Serie: Neue Methoden in der kardialen Funktionsdiagnostik – QT-Dispersion

Die QT-Dispersion, definiert als die Differenz zwischen dem längsten und dem kürzesten QT-Intervall im Oberflächen-EKG, quantifiziert das Ausmaß der räumlichen Inhomogenität der Ventrikelrepolarisation. In zahlreichen klinischen Untersuchungen bei diversen kardialen Grunderkrankungen wurde versucht, eine "pathologisch" erhöhte QT-Dispersion als Risikomarker für den plötzlichen Herztod zu etablieren. Die wissenschaftliche Literatur ist jedoch von widersprüchlichen Ergebnissen geprägt, so konnte jüngst durch prospektive Studien überzeugend demonstriert werden, daß die QT-Dispersion keinen prädiktiven Wert für das Auftreten von Kammerflimmern oder Mortalität nach Myokardinfarkt besitzt. Gründe für die differenten Studienergebnisse und die dadurch geringe klinisch-praktische Relevanz dieses Parameters sind unter anderem die Schwierigkeit der Bestimmung des T-Wellen-Endes sowie die fehlende Standardisierung der Methodik und der Normalwerte. Die QT-Dispersion sollte daher bis auf wenige Ausnahmekonstellationen nicht in den klinischpraktischen Entscheidungsprozeß einbezogen werden.
Schlüsselwörter: QT-Dispersion, Repolarisation, plötzlicher Herztod, Kammerflimmern, Risikostratifikation

QT-Dispersion
QT-dispersion, defined as the difference between the longest and shortest QT-interval in one of the surface ECG leads, quantifies the spatial inhomogeneity of ventricular repolarization. A prolonged QT-dispersion, as found in various cardiac diseases has been assumed to be a reliable marker for sudden cardiac death due to ventricular tachyarrhythmias in numerous investigations. However, recent studies convincingly demonstrated that QTdispersion has only very limited prognostic value in predicting mortality or ventricular tachyarrhythmias in postmyocardial infarction patients. Reasons for these contradictory results are for example the difficulties in determining the end of the T-wave and the missing standard in QT-interval measurement methods. Therefore, at the present time QT-dispersion should not be recruited for clinical decision making except in special indications.
Key words: QT-dispersion, repolarisation, sudden death, ventricular fibrillation, risk stratification

Aufgrund der effektiven Möglichkeiten zur Verhinderung des plötzlichen Herztodes ist die Identifikation bedrohter Patienten von großer klinischer Wichtigkeit. Neben den invasiven Methoden, wie der programmierten Ventrikelstimulation wurden in den letzten Jahren mehrere nichtinvasive Risikostratifikatoren des plötzlichen Herztodes methodisch erarbeitet und in die klinische Anwendung geführt. Das QT-Intervall als Maß für die Dauer der Repolarisation weist eine seit längerem bekannte Varianz innerhalb der Ableitungen des konventionellen Oberflächen-EKG auf (7). Zu dieser räumlichen Inhomogenität kommt eine charakteristische zirkadiane Rhythmik hinzu mit einer signifikant größeren QT-Differenz zur Nacht als tagsüber. Mittels Multielektrodenregistrierung unterzog Mirvis die Differenz des maximalen und des minimalen QT-Intervalls bei Normalpersonen im Vergleich zu Patienten mit Myokardinfarkt erstmals 1985 einer systematischen Analyse. Der Begriff der QT-Dispersion als Maß für regionale Unterschiede der Dauer der Kammerrepolarisation wurde jedoch erst 1990 von der Arbeitsgruppe um R. W. F. Campbell geprägt und durch die Korrelation mit epikardial abgeleiteten monophasischen Aktionspotentialen validiert (1). Daß die im Oberflächen-EKG gemessene QT-Dispersion tatsächlich einer inhomogenen Kammerrepolarisation entspricht, konnte durch die Arbeitsgruppe von Franz und Hohnloser bestätigt werden, die am perfundierten Langendorff-Kaninchenherzen eine signifikante Korrelation zwischen QT-Dispersion und der Dispersion der Aktionspotentialdauer nachwiesen. Das Konzept der QT-Dispersion als Risikomarker des plötzlichen Herztodes geht davon aus, daß bei zunehmender Zeitdifferenz des Repolarisationsvorganges in unterschiedlichen Myokardarealen das Auftreten von zum Beispiel Reentry-Phänomenen und damit möglicher ventrikulärer Tachyarrhythmien begünstigt wird. Im Folgenden sollen methodische Aspekte wie auch die bisher gesammelten Erfahrungen in der Anwendung der QT-Dispersion bei unterschiedlichen Erkrankungen erläutert werden.
Methodik
Die QT-Dispersion im Zwölf-Kanal-EKG ist definiert als die Differenz zwischen dem längsten und dem kürzesten gemessenen QT-Intervall. Dies bedeutet, daß eine möglichst genaue Messung des QT-Intervalls in allen EKG-Ableitungen Grundlage der Dispersionsbestimmung ist. Dabei determiniert die Festlegung des TWellen-Endes entscheidend die Dauer des QT-Intervalls. Die Schwierigkeit einer definitiven Bestimmung des T-Wellen-Endes in allen oder einzelnen Ableitungen einer EKG-Registrierung, stellt jedoch auch die wohl größte methodische Schwäche der Dispersionsmessung dar. Dieser praktisch-klinischen Erfahrung entsprechen unter anderem die Ergebnisse von Kautzner und Mitarbeitern: So fand sich bei der Bewertung von 30 Elektrokardiogrammen durch sechs Experten eine untersucherabhängige relative Differenz von bis zu 40 Prozent der gemessenen QT-Dispersion in einem EKG.

Zu dieser hohen Untersucherabhängigkeit kommt noch eine geringe Reproduzierbarkeit der QT-Dispersion in konsekutiv abgeleiteten Elektrokardiogrammen mit einem relativen Fehler bis zu 35 Prozent hinzu. Neben sehr flachen T-Wellenverläufen bietet vor allem die Handhabung und Differenzierung gekerbter T-Wellen gegenüber TU-Verschmelzungskomplexen oder negativen T-Wellen bei positiver U-Welle, wie sie bereits von Holzmann 1957 beschrieben wurden, Probleme bei der Auswertung (5). Da die U-Wellenbildung in den präkordialen Ableitungen aufgrund des kurzen Myokard-Elektroden-Abstandes am auffälligsten ist, sind Meßdifferenzen in diesen Ableitungen auch die wesentliche Ursache der signifikanten Untersucherabhängigkeit der QT-Dispersionsbestimmung. In der Literatur kommen unterschiedliche Methoden zur Bestimmung des T-Wellen-Endes zur Anwendung, am gebräuchlichsten ist die Messung nach Lepeschkin: Nach Identifikation des T-Wellen-Gipfels wird der Schnittpunkt der Tangente, die in der absteigenden T-Welle die größte Abfallssteilheit aufweist, mit der isoelektrischen Linie als T-Wellen-Ende definiert (7). Je nach T-Wellenmorphologie kommt es bei Anwendung dieser Methode tendenziell jedoch zu einer Unterschätzung des QT-Intervalls. Neben dieser wesentlichen Limitation, nämlich der Schwierigkeit, das Ende der T-Welle unabhängig vom Untersucher und reproduzierbar exakt zu bestimmen, ist ein weiteres Manko in dem fehlenden internationalen methodischen Standard der QT-Intervall-Messung zu sehen: So kommt als relevante meßtechnische Differenz, zum Beispiel eine unterschiedliche EKG-Schreibgeschwindigkeit mit ihrer bekannten Beeinflussung der QT-Intervall-Messung zur Anwendung. Darüber hinaus besteht keine Einigkeit, welcher der aussagekräftigste und damit zentrale Meßwert der Repolarisation ist, zum Beispiel die QT-Dispersion, JT-Dispersion, adjustierte QT-Dispersion oder die relative QT-Dispersion. Auch die Frage, ob das QT-Intervall für die vorliegende Frequenz mittels der Bazett-Formel korrigiert werden muß, ist strittig. Um hier einen Konsens zu finden, müßte geklärt werden, ob die QTDispersion überhaupt frequenzabhängig ist. Im weiteren ist unklar, ob eine Frequenzkorrektur nur die unmittelbar vorausgehende Zykluslänge berücksichtigt oder aber eine Mittelung über mehrere Zyklen erfolgen sollte. Die Signalverstärkung des EKG mit der Zu- oder Abnahme identifizierbarer U-Wellen ist ebenfalls nicht standardisiert. Hier ist zu beachten, daß der Ausschluß oder aber die Einbeziehung flacher T-Wellen in die Analyse einen signifikanten Einfluß auf das Meßergebnis hat: So reduzierte sich in einer Untersuchung von Murray die QTDispersion signifikant um zirka 30 Prozent, wenn T-Wellen < 100 µV und um zirka 50 Prozent, falls T-Wellen < 250 µV nicht in die Berechnung einflossen.
Inwieweit durch neuere methodische Ansätze, wie das 24-Stunden-Multikanal-Digital-Monitoring, mit dem auch der zeitliche Verlauf der QT-Dispersion erfaßt werden kann, ein relevanter zusätzlicher Informationsgewinn zu erwarten ist, werden erst die Ergebnisse laufender Studien zeigen. Es ist sicherlich sinnvoll, neben der räumlichen auch die zeitliche Komponente in die Analyse und Risikostratifikation einzubeziehen, die methodischen Schwierigkeiten der QT-Intervall-Bestimmung selbst sind damit jedoch nicht gelöst.
Klinische Bedeutung
Koronare Herzkrankheit
In einer der ersten verfügbaren Analysen zur QT-Dispersion fand sich bei einer Registrierung über 150 Oberflächenelektroden eine mittlere QT-Dispersion von 59,4 ± 12,9 ms bei gesunden Probanden. Die längsten QT-Intervalle konnten über dem links-lateralen Thorax, die kürzesten über der rechts-inferioren Region dokumentiert werden. Patienten mit Myokardinfarkt wiesen eine Zunahme des längsten ohne Veränderung des kürzesten QT-Intervalls und damit eine Zunahme der effektiven QT-Dispersion auf. Je nach Infarktlokalisation variierten auch die das längste QT-Intervall aufweisenden Ableitungen (9). Die Bestimmung der QT-Dispersion gewann aufgrund ihrer scheinbar einfachen Durchführbarkeit eine große Popularität und breite wissenschaftliche Anwendung. Zahlreiche Untersuchungen fanden nicht nur eine erhöhte QT-Dispersion im konventionellen Zwölf-Kanal-EKG nach Myokardinfarkt oder in der akuten Myokardischämie, sondern sogar einen Zusammenhang zwischen Dispersionsausmaß und dem spontanen Auftreten maligner ventrikulärer Tachyarrhythmien. Patienten mit koronarer Herzerkrankung, die unter den Bedingungen der programmierten Ventrikelstimulation eine ventrikuläre Tachyarrhythmie zeigten, unterschieden sich von nichtinduzierbaren Patienten unter anderem durch eine signifikant größere QT-Dispersion (zum Beispiel induzierbar: 72 ± 55 ms versus nichtinduzierbar: 55 ± 36; p < 0,01) (6). Auch eine erfolgreiche Lysebehandlung, war mit einer signifikanten Reduktion der QT-Dispersion assoziiert. Im Verlauf nach Myokardinfarkt wurde darüber hinaus eine gesteigerte Mortalität bei Patienten mit erhöhter JT-Dispersion gefunden. Auch in unselektionierten Bevölkerungsgruppen wurde über die QTDispersion versucht, eine Korrelation zur kardiovaskulären Mortalität herzustellen. Die Teilnehmer der "Rotterdam Study" bestehen aus 78 Prozent der Bevölkerung > 55 Jahre, die im Rotterdamer Bezirk Ommoord leben. Die Auswertung von über 5 000 EKG dieser Studienteilnehmer ergab, daß die QTc-Dispersion ein relevanter unabhängiger Prädiktor der kardialen Mortalität des älteren Menschen ist.
Andere Untersuchungen bestätigten diese Zusammenhänge jedoch nicht oder nur teilweise: So wies die QTDispersion keinen prädiktiven Wert für das Auftreten von Kammerflimmern sowie das Ausmaß der Mortalität innerhalb von fünf Jahren nach akutem Myokardinfarkt auf (3). Hervorzuheben ist die Untersuchung von Zabel, der an 280 Patienten mit stattgehabtem Myokardinfarkt prospektiv den prädiktiven Wert von QT-Dispersion und zahlreichen anderen Parametern der Ventrikelrepolarisation im Hinblick auf Tod, Kammertachykardie oder überlebte Reanimation bei Kammerflimmern untersuchte (12). Zur Anwendung kam hierbei die aussagekräftigste Analysemethode mit der Digitalisierung von Standard-EKG und der anschließenden computergestützten Auswertung. Nach einem mittleren Nachbeobachtungszeitraum von 32 ± 10 Monaten erreichten 30 Patienten einen der Studienendpunkte. Weder die QT-Dispersion noch ein anderer Repolarisationsparameter, wie zum Beispiel die Fläche unter der T-Welle waren bei der Identifikation dieser Patienten nützlich (Grafik 1). Unabhängige Determinanten des klinischen Verlaufes waren lediglich die linksventrikuläre Funktion, die Herzfrequenzvariabilität sowie eine durchgeführte Thrombolyse. Diese Untersuchung unterstreicht die Limitationen der QT-Dispersion als Risikostratifikator bei Postinfarktpatienten.
Kardiomyopathie
Bei diversen Erkrankungen des Herzmuskels konnte eine vergrößerte QT-Dispersion beschrieben werden. So fielen zum Beispiel bei der hypertrophen Kardiomyopathie und der hypertensiven Herzerkrankung eine erhöhte QT-Dispersion im Vergleich zu Normalpersonen auf. Eine Korrelation zu symptomatischen oder mittels HolterEKG dokumentierten Rhythmusstörungen innerhalb dieser Patientengruppen fand sich entweder gar nicht oder nicht in überzeugender Form. Lediglich bei Patienten mit einer QT-Dispersion > 140 ms, die auf eine Herztransplantation warteten, konnte ein zirka vierfach erhöhtes Risiko, an einem kardialen Ereignis zu versterben, dokumentiert werden (10).
Langes QT-Syndrom
Da die QT-Dispersion bei Patienten mit kongenitalem langem QT-Syndrom erhöht ist, bestand die Hoffnung, über diesen Parameter asymptomatische Angehörige mit normaler oder grenzwertiger QT-Zeit als erkrankt zu identifizieren. Dieser Ansatz besitzt momentan unter anderem auch wegen der methodischen Limitationen der Dispersionsbestimmung jedoch keine klinische Bedeutung (8). Eine prospektive Untersuchung bei Patienten mit kongenitalem langem QT-Syndrom zur Effektivitätskontrolle einer antiadrenergen Behandlung ergab, daß b-Blocker-Non-Responder gegenüber Respondern eine statistisch signifikant größere QT-Dispersion aufwiesen. Eine operative linksseitige Sympathektomie der Non-Responder ergab dann eine QT-Dispersion ähnlich der von b-Blocker-Respondern (11) (Grafik 2). Auch hier liegen jedoch widersprüchliche Daten vor. So konnte Linker zwar eine erhöhte QT-Dispersion bei Patienten mit langem QTSyndrom finden, ein Unterschied der Dispersion im Verhältnis zur Symptomhäufigkeit oder aber eine signifikante Änderung unter b-Blocker-Behandlung war nicht auszumachen.
QT-Dispersion und antiarrhythmische Medikation
In der Literatur wird eine signifikante Korrelation zwischen der Gabe von Klasse-IA-Antiarrhythmika, einer Zunahme der QT-Dispersion sowie dem Auftreten von ventrikulären Tachyarrhythmien in Form von "Torsade de pointes"-Tachykardie beschrieben. Auch die Induktion einer akuten Vorderwandischämie im Rahmen einer PTCA bei Patienten, die mit Propafenon vorbehandelt waren, führte zu einer signifikanten Zunahme der QTDispersion (2). Im Gegensatz zu den Klasse-I-Substanzen führte die Gabe von Klasse-III-Antiarrhythmika entweder zu keiner signifikanten Zunahme oder sogar zu einer Abnahme der QT-Dispersion. Diejenigen Patienten, die unter Amiodaron eine ventrikuläre Tachyarrhythmie erlebten, wiesen keine größere QT-Dispersion als Patienten ohne Rhythmusereignis auf, somit besitzt die Dispersionsbestimmung in dieser Konstellation keinen prognostischen Wert (4).
Fazit
Die klinisch-praktische wie auch wissenschaftliche Bedeutung einer jeden Methode muß sich an dem Vorliegen eines methodischen Standards inklusive Normalwerte sowie an einer etablierten Sensitivität und Spezifität gegenüber der untersuchten Diagnose oder Prognose messen lassen. Darüber hinaus ist es von großer Bedeutung, ob der Informationsgewinn "einzigartig" ist, das heißt nur durch diese Methode erbracht werden kann, oder ob sich mehr oder minder große Überlappungen zur Aussage anderer Untersuchungstechniken ergeben. Ein international akzeptierter methodischer Standard zur Bestimmung der QT-Dispersion liegt nicht vor. Von etablierten Normalwerten der QT-Dispersion kann ebensowenig gesprochen werden: So schwanken in der Literatur die sogenannten Normalwerte von zum Beispiel 28,7 ± 9,2 ms bis hin zu 71 ± 7 ms. Obwohl sich auch für "pathologische" Werte eine ähnliche Bandbreite findet, kann man als Orientierung davon ausgehen, daß bei Meßwerten < 65 ms eine "physiologische" QT-Dispersion vorliegt. Eine "pathologische" QTDispersion > 65 ms findet sich gehäuft bei Patienten mit unterschiedlichen strukturellen Herzerkrankungen und maligner ventrikulärer Tachyarrhythmie. Zahlreiche wissenschaftliche Untersuchungen wiesen eine prognostische Relevanz sowie einen prädiktiven Wert für ventrikuläre Tachyarrhythmien bei unterschiedlichen Krankheitsbildern nach. Dem gegenüber stehen nicht minder viele Studien, die keine prognostische Bedeutung einer pathologischen QT-Dispersion zeigen konnten. Die größte QT-Dispersion wurde bei Patienten mit langem QT-Syndrom sowie vor Herztransplantation berichtet. Sie kann hier genutzt werden, um das Ansprechen auf eine antiadrenerge Behandlung abzusehen (11) oder aber um eine Risikoabschätzung für ein letales kardiales Ereignis vor einer geplanten Herztransplantation durchzuführen (10).
Zusammenfassend sollte die QT-Dispersion aufgrund der angeführten Schwächen bis auf wenige Ausnahmekonstellationen nicht für den klinischen Entscheidungsprozeß herangezogen werden. Die Einbeziehung der räumlichen Inhomogenität der ventrikulären Repolarisation in das klinischwissenschaftliche Armamentarium hängt von der Erarbeitung eines methodischen Standards sowie der Evaluierung weiterer Repolarisationsparameter ab.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-1835-1838
[Heft 27]
Literatur
1. Day CP, McComb JM, Campbell RWF: QT-dispersion: an indication of arrhythmia risk in patients with long QT intervals. Br Heart J 1990; 63: 342.
2. Faber TS, Zehender M, Krahnefeld O, Daisenberger K, Meinertz T, Just H: Propafenone during acute myocardial ischemia in patients: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 1997; 29; 561-567.
3. Glancy JM, Garratt CJ, Woods KL, De Bono DP: QT dispersion and mortality after myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 945-948.
4. Grimm W, Steder U, Menz V, Hoffmann J, Maisch B: Effect of amiodarone an QT dispersion in the 12-lead standard electrocardiogram and its significance for subsequent arrhythmic events. Clin Cardiol 1997; 20: 107110.
5. Holzmann M: Various types of fusion between T and U waves. Ciculation 1957; 15: 70-76.
6. Lee KW, Okin PM, Kligfield P, Stein KM, Lerman BB: Precordial QT dispersion and inducible ventricular tachycardia. Am Heart J 1997; 134: 1005-1013.
7. Lepeschkin E, Surawicz B: The measurement of the QT interval of the electrocardiogram. Circulation 1952; 6: 378-388.
8. Lüderitz B: Herzrhythmusstörungen. Diagnostik und Therapie. Berlin, Heidelberg, New York: SpringerVerlag, 1998; 365- 370.
9. Mirvis DM: Spatial variation of QT intervals in normal persons and patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1985; 5: 625-631.
10. Pinsky DJ, Sciacca RR, Steinberg JS. QT dispersion as a marker of risk in patients awaiting heart transplantation 1997; 29: 1576-1584.
11. Priori SG, Napolitano C, Diehl L, Schwartz PJ: Dispersion of the QT interval. A marker of therapeutic efficacy in the idiopathic long QT syndrome.Circulation 1994; 89: 1681-1689.

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Thorsten Lewalter
Medizinische Klinik und Poliklinik II
Rheinische Friedrich-WilhelmsUniversität Bonn
Sigmund-Freud-Straße 25
53105 Bonn

Die abgebildete Kaplan-Meier-Kurve dokumentiert eine fehlende statistische Signifikanz im Vergleich des ereignisfreien Überlebens von Patienten nach Myokardinfarkt getrennt nach einer QT-Dispersion < 61 sowie > 61 ms (nach Zabel et al., 1998).

Dargestellt ist die QT-Dispersion bei Patienten mit langem QT-Syndrom (LQTS) ohne Behandlung sowie unter der medikamentösen Therapie mit b-Blockern. Die Patienten, die trotz medikamentöser Behandlung weiterhin Synkopen als Folge ventrikulärer Tachyarrhythmien aufwiesen (Non-Responder), waren durch eine signifikant größere QT-Dispersion gekennzeichnet als die Patienten, die unter antiadrenerger Behandlung symptomfrei wurden (Responder) (nach Priori et al., 1994).

In der Serie "Neue Methoden in der kardialen Funktionsdiagnostik" sind bisher erschienen:
(1) Editorial "Neue Methoden in der kardialen Funktionsdiagnostik", Löllgen H, Lüderitz B: Dt Ärztebl 1999; 96: A-1486-1487 [Heft 22]
(2) Hust H, Heck KF, Keim MW: "Kipptisch-Test zur Diagnostik vasovagaler Synkopen". Dt Ärztebl 1999; 96: A-1488-1492 [Heft 22]
(3) Hohnloser SH: "Untersuchung der Barorezeptorenfunktion". Dt Ärztebl 1999; 96: A-1716-1719 [Heft 25]