MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Interdisziplinäres Risikomanagement in der Therapie der multiplen Sklerose

Interdisciplinary risk management in the treatment of multiple sclerosis

Dtsch Arztebl Int 2016; 113(51-52): 879-86; DOI: 10.3238/arztebl.2016.0879

Havla, Joachim; Warnke, Clemens; Derfuss, Tobias; Kappos, Ludwig; Hartung, Hans-Peter; Hohlfeld, Reinhard

Hintergrund: Die multiple Sklerose (MS) ist die häufigste Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems. In Deutschland geht man von mindestens 150 000 Erkrankten aus. In den letzten Jahren wurden neue Medikamente, die aufgrund ihrer Wirkmechanismen mit unterschiedlichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) einhergehen können, zugelassen.

Methode: Eine selektive Literaturrecherche in PubMed sowie eine Recherche nach relevanten Risiken und UAW, unter anderem in Rote-Hand-Briefen, unter Bezugnahme auf Daten des Kompetenznetzes Multiple Sklerose, wurden durchgeführt.

Ergebnisse: In den letzten Jahren wurden in der MS-Therapie beachtliche Fortschritte erzielt, wodurch eine individuellere Behandlung möglich ist. Jedoch müssen potenziell schwere UAW, teilweise sogar mit fatalem Ausgang, beachtet werden. Dabei können beispielsweise Transaminasenerhöhungen, Kardio- und Nephrotoxizität oder Lympho- und Leukopenien mit einem unterschiedlich hohen Infektionsrisiko auftreten. Das kumulative Risiko, unter Natalizumab an einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) zu erkranken, kann je nach Risikokonstellation über1:100 betragen. Auch unter Fingolimod und Dimethylfumarat wurden vereinzelt Fälle von PML beobachtet. Grundsätzlich besteht darüber hinaus bei allen immunsuppressiven Therapien zumindest theoretisch die Gefahr eines erhöhten Malignomrisikos. Daneben können ebenfalls sekundäre Autoimmunerkrankungen auftreten. Etwa 35 % der mit Alemtuzumab Behandelten entwickeln innerhalb von zwei Jahren eine autoimmune Schilddrüsenerkrankung und nach Gabe von Daclizumab ist bei 2 % der Patienten mit schweren, autoimmunen dermatologischen Nebenwirkungen zu rechnen. Leberschädigungen können Teriflunomid, Fingolimod, Natalizumab, Mitoxantron, Interferon β1-a/b und Daclizumab verursachen. Zudem sind psychiatrische, reproduktionsmedizinische und impfassoziierte Nebenwirkungen und Risiken zu beachten.

Schlussfolgerung: Die verbesserte Wirksamkeit der MS-Therapie geht mit erhöhten Risiken für UAW, die ein interdisziplinäres Risikomanagement erfordern, einher.

Seitdem das erste Interferon (IFN) β-Präparat vor über 20 Jahren eingeführt wurde, hat sich die Therapie der multiplen Sklerose (MS) mit zunehmendem Tempo weiterentwickelt (eGrafik). Da die teilweise bessere Wirksamkeit der neueren Präparate auch mit höheren Risiken einhergeht, wurden Risikomanagementpläne implementiert und Präparat-spezifische Strategien der Therapieüberwachung (Monitoring) etabliert. Das Monitoring erfordert eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit.

Seit Zulassung des ersten Interferon β-Präparats im Jahr 1995 ist die Anzahl der für die Therapie schubförmigen multiplen Sklerose zur Verfügung stehenden Präparate ständig gewachsen.
eGrafik
Seit Zulassung des ersten Interferon β-Präparats im Jahr 1995 ist die Anzahl der für die Therapie schubförmigen multiplen Sklerose zur Verfügung stehenden Präparate ständig gewachsen.

Immuntherapie

Das Arsenal der MS-Therapeutika umfasst verschiedene Substanzen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen (Tabelle 1, eKasten 1). Zum Beispiel werden B-Zell- sowie T-Zell-orientierte und Zytokin-basierte Immuntherapien sowie Behandlungen, die Adhäsion, Chemotaxis, Migration und/oder Aktivierung sowie Proliferation von Immunzellen beeinflussen, unterschieden. Neben der Verbesserung von Effektivität und Selektivität besteht eine zunehmende Auswahl an Applikationsformen. Patienten können zwischen oralen, subkutanen, intramuskulären und intravenösen Therapien mit unterschiedlichen Applikationsfrequenzen wählen, was sich auch förderlich auf die Therapieadhärenz auswirkt (1).

Übersicht der Therapeutika für multiple Sklerose
Tabelle 1
Übersicht der Therapeutika für multiple Sklerose
Kurzportraits (Risiken, unerwünschte Arzneimittelwirkungen)*
eKasten 1
Kurzportraits (Risiken, unerwünschte Arzneimittelwirkungen)*

Als wichtigste Therapieziele gelten, die Schubrate zu reduzieren sowie den Eintritt der Behinderungsprogression zu verzögern und die Behinderungsprogression zu verlangsamen oder zu stoppen. In umfassenden Zulassungsstudien (Phase I–III) wurde für alle MS-Therapeutika gezeigt, dass sie die Schubrate, die Behinderungsprogression sowie die kernspintomographischen Kriterien, zum Beispiel Läsionslast, Läsionsaktivität (Kontrastmittelaufnahme) oder Hirnatrophie, relevant reduzieren (2). Als zusammenfassendes Erfolgskriterium der Therapie wurde die fehlende Evidenz für Krankheitsaktivität („no evidence of disease activity“, NEDA), das heißt jeweils auf einen Zeitraum von einem oder zwei Jahren bezogene Schub- und Progressionsfreiheit, und fehlende Magnetresonanztomographie(MRT)-Aktivität, also keine neuen Gadolinium-anreichernden T1-, keine neuen oder sich vergrößernden T2-Läsionen, vorgeschlagen. Um der Gewebeschädigung beziehungsweise den gewebeprotektiven Effekten der Therapie mehr Gewicht zu verleihen, wurde als zusätzliches Kriterium fehlende Beschleunigung der physiologischen Hirnvolumenminderung vorgeschlagen (NEDA-4). Allerdings sind die NEDA-Kriterien bislang nicht in klinischen Studien evaluiert und berücksichtigen nicht alle krankheitsrelevanten klinischen Aspekte (e1e3). Dementsprechend bleibt also derzeit unklar, ob basierend auf NEDA-Kriterien Therapieentscheidungen getroffen werden sollten. Darüber hinaus fehlen direkte Vergleichsstudien (Head-to-Head-Studien, NEDA-Vergleiche) moderner Immuntherapeutika untereinander und gegenüber älteren Präparaten. Damit können trotz der Ähnlichkeiten im Studienaufbau die Effektgrößen einzelner Untersuchungen nicht mit anderen verglichen werden. Zusätzlich kann die bessere Wirksamkeit moderner Immuntherapeutika mit einer höheren Anzahl schwerwiegender Risiken einhergehen. Mit Ausnahme neutralisierender Antikörper fehlen Laborparameter, um die Wirksamkeit individueller Therapien vorherzusagen. Neutralisierende Antikörper gegen Natalizumab und, wenn auch nicht genauso unbestritten, Antikörper gegen Interferone sind konsistent mit einem verminderten Therapieansprechen assoziiert. Für eine umfassende Beschreibung der Wirksamkeit und Effektstärken verweisen wir auf weiterführende rezente Reviews (3). Der Fokus der vorliegenden Übersichtsarbeit soll hingegen auf dem Risikomanagement der bekannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) moderner MS-Therapeutika liegen.

Interdisziplinäres Risikomanagement

Potenzielle schwere Nebenwirkungen, teilweise sogar mit fatalem Ausgang, erfordern ein wirksames Risikomanagement und angemessene Überwachung der MS-Therapie (4). Allerdings können auch etablierte Risikomanagementkonzepte keinen 100 %igen Schutz bieten. Trotz Risikomanagementplan hat sich die Inzidenz der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie unter Natalizumab-Therapie bisher nicht reduziert (e4). Unter anderem basierend auf den Therapieempfehlungen des Kompetenznetzes Multiple Sklerose (5) und einer selektiven Literaturrecherche gehen wir im Folgenden auf die wichtigsten Kategorien relevanter Nebenwirkungen ein.

Infektionsrisiko bei immunkompromittierten Patienten mit multipler Sklerose unter immunsuppressiver Therapie

Globale Veränderungen des (Differenzial-)Blutbildes sowie der Lymphozytensubpopulationen sind im Ausmaß sehr unterschiedlich und wirkstoffabhängig ausgeprägt. Ein Rückschluss auf die Immunkompetenz ist oft nicht möglich, denn das periphere Blut enthält nur eine Minderheit (circa 2 %) des gesamten Immunzellreservoirs. Nicht erfasst werden zum Beispiel ortsständige Immunzellen in Lymphknoten und anderen lymphatischen Organen (6). Daher kann von der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auch nicht unmittelbar auf das Risiko für seltene infektiöse Komplikationen wie beispielsweise einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) geschlossen werden. Bezüglich aktueller Risikomanagementpläne zur Minimierung des Infektionsrisikos verweisen wir ergänzend auf Klotz et al. (4). Unter Therapie mit Teriflunomid ist das allgemeine Infektionsrisiko nur leicht erhöht. Die Werte von Leukozyten (−15 %) und Thrombozyten (−10 %) können allerdings abnehmen (e5). Eine PML unter Teriflunomid ist bislang nicht bekannt (Stand 9/2016), jedoch wurden vereinzelte Fälle potenziell opportunistischer Infektionen berichtet:

  • Klebsiellensepsis
  • intestinale Tuberkulose
  • gramnegative Sepsis (7, e6).

Dimethylfumarat führt zu einer mittleren Reduktion der Leukozyten um circa 30 % (e7), bei 6 % der Fälle zu einer Lymphopenie mit absoluten Lymphozytenzahlen von < 500/µL. Diese Leukopenie kann im Einzelfall lang anhaltend sein und gegebenenfalls zu infektiösen Komplikationen führen (e8, e9). Inzwischen wurden vier Fälle von PML unter Dimethylfumarat zur Behandlung der MS berichtet (Tabelle 2). Bei der Therapie mit Fingolimod kann sich die Infektanfälligkeit ebenfalls erhöhen (8). Ein direkter Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Lymphopenie sowie in Einzelfällen Granulozytopenie unter Fingolimod mit einem erhöhten Infektionsrisiko ist nicht bewiesen (8). Unter Monotherapie mit Fingolimod wurden bislang neun PML-Fälle berichtet, bei denen keine Behandlung mit Natalizumab unmittelbar vorausgegangen war (Tabelle 2) (9). Darüber hinaus wurden Fälle einer generalisierenden fatalen Varizella-Zoster-Virus(VZV)-Infektion/Reaktivierung, Fälle von Herpesenzephalitiden (Herpes-simplex-Virus 1, HSV-1) und ein Fall einer zerebralen Kryptokokkose berichtet (10, 11, e10, e11). Sehr selten tritt ein hämophagozytisches Syndrom auf (6, e12e14). Unter Natalizumab sinken periphere Leukozyten und/oder Lymphozytenzahlen im Gegensatz zu anderen MS-Therapeutika nicht, sondern steigen eher leicht an. Daneben verändert sich die Zusammensetzung der Zellpopulationen (12, e15, e16). Eine relevante Lymphopenie ist nicht zu erwarten und bedarf daher besonderer Abklärung. Offensichtlich sind die von Natalizumab unterdrückten Immunfunktionen mit einer messbar veränderten Immunüberwachung im zentralen Nervensystem (ZNS) verbunden, möglicherweise aber auch peripher wichtig für die Abwehr opportunistischer Erreger wie das PML-auslösende John Cunningham-Polyomavirus (JCV) (13, e17). Während andere infektiologische Komplikationen selten unter Natalizumab auftreten, sind bei circa 490 000 Patientenjahren Natalizumab-Therapie bislang mehr als 667 Fälle von PML dokumentiert worden (Stand 6/2016, Biogen) (Tabelle 2). Damit kann bei einer spezifischen Risikokonstellation das über die Zeit kumulierende Risiko der PML-Entwicklung bei ≥ 1/100 liegen, zumal die Kalkulation von PML-Inzidenzen und insbesondere die Abschätzung des individuellen PML-Risikos unterschiedlich berechnet werden kann (e18). Per definitionem gilt eine solche Risikokonstellation als häufig auftretende UAW (14). Aufgrund regelmäßiger MRT-Bildgebung bei MS-Patienten sowie einer breiten Sensibilisierung von MS-Neurologen für diese UAW werden Fälle von PML bei dieser Indikation vergleichsweise zuverlässig erkannt. Dennoch ist die diagnostische Einordnung nicht immer einfach, beispielsweise die Abgrenzung vom MS-Schub zum Zeitpunkt eines Therapiewechsels. Da die JCV-Desoxyribonukleinsäure(DNA)-Polymerase-Kettenreaktion(PCR), auf der die Diagnose PML oft zentral fußt, sowohl falschnegative als auch selten falschpositive Resultate hervorbringen kann und die bioptische Sicherung nur selten erfolgt, ist eine höhere Dunkelziffer möglich, aber nicht bewiesen (e19). Klinisch ist die PML in ihrem Verlauf durch ein hohes Maß an Mortalität und Morbidität gekennzeichnet. Aktuelle Untersuchungen legen nahe, dass eine frühzeitige Diagnose einer PML, idealerweise vor klinischer Manifestation mittels Screening in der kraniellen MRT (cMRT), mit einer verbesserten Prognose einhergehen kann (Rote Hand Brief, Biogen, 11. 3. 2016). Neben der PML wurden auch Fälle von Herpesenzephalitiden unter Natalizumab beschrieben (15).

Zugelassene Therapien der multiplen Sklerose, unter denen progressive multifokale Leukenzephalopathie beobachtet wurde
Tabelle 2
Zugelassene Therapien der multiplen Sklerose, unter denen progressive multifokale Leukenzephalopathie beobachtet wurde

Aktuelle Inzidenzen und Empfehlungen zur Begrenzung des PML-Risikos insbesondere unter Therapie mit Natalizumab finden sich in eTabelle und eKasten 2. Nach Applikation von Alemtuzumab werden zunächst B- und T-Zellen im peripheren Blut depletiert. Aufgrund der anhaltenden, nach Gabe nicht mehr beeinflussbaren therapieassoziierten Depletion von Immunzellen muss bei andauernden Auffälligkeiten wie einer Thrombozytenkonzentration < 100 000/µL und Zytopenien, die nicht der normalen Kinetik der Repopulation folgen, eine hämatologische Mitbeurteilung erfolgen. Entsprechend dem Wirkmechanismus ist vor allem in den ersten sechs Monaten nach Infusion mit vermehrten Infektionen zu rechnen. Eine prophylaktische Therapie mit Aciclovir während der ersten vier Wochen nach einem Infusionszyklus wird empfohlen. Einzelfälle schwerer VZV-Infektion oder einer Reaktivierung latenter Virusinfektionen (16, 17, e20), Tuberkulose, Spirochätengingivitis, Pasteurelleninfektion, ösophageale Candidiasis, Listerienmeningitis und Nocardiose sind beschrieben (6, 18, 19, e21, e22). Ein sogenannter „carry over“-Fall von PML nach einer vorausgehenden Therapie mit Natalizumab und letalem Ausgang ist bislang bekannt (Stand 6/2016, Genzyme). In den Zulassungsstudien von Daclizumab wurden Leukopenien < 3 000/µL bei 6 % und Lymphopenien < 500/µL bei 2 % der Patienten dokumentiert. Opportunistische Infektionen wurden jedoch bislang nicht berichtet. Schwere Infektionen wie Sepsis, Pneumonie, Appendizitis, Cellulite, Harnwegsinfekte und Virusinfektionen traten bei < 5 % der Betroffenen auf. Unter Mitoxantron werden alle Blutzellen deutlich reduziert. Eine erhöhte klinische Vigilanz bezüglich opportunistischer Infektionen, zum Beispiel cMRT und Liquoruntersuchung bei atypischen Infektionen sowie unklaren neurologischen Verschlechterungen, ist deswegen dringend notwendig.

Risikomanagement der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie unter Therapie mit Natalizumab
eKasten 2
Risikomanagement der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie unter Therapie mit Natalizumab
Risikostratifizierung der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie*
eTabelle
Risikostratifizierung der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie*

Sekundäre Autoimmunerkrankungen

Nach Alemtuzumab-Therapie entwickelt sich bei circa 35 % der Patienten innerhalb der ersten 48 Monate eine autoimmune Schilddrüsenerkrankung. Dabei ist sowohl eine Hyper- als auch eine Hypothyreose möglich. Die Prognose ist in den meisten Fällen bei leichtem bis mittlerem Schweregrad günstig. Im dritten Behandlungsjahr erreicht die Inzidenz dieser Komplikation ihr Maximum. Deswegen müssen klinische und laborchemische Kontrollen für mindestens 48 Monate nach der letzten Alemtuzumab-Infusion fortgesetzt werden, unabhängig vom Anti-Thyreoperoxidase(TPO)-Antikörper-Status vor Therapiebeginn. Weitere autoimmunologische Risiken sind Nephropathien, einschließlich der anti-glomerulären Basalmembranerkrankung (a-GBM). In Studien traten Nephropathien bei circa 0,3 % der Patienten auf, was nach dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) als gelegentlich gilt. Hinweise auf eine Nephropathie wie eine erhöhte Kreatininkonzentration im Blut, Hämaturie und/oder Proteinurie sollten umgehend eine nephrologische Mitbeurteilung veranlassen. Auch eine immunthrombozytopenische Purpura (ITP, akuter Morbus Werlhof) wurde bei etwa 1 % der mit Alemtuzumab behandelten Patienten beobachtet. Unter Daclizumab traten Einzelfälle von Autoimmunhepatitis und Colitis auf, ein möglicher Hinweis darauf, dass Daclizumab immunregulatorische Mechanismen nicht nur stärken, sondern gegebenenfalls auch schwächen kann. In einer Mitteilung des BfArM im August 2014 wurde die Sammlung von Fällen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA), einschließlich denen mit Todesfolge sowie denen eines nephrotischen Syndroms mit verschiedenen zugrundeliegenden Nephropathien, unter einer Therapie mit IFN ß1-a/b gemeldet.

Dermatologische Risiken

Unter Daclizumab können mit einer Häufigkeit von 30–70 % kutane Nebenwirkungen und mit einer Häufigkeit von 2 % schwere, autoimmune dermatologische Nebenwirkungen auftreten (20). Dabei haben die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen wie Exantheme und Ekzeme keine lokale Beziehung zu den Injektionsstellen und können protrahiert sowie mit langer Latenz nach Therapieapplikation auftreten (20). Zu Beginn einer Therapie mit IFN ß1-a/b oder Glatirameracetat kann die Haut an der Einstichstelle Irritationen aufweisen. Eine Lipoatrophie als Nebenwirkung kann bei langfristiger Anwendung von Glatirameracetat auftreten.

Hepatotoxizität

Unter Teriflunomid, Fingolimod, Natalizumab, Mitoxantron, IFN ß1-a/b und Daclizumab können akute oder chronische Leberschädigungen mit Transaminasenerhöhung diagnostiziert werden. Auch Einzelfälle fulminanten Leberversagens, zum Beispiel unter IFN ß1-a, sind beschrieben (e23). Entsprechend sind engmaschige Kontrollen der Leberwerte Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) und γ-Glutamyl-Transferase (γ-GT) insbesondere zu Beginn der Therapie nötig. Bei anhaltendem Anstieg der Transaminasen auf 3–5 × „upper limit of normal“ (ULN) soll entsprechend dem Risikomanagementplan die Therapie pausiert oder abgesetzt werden (4).

Kardiale Risiken

Kardiale und kreislaufassoziierte Risiken spielen insbesondere für den Einsatz mit Fingolimod, Teriflunomid und Mitoxantron eine Rolle. Bei der Ersteinnahme von Fingolimod kann die Herzfrequenz abnehmen und sollte daher für sechs Stunden überwacht werden (21). Zusätzlich ist unter Fingolimod und Teriflunomid eine leichte Erhöhung des Blutdrucks möglich. Für Mitoxantron ist eine erhebliche Kardiotoxizität insbesondere oberhalb einer Dosis von 140 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) bekannt, in Einzelfällen ist jedoch auch eine Kardiotoxizität mit niedrigerer Gesamtlebensdosis beschrieben (e24). Deswegen muss vor und während einer Therapie mit Mitoxantron eine engmaschige Kontrolle der kardialen Pumpfunktion mittels Echokardiographie erfolgen. Bei einer Reduktion um 10 % im Vergleich zum Vorbefund beziehungsweise absolut < 50 % der Ejektionsfraktion ist die Therapie zu unterbrechen beziehungsweise zu beenden.

Pulmonale Risiken

Einige MS-Therapeutika stehen im Verdacht, mit Lungenerkrankungen assoziiert zu sein. Unter der Vorläufersubstanz von Teriflunomid (Leflunomid) wurden einzelne Fälle schwerer interstitieller Lungenerkrankungen berichtet. Deswegen ist Wachsamkeit auch unter Therapie mit Teriflunomid ratsam. Auch Fingolimod vermindert möglicherweise die Einsekundenkapazität und Diffusionskapazität. Ein Zusammenhang zwischen pulmonologischen Erkrankungen und der Einnahme von Fingolimod ist allerdings nicht erwiesen (22).

Impfungen

Impfungen bei MS-Patienten sollten unter verschiedenen Gesichtspunkten diskutiert werden:

  • Bei therapeutischer Immunsuppression könnte ein höheres Infektionsrisiko durch impfpräventable Erkrankungen vorliegen.
  • Der Impferfolg könnte durch die Immunsuppression gemindert werden.
  • Durch eine Impfung könnte die Krankheitsaktivität erhöht werden.
  • Aufgrund der gestörten beziehungsweise unterdrückten Immunabwehr, insbesondere bei der Durchführung von Lebendimpfungen, könnte ein erhöhtes Impfrisiko bestehen.

Dennoch gelten für MS-Patienten bei Impfungen mit Totimpfstoffen und Toxoiden die gleichen Impfempfehlungen wie für Gesunde. Impfungen mit attenuierten Lebendimpfstoffen sollten jedoch unter Berücksichtigung des individuellen Infektionsrisikos möglichst vermieden werden. Nach einer Impfung sollte der Impferfolg überprüft und bei ungenügendem Ansprechen wiederholt werden. Informationen zum Ansprechen auf Influenza-Impfstoff finden sich in Tabelle 3 (2326, e25). Eine rezente Übersicht zu Impfempfehlungen bei MS geben Williamson et al. (27).

Impfansprechen auf Influenza-Impfung unter Behandlung mit verschiedenen Therapeutika für multiple Sklerose
Tabelle 3
Impfansprechen auf Influenza-Impfung unter Behandlung mit verschiedenen Therapeutika für multiple Sklerose

Polyneuropathie

In der TEMSO- und TOWER-Studie (Teriflunomid) wurde eine Neuropathie bei 1,9 % (versus 0 % Placebo-Gruppe) beziehungsweise 2,5 % (versus 1,1 % Placebo-Gruppe) der mit Teriflunomid behandelten Patienten diagnostiziert (e6, 28).

Nephrotoxizität

Bei Teriflunomid wurden akute oder chronische Nephropathien in Einzelfallberichten beschrieben. In den Zulassungsstudien wurde bei 1,2 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten ein akutes Nierenversagen diagnostiziert. Jedoch normalisierten sich die Nierenwerte innerhalb von maximal 48 Tagen bei allen Patienten ohne spezifische Intervention unter Fortsetzung der Therapie. Auch bei Dimethylfumarat veränderten sich die Nierenwerte in klinischen Studien. Eine Kontrolle der Nierenfunktion sollte deswegen eine Urinanalyse und die Bestimmung von Kreatinin, der glomerulären Filtrationsrate sowie gegebenenfalls von Cystatin C umfassen. Nephropathien wurden auch unter einer Therapie mit IFN ß1-a/b berichtet.

Malignomrisiko

Grundsätzlich besteht bei allen immunsuppressiven Therapien die Möglichkeit eines erhöhten Krebsrisikos. Wegen der relativ kleinen absoluten Zahlen lässt sich ein solches theoretisch begründetes Risiko jedoch statistisch nur schwer beweisen. Dementsprechend konnte für Dimethylfumarat, Teriflunomid, Alemtuzumab, Natalizumab und Fingolimod bislang kein erhöhtes Malignomrisiko gesichert werden (29). Jedoch traten unter Fingolimod-Therapie in den Zulassungsstudien 13 Fälle von Basaliomen und sechs Fälle von Melanomen auf. Nach der Markteinführung wurden weitere Einzelfälle von Hauttumoren (e26, 30) sowie Lymphomerkrankungen (B- und T-Zell-Lymphome, lymphomatoide Papulose) publik (31, e27). Während einer Behandlung mit Alemtuzumab sollte bei Patientinnen einmal jährlich auf das humane Papillomavirus (HPV) getestet werden, um das Risiko einer Zervixdysplasie zu minimieren. Für Mitoxantron sind Leukämien als Akut- oder Spätfolge beschrieben (32, e28, e29).

Ophthalmologische Risiken

Ophthalmologische Risiken wurden nur für Fingolimod berichtet. In den Zulassungsstudien und nach Zulassung traten Fälle von Makulaödemen auf (Inzidenz 0,5–0,7 %) (e30, e31). In der Regel war das Makulaödem nach Absetzen von Fingolimod reversibel, in Einzelfällen konnte die Therapie unter engmaschigen ophthalmologischen Kontrollen fortgesetzt werden (e32, e33).

Schwangerschaft

Alle MS-Therapeutika sind in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert oder zumindest nur eingeschränkt zugelassen. Dennoch gibt es auf der Basis einer zunehmenden Anzahl von Schwangerschaftsregistern Erfahrungswerte, die in Spezialsituationen helfen, eine individuelle Entscheidung zu treffen. Eine Übersicht über vorhandene Daten zur Teratogenität, Fruchtbarkeit, Übertritt in die Muttermilch, Plazentagängigkeit und Stillen gibt Tabelle 4 (3336).

Therapeutika der multiplen Sklerose in Schwangerschaft und Stillzeit (35, 36)
Tabelle 4
Therapeutika der multiplen Sklerose in Schwangerschaft und Stillzeit (35, 36)

Pharmakologische Wechselwirkungen

Insbesondere für Teriflunomid sind pharmakologische Wechselwirkungen und Interaktionen bekannt. Potente Cytochrom-P450(CYP)-Induktoren senken dabei den Teriflunomid-Spiegel. Teriflunomid inhibiert CYP2C8 sowie den „organic anion transporter 3“ (OAT3) und induziert CYP1A2 schwach. Entsprechend verstoffwechselte Arzneimittel sollten möglichst vermieden werden. IFN ß1-a/b scheint die Aktivität von Cytochrom-P450-abhängigen Leberenzymen zu senken.

Psychiatrische Risiken

Unter einer Therapie mit IFN ß1-a/b oder Daclizumab muss darauf geachtet werden, ob depressive Symptome auftreten oder sich verschlechtern. Depressionen sind aber nur eine relative Kontraindikation für diese Therapien.

Fazit

Die zunehmende Zahl der MS-Therapeutika erfordert heute mehr denn je große Anstrengungen, die allfälligen Risiken zu minimieren. Interdisziplinäre Risikomanagementpläne sind hierfür essenziell und berücksichtigen Art sowie Ausmaß der Risiken, beschreiben die erforderlichen Maßnahmen zur Prävention sowie Früherkennung und geben darüber hinaus praktische Anleitungen für die notwendigen Kontrollen. Ein individuelles Risikomanagement bedeutet einen ersten Schritt in Richtung einer individualisierten Therapie. Ergänzende Informationen zu aktuellen Risikomanagementplänen sind dem Literaturverzeichnis zu entnehmen (4, 5, e34).

Interessenkonflikt

Dr. Havla wurde für Beratertätigkeit honoriert von den Firmen Novartis, Genzyme und Biogen. Er bekam Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung von den Firmen Novartis, Biogen, Merck Serono und Bayer.

PD Dr. Warnke bekam Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Novartis und Biogen. Er erhielt Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung, Vortragshonorare und Studienunterstützung (Drittmittel) von den Firmen Novartis, Biogen, Teva und Bayer.

Prof. Derfuss hält Aktien der Firma Novartis. Er wurde für Beratertätigkeiten honoriert von den Firmen Biogen, Merck Serono, Bayer, Novartis, Roche, Mitsubishi Pharma, Genzyme und Geneuro. Kongressgebühren und Reisekosten wurden für ihn erstattet von den Firmen Biogen, Genzyme, Novartis, Bayer und Merck Serono. Er bekam Vortragshonorare von den Firmen Biogen, Genzyme, Novartis, Bayer, Merck Serono und Roche. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen Biogen, Novartis, Geneuro und Roche.

Prof. Kappos bekam Kongressgebühren- und Reiskostenerstattung von den Firmen Bayer, Biogen, Novartis, Merck Serono, Sanofi-Aventis, Genzyme und Teva. Für Vorträge wurde er honoriert von den Firmen Allergen, Bayer, Biogen, Excemed, Gen-zyme, Merck Serono, Novartis, Pfizer, Sanofi-Aventis, Teva und UCB. Studienunterstützung für initiierte Forschungsvorhaben (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen Bayer, Biogen, Novartis und Roche. Untersützung für die Durchführung klinischer Studien (Drittmittel) erhielt er von den Firmen Novartis, Biogen, Mitsubishi, Roche, Merck Serono und Sanofi-Aventis.

Prof. Hartung bekam Honorare für Beratertätigkeiten von den Firmen Biogen,
Novartis, Merck Serono, Genzyme, MedImmune, Teva, Geneuro, Bayer, CSL Behring, Octapharma und Opexa. Er erhielt Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung von den Firmen Biogen, Novartis und Genzyme. Für Vorträge wurde er honoriert von den Firmen Biogen, Kedrion, Novartis und Genzyme. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen Teva, Biogen und Novartis.

Prof. Hohlfeld erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von den Firmen Actelion, Bayer, Biogen, Genzyme Sanofi, Medday, Merck Serono, Novartis, Roche und Teva. Er bekam Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung sowie Vortragshonorare von den Firmen Actelion, Bayer, Biogen, Genzyme Sanofi, Medday, Merck Serono,
Novartis, Roche und Teva. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen Bayer, Biogen, Genzyme Sanofi, Merck Serono, Novartis und Teva.

Manuskriptdaten
eingereicht: 20. 6. 2016, revidierte Fassung angenommen: 5. 10. 2016

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Joachim Havla

Institut für Klinische Neuroimmunologie

Biomedizinisches Zentrum und Klinikum der Ludwig-Maximilians Universität

Marchioninistraße 15, 81377 München

Joachim.Havla@med.lmu.de

Zitierweise
Havla J, Warnke C, Derfuss T, Kappos L, Hartung HP, Hohlfeld R: Interdisciplinary risk management in the treatment of multiple sclerosis. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 879–86. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0879

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1.
Devonshire V, Lapierre Y, Macdonell R, et al.: The Global Adherence Project (GAP): a multicenter observational study on adherence to disease-modifying therapies in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Eur J Neurol 2011; 18: 69–77 CrossRef MEDLINE
2.
Filippi M, Rocca MA, Ciccarelli O, et al.: MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGNIMS consensus guidelines. Lancet Neurol 2016; 15: 292–303 CrossRef
3.
Wingerchuk DM, Weinshenker BG: Disease modifying therapies for relapsing multiple sclerosis. BMJ 2016; 354: i3518 CrossRef MEDLINE
4.
Klotz L, Berthele A, Bruck W, et al.: [Monitoring of blood parameters under course-modified MS therapy: Substance-specific relevance and current recommendations for action]. Nervenarzt 2016; 87: 645–59 CrossRef MEDLINE
5.
Expertenkonsensus: Therapieempfehlungen des Kompetenznetzes Multiple Sklerose. www.kompetenznetz-multiplesklerose.de/de/fuer-experten (last accessed on 6 September 2016).
6.
Winkelmann A, Loebermann M, Reisinger EC, Hartung HP, Zettl UK: Disease-modifying therapies and infectious risks in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2016; 12: 217–33 CrossRef MEDLINE
7.
Papadopoulou A, Kappos L, Sprenger T: Safety of teriflunomide for the management of relapsing-remitting multiple sclerosis. Expert Opin Drug Saf 2015; 14: 749–59 CrossRef MEDLINE
8.
Warnke C, Dehmel T, Ramanujam R, et al.: Initial lymphocyte count and low BMI may affect fingolimod-induced lymphopenia. Neurology 2014; 83: 2153–7 CrossRef MEDLINE
9.
Gyang TV, Hamel J, Goodman AD, Gross RA, Samkoff L: Fingolimod-associated PML in a patient with prior immunosuppression. Neurology 2016; 86: 1843–5 CrossRef MEDLINE
10.
Achtnichts L, Obreja O, Conen A, Fux CA, Nedeltchev K: Cryptococcal meningoencephalitis in a patient with multiple sclerosis treated with fingolimod. JAMA Neurol 2015; 72: 1203–5 CrossRef MEDLINE
11.
Arvin AM, Wolinsky JS, Kappos L, et al.: Varicella-zoster virus infections in patients treated with fingolimod: risk assessment and consensus recommendations for management. JAMA Neurol 2015; 72: 31–9 CrossRef MEDLINE
12.
Saure C, Warnke C, Zohren F, et al.: Natalizumab and impedance of the homing of CD34+ hematopoietic progenitors. Arch Neurol 2011; 68: 1428–31 CrossRef MEDLINE
13.
Warnke C, Stettner M, Lehmensiek V, et al.: Natalizumab exerts a suppressive effect on surrogates of B cell function in blood and CSF. Mult Scler 2015; 21: 1036–44 CrossRef MEDLINE
14.
Major EO, Nath A: A link between long-term natalizumab dosing in MS and PML: Putting the puzzle together. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2016; 3: e235 CrossRef MEDLINE PubMed Central
15.
Fine AJ, Sorbello A, Kortepeter C, Scarazzini L: Central nervous system herpes simplex and varicella zoster virus infections in natalizumab-treated patients. Clin Infect Dis 2013; 57: 849–52 CrossRef MEDLINE
16.
Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al.: Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380: 1819–28 CrossRef
17.
Klotz L, Meuth SG, Wiendl H: Immune mechanisms of new therapeutic strategies in multiple sclerosis-A focus on alemtuzumab. Clin Immunol 2012; 142: 25–30 CrossRef MEDLINE
18.
Rau D, Lang M, Harth A, et al.: Listeria meningitis complicating alemtuzumab treatment in multiple sclerosis—report of two cases. Int J Mol Sci 2015; 16: 14669–76 CrossRef MEDLINE PubMed Central
19.
Hohlfeld R, Kumpfel T: Alemtuzumab and multiple sclerosis: another note of caution. JAMA Neurol 2016; 73: 637–8 CrossRef MEDLINE
20.
Cortese I, Ohayon J, Fenton K, et al.: Cutaneous adverse events in multiple sclerosis patients treated with daclizumab. Neurology 2016; 86: 847–55 CrossRef MEDLINE
21.
Gold R, Comi G, Palace J, et al.: Assessment of cardiac safety during fingolimod treatment initiation in a real-world relapsing multiple sclerosis population: a phase 3b, open-label study. J Neurol 2014; 261: 267–76 CrossRef CrossRef MEDLINE PubMed Central
22.
Schmouder R, Hariry S, David OJ: Placebo-controlled study of the effects of fingolimod on cardiac rate and rhythm and pulmonary function in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 2012; 68: 355–62 CrossRef MEDLINE
23.
Olberg HK, Cox RJ, Nostbakken JK, Aarseth JH, Vedeler CA, Myhr KM: Immunotherapies influence the influenza vaccination response in multiple sclerosis patients: an explorative study. Mult Scler 2014; 20: 1074–80 CrossRef MEDLINE
24.
Bar-Or A, Freedman MS, Kremenchutzky M, et al.: Teriflunomide effect on immune response to influenza vaccine in patients with multiple sclerosis. Neurology 2013; 81: 552–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
25.
Kappos L, Mehling M, Arroyo R, et al.: Randomized trial of vaccination in fingolimod-treated patients with multiple sclerosis. Neurology 2015; 84: 872–79 CrossRef CrossRef PubMed Central
26.
McCarthy CL, Tuohy O, Compston DA, Kumararatne DS, Coles AJ, Jones JL: Immune competence after alemtuzumab treatment of multiple sclerosis. Neurology 2013; 81: 872–6 CrossRef MEDLINE PubMed Central
27.
Williamson EM, Chahin S, Berger JR: Vaccines in multiple sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep 2016; 16: 36 CrossRef MEDLINE
28.
Confavreux C, O’Connor P, Comi G, et al.: Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 247–56 CrossRef
29.
Gold R, Giovannoni G, Phillips JT, et al.: Efficacy and safety of delayed-release dimethyl fumarate in patients newly diagnosed with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Mult Scler 2015; 21: 57–66 CrossRef MEDLINE PubMed Central
30.
Havla JB, Pellkofer HL, Meinl I, Gerdes LA, Hohlfeld R, Kumpfel T: Rebound of disease activity after withdrawal of fingolimod (FTY720) treatment. Arch Neurol 2012; 69: 262–4 CrossRef MEDLINE
31.
Samaraweera AP, Cohen SN, Akay EM, Evangelou N: Lymphomatoid papulosis: a cutaneous lymphoproliferative disorder in a patient on fingolimod for multiple sclerosis. Mult Scler 2016; 22: 122–4 CrossRef MEDLINE
32.
Martinelli V, Cocco E, Capra R, et al.: Acute myeloid leukemia in Italian patients with multiple sclerosis treated with mitoxantrone. Neurology 2011; 77: 1887–95 CrossRef MEDLINE
33.
Thiel S, Langer-Gould A, Rockhoff M, et al.: Interferon-beta exposure during first trimester is safe in women with multiple sclerosis—A prospective cohort study from the German Multiple Sclerosis and Pregnancy Registry. Mult Scler 2016; 22: 801–9 CrossRef MEDLINE
34.
Herbstritt S, Langer-Gould A, Rockhoff M, et al.: Glatiramer acetate during early pregnancy: a prospective cohort study. Mult Scler 2016; 22: 810–6 CrossRef MEDLINE
35.
Cree BA: Update on reproductive safety of current and emerging disease-modifying therapies for multiple sclerosis. Mult Scler 2013; 19: 835–43 CrossRef MEDLINE
36.
Coyle PK: Management of women with multiple sclerosis through pregnancy and after childbirth. Ther Adv Neurol Disord 2016; 9: 198–210 CrossRef MEDLINE PubMed Central
37.
Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al.: Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995; 45: 1268–76 CrossRef MEDLINE
38.
Kappos L, Wiendl H, Selmaj K, et al.: Daclizumab HYP versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2015; 373: 1418–28 CrossRef MEDLINE
39.
Mendes D, Alves C, Batel-Marques F: Benefit-risk of therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis: testing the number needed to treat to benefit (NNTB), number needed to treat to harm (NNTH) and the likelihood to be helped or harmed (LHH): a systematic review and meta-analysis. CNS Drugs 2016; 30: 909–29 CrossRef MEDLINE
e1.
Imitola J, Racke MK: Is no evidence of disease activity a realistic goal for patients with multiple sclerosis? JAMA Neurol 2015; 72: 145–7 CrossRef MEDLINE
e2.
Dorr J, Paul F: The transition from first-line to second-line therapy in multiple sclerosis. Curr Treat Options Neurol 2015; 17: 354 MEDLINE
e3.
Stangel M, Penner IK, Kallmann BA, Lukas C, Kieseier BC: Towards the implementation of ’no evidence of disease activity’ in multiple sclerosis treatment: the multiple sclerosis decision model. Ther Adv Neurol Disord 2015; 8: 3–13 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e4.
Cutter GR, Stuve O: Does risk stratification decrease the risk of natalizumab-associated PML? Where is the evidence? Mult Scler 2014; 20: 1304–5 CrossRef MEDLINE
e5.
Warnke C, Stuve O, Kieseier BC: Teriflunomide for the treatment of multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg 2013; 115: S90–4 CrossRef MEDLINE
e6.
O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al.: Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2011; 365: 1293–303 CrossRef MEDLINE
e7.
Ma BB, Ostrow LW, Newsome SD: Disseminated zoster with paresis in a multiple sclerosis patient treated with dimethyl fumarate. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2016; 3: e203 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e8.
Gross CC, Schulte-Mecklenbeck A, Klinsing S, Posevitz-Fejfar A, Wiendl H, Klotz L: Dimethyl fumarate treatment alters circulating T helper cell subsets in multiple sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2016; 3: e183 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e9.
Longbrake EE, Ramsbottom MJ, Cantoni C, Ghezzi L, Cross AH, Piccio L: Dimethyl fumarate selectively reduces memory T cells in multiple sclerosis patients. Mult Scler 2016; 22: 1061–70 CrossRef MEDLINE
e10.
Pfender N, Jelcic I, Linnebank M, Schwarz U, Martin R: Reactiva-
tion of herpesvirus under fingolimod: A case of severe herpes simplex encephalitis. Neurology 2015; 84: 2377–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e11.
Issa NP, Hentati A: VZV encephalitis that developed in an immunized patient during fingolimod therapy. Neurology 2015; 84: 99–100 CrossRef MEDLINE
e12.
Janka GE: Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr 2007; 166: 95–109 MEDLINE
e13.
Ishii E, Ohga S, Imashuku S, et al.: Nationwide survey of hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan. Int J Hematol 2007; 86: 58–65 CrossRef MEDLINE
e14.
Ikumi K, Ando T, Katano H, et al.: HSV-2-related hemophagocytic lymphohistiocytosis in a fingolimod-treated patient with MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2016; 3: e247.
e15.
Bonig H, Wundes A, Chang KH, Lucas S, Papayannopoulou T: Increased numbers of circulating hematopoietic stem/progenitor cells are chronically maintained in patients treated with the CD49d blocking antibody natalizumab. Blood 2008; 111: 3439–41 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e16.
Warnke C, Smolianov V, Dehmel T, et al.: CD34+ progenitor cells mobilized by natalizumab are not a relevant reservoir for JC virus. Mult Scler 2011; 17: 151–6 CrossRef MEDLINE
e17.
Warnke C, Menge T, Hartung HP, et al.: Natalizumab and progressive multifocal leukoencephalopathy: what are the causal factors and can it be avoided? Arch Neurol 2010; 67: 923–30.
e18.
Borchardt J, Berger JR: Re-evaluating the incidence of natalizumab- associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Mult Scler Relat Disord 2016; 8: 145–50 CrossRef MEDLINE
e19.
Warnke C, Olsson T, Hartung HP: PML: The dark side of immunotherapy in multiple sclerosis. Trends Pharmacol Sci 2015; 36: 799–801 CrossRef MEDLINE
e20.
Jones JL, Phuah CL, Cox AL, et al.: IL-21 drives secondary autoimmunity in patients with multiple sclerosis, following therapeutic lymphocyte depletion with alemtuzumab (Campath-1H). J Clin Invest 2009; 119: 2052–61 CrossRef
e21.
Menge T, Stuve O, Kieseier BC, Hartung HP: Alemtuzumab: the advantages and challenges of a novel therapy in MS. Neurology 2014; 83: 87–97 CrossRef MEDLINE
e22.
Penkert H, Delbridge C, Wantia N, Wiestler B, Korn T: Fulminant central nervous system nocardiosis in a patient treated with alemtuzumab for relapsing-remitting multiple sclerosis. JAMA Neurol 2016; 73: 757–9 CrossRef MEDLINE
e23.
Pietrosi G, Mandala L, Vizzini GB, et al.: Fulminant hepatic failure and autoimmune disorders in patient with multiple sclerosis on interferon beta 1a: a fatal combination? Transpl Int 2008; 21: 502–4.
e24.
Dorr J, Bitsch A, Schmailzl KJ, et al.: Severe cardiac failure in a patient with multiple sclerosis following low-dose mitoxantrone treatment. Neurology 2009; 73: 991–3 CrossRef MEDLINE
e25.
Pellegrino P, Carnovale C, Perrone V, et al.: Efficacy of vaccination against influenza in patients with multiple sclerosis: The role of concomitant therapies. Vaccine 2014; 32: 4730–5 CrossRef MEDLINE
e26.
Kappos L, Cohen J, Collins W, et al.: Fingolimod in relapsing multiple sclerosis: an integrated analysis of safety findings. Mult Scler Relat Disord 2014; 3: 494–504 CrossRef MEDLINE
e27.
Turrion-Merino L, Perez-Gala S, Hermosa-Zarza E, Urech-Garcia-de-la-Vega M, Carrillo-Guijon R, Jaen-Olasolo P: Primary cutaneous CD30+ anaplastic large cell lymphoma treated with radio-
therapy and methotrexate with development of xanthomas at the sites of prior disease. J Cutan Pathol 2016; 43: 400–5 CrossRef MEDLINE
e28.
Stroet A, Hemmelmann C, Starck M, et al.: Incidence of therapy-related acute leukaemia in mitoxantrone-treated multiple sclerosis patients in Germany. Ther Adv Neurol Disord 2012; 5: 75–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e29.
Buttmann M, Seuffert L, Mader U, Toyka KV: Malignancies after mitoxantrone for multiple sclerosis: a retrospective cohort study. Neurology 2016; 86: 2203–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e30.
Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al.: Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 402–15 CrossRef MEDLINE
e31.
Kappos L, Radue EW, O’Connor P, et al.: A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 387–401 CrossRef MEDLINE
e32.
Li V, Kane J, Chan HH, Hall AJ, Butzkueven H: Continuing fingolimod after development of macular edema: a case report. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2014; 1: e13 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e33.
Jain N, Bhatti MT: Fingolimod-associated macular edema: incidence, detection, and management. Neurology 2012; 78: 672–80 CrossRef MEDLINE
e34.
Dubey D, Cano CA, Stuve O: Update on monitoring and adverse effects of first generation disease modifying therapies and their recently approved versions in relapsing forms of multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 2016; 29: 272–7 CrossRef MEDLINE
e35.
Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al.: Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 367: 1098–107 CrossRef MEDLINE
e36.
Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, et al.: Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 367: 1087–97 CrossRef MEDLINE
e37.
Dubey D, Kieseier BC, Hartung HP, et al.: Dimethyl fumarate in relapsing-remitting multiple sclerosis: rationale, mechanisms of action, pharmacokinetics, efficacy and safety. Expert Rev Neurother 2015; 15: 339–46 CrossRef MEDLINE
e38.
Gerschenfeld G, Servy A, Valeyrie-Allanore L, de Prost N, Cecchini J: Fatal toxic epidermal necrolysis in a patient on teriflunomide treatment for relapsing multiple sclerosis. Mult Scler 2015; 21: 1476–7 CrossRef MEDLINE
e39.
Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, et al.: Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: 911–23 CrossRef MEDLINE
e40.
Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, et al.: A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: 899–910 CrossRef MEDLINE
e41.
Yednock TA, Cannon C, Fritz LC, Sanchez-Madrid F, Steinman L, Karin N: Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against alpha 4 beta 1 integrin. Nature 1992; 356: 63–6 MEDLINE
e42.
Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, et al.: Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380: 1829–39 CrossRef
e43.
Hartung HP, Aktas O, Boyko AN: Alemtuzumab: a new therapy for active relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2015; 21: 22–34 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e44.
Volz-Zang C, Keller-Stanislawski B: Aktualisierte Empfehlungen zur Minimierung des Risikos einer PML unter Tysabri-Behandlung. Bulletin zur Arzneimittelsicherheit 2016; 7: 11–20.
Institut für Klinische Neuroimmunologie, Biomedizinisches Zentrum und Klinikum, Ludwig-Maximilians Universität München: Dr. med. Havla, Prof. Dr. med. Hohlfeld; dizinische Fakultät, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf: PD Dr. med. Warnke, Prof. Dr. med. Hartung FRCP; Neurologische Klinik und Poliklinik, Universitätsspital Basel: Prof. Dr. med. Derfuss, Prof. Dr. med. Kappos; Munich Cluster for Systems Neurology (SyNergy): Prof. Dr. med. Hohlfeld
Übersicht der Therapeutika für multiple Sklerose
Tabelle 1
Übersicht der Therapeutika für multiple Sklerose
Zugelassene Therapien der multiplen Sklerose, unter denen progressive multifokale Leukenzephalopathie beobachtet wurde
Tabelle 2
Zugelassene Therapien der multiplen Sklerose, unter denen progressive multifokale Leukenzephalopathie beobachtet wurde
Impfansprechen auf Influenza-Impfung unter Behandlung mit verschiedenen Therapeutika für multiple Sklerose
Tabelle 3
Impfansprechen auf Influenza-Impfung unter Behandlung mit verschiedenen Therapeutika für multiple Sklerose
Therapeutika der multiplen Sklerose in Schwangerschaft und Stillzeit (35, 36)
Tabelle 4
Therapeutika der multiplen Sklerose in Schwangerschaft und Stillzeit (35, 36)
Seit Zulassung des ersten Interferon &#946;-Präparats im Jahr 1995 ist die Anzahl der für die Therapie schubförmigen multiplen Sklerose zur Verfügung stehenden Präparate ständig gewachsen.
eGrafik
Seit Zulassung des ersten Interferon β-Präparats im Jahr 1995 ist die Anzahl der für die Therapie schubförmigen multiplen Sklerose zur Verfügung stehenden Präparate ständig gewachsen.
Kurzportraits (Risiken, unerwünschte Arzneimittelwirkungen)*
eKasten 1
Kurzportraits (Risiken, unerwünschte Arzneimittelwirkungen)*
Risikomanagement der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie unter Therapie mit Natalizumab
eKasten 2
Risikomanagement der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie unter Therapie mit Natalizumab
Risikostratifizierung der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie*
eTabelle
Risikostratifizierung der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie*
1. Devonshire V, Lapierre Y, Macdonell R, et al.: The Global Adherence Project (GAP): a multicenter observational study on adherence to disease-modifying therapies in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Eur J Neurol 2011; 18: 69–77 CrossRef MEDLINE
2. Filippi M, Rocca MA, Ciccarelli O, et al.: MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGNIMS consensus guidelines. Lancet Neurol 2016; 15: 292–303 CrossRef
3. Wingerchuk DM, Weinshenker BG: Disease modifying therapies for relapsing multiple sclerosis. BMJ 2016; 354: i3518 CrossRef MEDLINE
4. Klotz L, Berthele A, Bruck W, et al.: [Monitoring of blood parameters under course-modified MS therapy: Substance-specific relevance and current recommendations for action]. Nervenarzt 2016; 87: 645–59 CrossRef MEDLINE
5. Expertenkonsensus: Therapieempfehlungen des Kompetenznetzes Multiple Sklerose. www.kompetenznetz-multiplesklerose.de/de/fuer-experten (last accessed on 6 September 2016).
6. Winkelmann A, Loebermann M, Reisinger EC, Hartung HP, Zettl UK: Disease-modifying therapies and infectious risks in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2016; 12: 217–33 CrossRef MEDLINE
7. Papadopoulou A, Kappos L, Sprenger T: Safety of teriflunomide for the management of relapsing-remitting multiple sclerosis. Expert Opin Drug Saf 2015; 14: 749–59 CrossRef MEDLINE
8. Warnke C, Dehmel T, Ramanujam R, et al.: Initial lymphocyte count and low BMI may affect fingolimod-induced lymphopenia. Neurology 2014; 83: 2153–7 CrossRef MEDLINE
9. Gyang TV, Hamel J, Goodman AD, Gross RA, Samkoff L: Fingolimod-associated PML in a patient with prior immunosuppression. Neurology 2016; 86: 1843–5 CrossRef MEDLINE
10. Achtnichts L, Obreja O, Conen A, Fux CA, Nedeltchev K: Cryptococcal meningoencephalitis in a patient with multiple sclerosis treated with fingolimod. JAMA Neurol 2015; 72: 1203–5 CrossRef MEDLINE
11. Arvin AM, Wolinsky JS, Kappos L, et al.: Varicella-zoster virus infections in patients treated with fingolimod: risk assessment and consensus recommendations for management. JAMA Neurol 2015; 72: 31–9 CrossRef MEDLINE
12. Saure C, Warnke C, Zohren F, et al.: Natalizumab and impedance of the homing of CD34+ hematopoietic progenitors. Arch Neurol 2011; 68: 1428–31 CrossRef MEDLINE
13. Warnke C, Stettner M, Lehmensiek V, et al.: Natalizumab exerts a suppressive effect on surrogates of B cell function in blood and CSF. Mult Scler 2015; 21: 1036–44 CrossRef MEDLINE
14. Major EO, Nath A: A link between long-term natalizumab dosing in MS and PML: Putting the puzzle together. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2016; 3: e235 CrossRef MEDLINE PubMed Central
15. Fine AJ, Sorbello A, Kortepeter C, Scarazzini L: Central nervous system herpes simplex and varicella zoster virus infections in natalizumab-treated patients. Clin Infect Dis 2013; 57: 849–52 CrossRef MEDLINE
16. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al.: Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380: 1819–28 CrossRef
17. Klotz L, Meuth SG, Wiendl H: Immune mechanisms of new therapeutic strategies in multiple sclerosis-A focus on alemtuzumab. Clin Immunol 2012; 142: 25–30 CrossRef MEDLINE
18. Rau D, Lang M, Harth A, et al.: Listeria meningitis complicating alemtuzumab treatment in multiple sclerosis—report of two cases. Int J Mol Sci 2015; 16: 14669–76 CrossRef MEDLINE PubMed Central
19. Hohlfeld R, Kumpfel T: Alemtuzumab and multiple sclerosis: another note of caution. JAMA Neurol 2016; 73: 637–8 CrossRef MEDLINE
20. Cortese I, Ohayon J, Fenton K, et al.: Cutaneous adverse events in multiple sclerosis patients treated with daclizumab. Neurology 2016; 86: 847–55 CrossRef MEDLINE
21.Gold R, Comi G, Palace J, et al.: Assessment of cardiac safety during fingolimod treatment initiation in a real-world relapsing multiple sclerosis population: a phase 3b, open-label study. J Neurol 2014; 261: 267–76 CrossRef CrossRef MEDLINE PubMed Central
22. Schmouder R, Hariry S, David OJ: Placebo-controlled study of the effects of fingolimod on cardiac rate and rhythm and pulmonary function in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 2012; 68: 355–62 CrossRef MEDLINE
23. Olberg HK, Cox RJ, Nostbakken JK, Aarseth JH, Vedeler CA, Myhr KM: Immunotherapies influence the influenza vaccination response in multiple sclerosis patients: an explorative study. Mult Scler 2014; 20: 1074–80 CrossRef MEDLINE
24. Bar-Or A, Freedman MS, Kremenchutzky M, et al.: Teriflunomide effect on immune response to influenza vaccine in patients with multiple sclerosis. Neurology 2013; 81: 552–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
25. Kappos L, Mehling M, Arroyo R, et al.: Randomized trial of vaccination in fingolimod-treated patients with multiple sclerosis. Neurology 2015; 84: 872–79 CrossRef CrossRef PubMed Central
26. McCarthy CL, Tuohy O, Compston DA, Kumararatne DS, Coles AJ, Jones JL: Immune competence after alemtuzumab treatment of multiple sclerosis. Neurology 2013; 81: 872–6 CrossRef MEDLINE PubMed Central
27. Williamson EM, Chahin S, Berger JR: Vaccines in multiple sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep 2016; 16: 36 CrossRef MEDLINE
28. Confavreux C, O’Connor P, Comi G, et al.: Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 247–56 CrossRef
29. Gold R, Giovannoni G, Phillips JT, et al.: Efficacy and safety of delayed-release dimethyl fumarate in patients newly diagnosed with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Mult Scler 2015; 21: 57–66 CrossRef MEDLINE PubMed Central
30. Havla JB, Pellkofer HL, Meinl I, Gerdes LA, Hohlfeld R, Kumpfel T: Rebound of disease activity after withdrawal of fingolimod (FTY720) treatment. Arch Neurol 2012; 69: 262–4 CrossRef MEDLINE
31.Samaraweera AP, Cohen SN, Akay EM, Evangelou N: Lymphomatoid papulosis: a cutaneous lymphoproliferative disorder in a patient on fingolimod for multiple sclerosis. Mult Scler 2016; 22: 122–4 CrossRef MEDLINE
32. Martinelli V, Cocco E, Capra R, et al.: Acute myeloid leukemia in Italian patients with multiple sclerosis treated with mitoxantrone. Neurology 2011; 77: 1887–95 CrossRef MEDLINE
33. Thiel S, Langer-Gould A, Rockhoff M, et al.: Interferon-beta exposure during first trimester is safe in women with multiple sclerosis—A prospective cohort study from the German Multiple Sclerosis and Pregnancy Registry. Mult Scler 2016; 22: 801–9 CrossRef MEDLINE
34. Herbstritt S, Langer-Gould A, Rockhoff M, et al.: Glatiramer acetate during early pregnancy: a prospective cohort study. Mult Scler 2016; 22: 810–6 CrossRef MEDLINE
35. Cree BA: Update on reproductive safety of current and emerging disease-modifying therapies for multiple sclerosis. Mult Scler 2013; 19: 835–43 CrossRef MEDLINE
36. Coyle PK: Management of women with multiple sclerosis through pregnancy and after childbirth. Ther Adv Neurol Disord 2016; 9: 198–210 CrossRef MEDLINE PubMed Central
37. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al.: Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995; 45: 1268–76 CrossRef MEDLINE
38. Kappos L, Wiendl H, Selmaj K, et al.: Daclizumab HYP versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2015; 373: 1418–28 CrossRef MEDLINE
39. Mendes D, Alves C, Batel-Marques F: Benefit-risk of therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis: testing the number needed to treat to benefit (NNTB), number needed to treat to harm (NNTH) and the likelihood to be helped or harmed (LHH): a systematic review and meta-analysis. CNS Drugs 2016; 30: 909–29 CrossRef MEDLINE
e1. Imitola J, Racke MK: Is no evidence of disease activity a realistic goal for patients with multiple sclerosis? JAMA Neurol 2015; 72: 145–7 CrossRef MEDLINE
e2. Dorr J, Paul F: The transition from first-line to second-line therapy in multiple sclerosis. Curr Treat Options Neurol 2015; 17: 354 MEDLINE
e3. Stangel M, Penner IK, Kallmann BA, Lukas C, Kieseier BC: Towards the implementation of ’no evidence of disease activity’ in multiple sclerosis treatment: the multiple sclerosis decision model. Ther Adv Neurol Disord 2015; 8: 3–13 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e4. Cutter GR, Stuve O: Does risk stratification decrease the risk of natalizumab-associated PML? Where is the evidence? Mult Scler 2014; 20: 1304–5 CrossRef MEDLINE
e5. Warnke C, Stuve O, Kieseier BC: Teriflunomide for the treatment of multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg 2013; 115: S90–4 CrossRef MEDLINE
e6. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al.: Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2011; 365: 1293–303 CrossRef MEDLINE
e7. Ma BB, Ostrow LW, Newsome SD: Disseminated zoster with paresis in a multiple sclerosis patient treated with dimethyl fumarate. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2016; 3: e203 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e8. Gross CC, Schulte-Mecklenbeck A, Klinsing S, Posevitz-Fejfar A, Wiendl H, Klotz L: Dimethyl fumarate treatment alters circulating T helper cell subsets in multiple sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2016; 3: e183 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e9. Longbrake EE, Ramsbottom MJ, Cantoni C, Ghezzi L, Cross AH, Piccio L: Dimethyl fumarate selectively reduces memory T cells in multiple sclerosis patients. Mult Scler 2016; 22: 1061–70 CrossRef MEDLINE
e10. Pfender N, Jelcic I, Linnebank M, Schwarz U, Martin R: Reactiva-
tion of herpesvirus under fingolimod: A case of severe herpes simplex encephalitis. Neurology 2015; 84: 2377–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e11. Issa NP, Hentati A: VZV encephalitis that developed in an immunized patient during fingolimod therapy. Neurology 2015; 84: 99–100 CrossRef MEDLINE
e12. Janka GE: Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr 2007; 166: 95–109 MEDLINE
e13. Ishii E, Ohga S, Imashuku S, et al.: Nationwide survey of hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan. Int J Hematol 2007; 86: 58–65 CrossRef MEDLINE
e14. Ikumi K, Ando T, Katano H, et al.: HSV-2-related hemophagocytic lymphohistiocytosis in a fingolimod-treated patient with MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2016; 3: e247.
e15. Bonig H, Wundes A, Chang KH, Lucas S, Papayannopoulou T: Increased numbers of circulating hematopoietic stem/progenitor cells are chronically maintained in patients treated with the CD49d blocking antibody natalizumab. Blood 2008; 111: 3439–41 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e16. Warnke C, Smolianov V, Dehmel T, et al.: CD34+ progenitor cells mobilized by natalizumab are not a relevant reservoir for JC virus. Mult Scler 2011; 17: 151–6 CrossRef MEDLINE
e17. Warnke C, Menge T, Hartung HP, et al.: Natalizumab and progressive multifocal leukoencephalopathy: what are the causal factors and can it be avoided? Arch Neurol 2010; 67: 923–30.
e18. Borchardt J, Berger JR: Re-evaluating the incidence of natalizumab- associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Mult Scler Relat Disord 2016; 8: 145–50 CrossRef MEDLINE
e19. Warnke C, Olsson T, Hartung HP: PML: The dark side of immunotherapy in multiple sclerosis. Trends Pharmacol Sci 2015; 36: 799–801 CrossRef MEDLINE
e20. Jones JL, Phuah CL, Cox AL, et al.: IL-21 drives secondary autoimmunity in patients with multiple sclerosis, following therapeutic lymphocyte depletion with alemtuzumab (Campath-1H). J Clin Invest 2009; 119: 2052–61 CrossRef
e21. Menge T, Stuve O, Kieseier BC, Hartung HP: Alemtuzumab: the advantages and challenges of a novel therapy in MS. Neurology 2014; 83: 87–97 CrossRef MEDLINE
e22. Penkert H, Delbridge C, Wantia N, Wiestler B, Korn T: Fulminant central nervous system nocardiosis in a patient treated with alemtuzumab for relapsing-remitting multiple sclerosis. JAMA Neurol 2016; 73: 757–9 CrossRef MEDLINE
e23. Pietrosi G, Mandala L, Vizzini GB, et al.: Fulminant hepatic failure and autoimmune disorders in patient with multiple sclerosis on interferon beta 1a: a fatal combination? Transpl Int 2008; 21: 502–4.
e24. Dorr J, Bitsch A, Schmailzl KJ, et al.: Severe cardiac failure in a patient with multiple sclerosis following low-dose mitoxantrone treatment. Neurology 2009; 73: 991–3 CrossRef MEDLINE
e25. Pellegrino P, Carnovale C, Perrone V, et al.: Efficacy of vaccination against influenza in patients with multiple sclerosis: The role of concomitant therapies. Vaccine 2014; 32: 4730–5 CrossRef MEDLINE
e26. Kappos L, Cohen J, Collins W, et al.: Fingolimod in relapsing multiple sclerosis: an integrated analysis of safety findings. Mult Scler Relat Disord 2014; 3: 494–504 CrossRef MEDLINE
e27. Turrion-Merino L, Perez-Gala S, Hermosa-Zarza E, Urech-Garcia-de-la-Vega M, Carrillo-Guijon R, Jaen-Olasolo P: Primary cutaneous CD30+ anaplastic large cell lymphoma treated with radio-
therapy and methotrexate with development of xanthomas at the sites of prior disease. J Cutan Pathol 2016; 43: 400–5 CrossRef MEDLINE
e28. Stroet A, Hemmelmann C, Starck M, et al.: Incidence of therapy-related acute leukaemia in mitoxantrone-treated multiple sclerosis patients in Germany. Ther Adv Neurol Disord 2012; 5: 75–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e29. Buttmann M, Seuffert L, Mader U, Toyka KV: Malignancies after mitoxantrone for multiple sclerosis: a retrospective cohort study. Neurology 2016; 86: 2203–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e30. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al.: Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 402–15 CrossRef MEDLINE
e31.Kappos L, Radue EW, O’Connor P, et al.: A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 387–401 CrossRef MEDLINE
e32. Li V, Kane J, Chan HH, Hall AJ, Butzkueven H: Continuing fingolimod after development of macular edema: a case report. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2014; 1: e13 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e33. Jain N, Bhatti MT: Fingolimod-associated macular edema: incidence, detection, and management. Neurology 2012; 78: 672–80 CrossRef MEDLINE
e34. Dubey D, Cano CA, Stuve O: Update on monitoring and adverse effects of first generation disease modifying therapies and their recently approved versions in relapsing forms of multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 2016; 29: 272–7 CrossRef MEDLINE
e35. Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al.: Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 367: 1098–107 CrossRef MEDLINE
e36. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, et al.: Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 367: 1087–97 CrossRef MEDLINE
e37. Dubey D, Kieseier BC, Hartung HP, et al.: Dimethyl fumarate in relapsing-remitting multiple sclerosis: rationale, mechanisms of action, pharmacokinetics, efficacy and safety. Expert Rev Neurother 2015; 15: 339–46 CrossRef MEDLINE
e38. Gerschenfeld G, Servy A, Valeyrie-Allanore L, de Prost N, Cecchini J: Fatal toxic epidermal necrolysis in a patient on teriflunomide treatment for relapsing multiple sclerosis. Mult Scler 2015; 21: 1476–7 CrossRef MEDLINE
e39. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, et al.: Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: 911–23 CrossRef MEDLINE
e40. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, et al.: A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: 899–910 CrossRef MEDLINE
e41.Yednock TA, Cannon C, Fritz LC, Sanchez-Madrid F, Steinman L, Karin N: Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against alpha 4 beta 1 integrin. Nature 1992; 356: 63–6 MEDLINE
e42. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, et al.: Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 380: 1829–39 CrossRef
e43. Hartung HP, Aktas O, Boyko AN: Alemtuzumab: a new therapy for active relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2015; 21: 22–34 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e44. Volz-Zang C, Keller-Stanislawski B: Aktualisierte Empfehlungen zur Minimierung des Risikos einer PML unter Tysabri-Behandlung. Bulletin zur Arzneimittelsicherheit 2016; 7: 11–20.

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