent, wenn beide Parameter nicht reduziert waren (p < 0,0001). Weiterhin wurde die Assoziation dieser Marker des autonomen kardialen Tonus mit herkömmlichen Risikostratifikationsparametern, insbesondere der linksventrikulären Funktion, untersucht. Das höchste relative Risiko ergab sich bei dieser Analyse für diejenigen Patienten, bei denen die linksventrikuläre Auswurffraktion unter 35 Prozent lag und die eine Baroreflex-Sensitivität < 3,0 ms/mmHg auswiesen. In diesen Fällen war das relative Risiko für den primären Studienendpunkt 8,7fach (95 Prozent KL 4,3 bis 17,6) erhöht.
Klinischer Stellenwert
Aufgrund der geschilderten Untersuchungsergebnisse kann somit die Schlußfolgerung gezogen werden, daß Marker des kardialen autonomen Tonus geeignete Parameter darstellen, insbesondere arrhythmische Komplikationen sowie den plötzlichen (arrhythmogen bedingten) Herztod nach Myokardinfarkt vorherzusagen. Demgegenüber gilt die linksventrikuläre Funktion nach wie vor als bester Risikostratifikationsparameter hinsichtlich der Gesamtmortalität nach Herzinfarkt. Angesichts der überaus komplexen Pathophysiologie des plötzlichen Herztodes kann jedoch nicht davon ausgegangen werden, daß die Analyse eines einzigen Risikomarkers die Gefährdung eines individuellen Patienten, am plötzlichen Herztod zu versterben, mit klinisch nutzbarer Genauigkeit vorhersagen kann. Vielmehr ist hierfür die kombinierte Betrachtung verschiedener Risikoparameter notwendig. Aufgrund der beschriebenen Studienergebnisse, insbesondere der ATRAMI-Studie (7), aber auch anderer Untersuchungen, erscheint für diesen Zweck die gleichzeitige Berücksichtigung der kontraktilen Funktion sowie des autonomen Tonus besonders gut geeignet. Das gleichzeitige Vorhandensein einer erniedrigten vagalen Reflexaktivierbarkeit, gemessen als reduzierte Baroreflex-Sensitivität, und einer kompromittierten linksventrikulären Funktion scheint demnach am besten in der Lage, ein Kollektiv von Hochrisikopatienten nach Myokardinfarkt zu identifizieren, welches von einer prophylaktischen Intervention (pharmakologisch oder apparativ, zum Beispiel mittels implantierbarem Defibrillator) zur Primärprophylaxe des plötzlichen Herztodes profitieren kann.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-1716-1719
[Heft 25]
Literatur
1. Billman GE, Stone HL: Baroreceptor reflex control of heart rate: a predictor of sudden cardiac death. Circulation 1982; 66: 874-880.
2. Eckberg DL, Sleight P: Human baroreflexes in health and disease. Clarendon Press, Oxford, 1992.
3. Farrell TG, Cripps TR, Malik M, Bennett ED, Ward D, Camm AJ. Baroreflex sensitivity and electrophysiological correlates in patients after acute myocardial infarction. Circulation 1991; 83: 945-952.
4. Farrell TG, Odemuyiwa O, Bashir Y, Cripps TR, Malik M, Ward DE, Camm AJ: Prognostic value of baroreflex sensitivity testing after acute myocardial infarction. Br Heart J 1992; 67: 129-137.
5. Hohnloser SH, Klingenheben T, van de Loo A, Hablawetz E, Just H, Schwartz PJ: Reflex versus tonic vagal activity as a prognostic parameter in patients with sustained ventricular tachycardia or ventricular fibrillation. Circulation 1994; 89: 1068-1073.

6. La Rovere MT, Specchia G, Mortara A, Schwartz PJ: Baroreflex sensitivity, clinical correlates, and cardiovascular mortality among patients with a first myocardial infarction; A prospective study. Circulation 1988; 78: 816-824.
7. La Rovere M, Bigger JT, Marcus FI, Mortara A,Schwartz PJ for the ATRAMI investigators: Baroreflex sensitivity and heart

rate variability in prediction of cardiac mortality after myocardial infarction. Lancet 1998; 351: 478-484.
8. Schwartz PJ, Billman GE, Stone HL: Autonomic mechanisms in ventricular fibrillation induced by mycardial ischemia during exercise in dogs with a healed myocardial infarction: an experimental preparation for sudden cardiac death. Circulation 1984; 69: 780-790.
9. Schwartz PJ, Vanoli E, Stramba-Badiale M, De Ferrari GM, Billman GE, Foreman RD: Autonomic mechanisms and sudden death: new insights from analysis of baroreceptor reflexes in conscious dogs with and without a myocardial infarction; a prospective study. Circulation 1988; 78: 816-824.
10. Schwartz PJ, La Rovere Mt, Vanoli E: Autonomic nervous system and sudden cardiac death. Circulation 1992; 85 (Suppl I): I-77-I-99. 11. Smyth HS, Sleight P, Pickering GW: Reflex regulation of arterial pressure during sleep in man; a quantitative method of assessing baroreflex sensitivity. Circ Res 1969; 24: 109-112.

Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Stefan H. Hohnloser
Medizinische Klinik IV
Kardiologie/Nephrologie
Johann Wolfgang Goethe-Universität
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60590 Frankfurt