MEDIZIN: cme

Therapieoptionen bei Hepatitis C

Eine aktuelle Bestandsaufnahme

Treatment options in hepatitis C—the current state of the art

Dtsch Arztebl Int 2017; 114(1-2): 11-21; DOI: 10.3238/arztebl.2017.0011

Zeuzem, Stefan

Hintergrund: Die chronische Hepatitis C führt innerhalb von 30 Jahren bei 20–30 % der Patienten zur Leberzirrhose und ihren Komplikationen. Die Entwicklung der antiviralen Therapie der Hepatitis C von einer interferonbasierten zu einer interferonfreien Therapie verbesserte die dauerhaften virologischen Ansprechraten, die Sicherheit und Verträglichkeit und verkürzt die Therapiedauer.

Methoden: Selektive Literaturrecherche unter besonderer Berücksichtigung von Studien sowie Reviews zum Verlauf und der Therapie der Hepatitis C.

Ergebnisse: Zur interferonfreien antiviralen Therapie sind Inhibitoren der RNA-abhängigen RNA-Polymerase, der NS3/4A-Protease und des NS5A-Proteins des Hepatitis-C-Virus (HCV) sowie Ribavirin verfügbar. Typischerweise werden zwei spezifische Inhibitoren kombiniert, die Therapiedauer liegt für die meisten Patienten bei 12 Wochen. Die verschiedenen Medikamente unterscheiden sich bezüglich ihrer genotypischen antiviralen Effektivität und Resistenzbarriere. In der Differenzialtherapie sind die Leber- und Nierenfunktion sowie Medikamenteninteraktionen zu berücksichtigen. Die dauerhaften virologischen Ansprechraten liegen zwischen 90–100 %, die Sicherheit und Verträglichkeit der Medikamente ist sehr gut.

Schlussfolgerung: Die Kombination direkt antiviral wirksamer Medikamente eröffnet allen Patienten unabhängig vom Erkrankungsstadium die Chance einer dauerhaften HCV-Eradikation. Diese ist mit einer Verbesserung der Lebensqualität und einer Verringerung der Morbidität und Mortalität assoziiert.

Weltweit sind über 100 Millionen Menschen mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert. Die Prävalenz in Deutschland wird auf 0,3–0,5 % geschätzt (e1, e2). Die Transmission des Hepatitis-C-Virus erfolgt parenteral. Die Übertragungsrisiken durch Blut und Blutprodukte wurden durch die Einführung serologischer und molekularer Testverfahren minimiert. Heute stellen das „Needle-Sharing“ beim Drogenabusus, homosexuelle Kontakte unter Männern und, in Ländern mit mangelnder Einhaltung von Hygienerichtlinien, die iatrogene Übertragung im Gesundheitswesen die wesentlichen Transmissionsrisiken dar (e3).

Die akute Hepatitis C verläuft in 50–70 % der Infektionen chronisch, die Fibroseprogresssion ist abhängig vom Infektionsalter des Patienten.Mit der Entwicklung einer Leberzirrhose muss durchschnittlich bei 20–30 % der Patienten innerhalb von 30 Jahren gerechnet werden (e3, e4). Die Fibroseprogression wird von Kofaktoren wie zum Beispiel der konsumierten Alkoholmenge oder viralen Koinfektionen (zum Beispiel HIV) moduliert (e3, e4). Bei Patienten mit einer HCV-assoziierten Leberzirrhose liegt die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms bei 3–6 % (e5).

Mit der Entwicklung potenter direkt antiviral wirksamer Medikamente („direct antiviral agents“, [DAA]) gegen HCV hat sich die Therapie in nur wenigen Jahren revolutioniert.

Die Therapie der Hepatitis C erfolgt heute interferonfrei mit exzellenten Chancen der dauerhaften Viruseradikation („sustained virologic response“, [SVR]) (e6).

Lernziele

Ziel dieses Beitrags ist es dem Leser

  • Kenntnisse der genotypischen antiviralen Effektivität, Sicherheit und Verträglichkeit der verschiedenen Inhibitoren der RNA-abhängige RNA-Polymerase, der NS3/4A-Protease und des NS5A-Proteins zu vermitteln.
  • Die empfohlenen Therapieschemata in den verschiedenen Patientenpopulationen zu erläutern.
  • Die Bedeutung der Leber- und Nierenfunktion sowie der möglichen Medikamenteninteraktionen in der Wahl der antiviralen Medikamente vorzustellen.

Methoden

In einer selektiven Literaturrecherche wurden die in PubMed abrufbaren Publikationen zur antiviralen Therapie der Hepatitis C von 2003 (erste Publikation eines effektiven direkt antiviral wirksamen Präparats am Menschen [e7]) bis 2016 unter besonderer Berücksichtigung von Phase-2- und 3-Studien sowie Reviews zum Verlauf und der Therapie der Hepatitis C evaluiert. Alle Kongress-Abstracts zu diesem Themenkomplex in dieser Zeit auf den jährlichen Kongressen der Deutschen (DGVS), Europäischen (EASL) und Amerikanischen Fachgesellschaft (AASLD) wurden ebenso berücksichtigt wie die HCV-Therapieleitlinien dieser Fachgesellschaften.

Dauerhaftes virologisches Ansprechen als patientenrelevanter Endpunkt

Der fehlende molekulare Nachweis von HCV-RNA zwölf Wochen nach Ende einer antiviralen Therapie zeigt eine dauerhafte Viruseradikation an. Spätrückfälle liegen deutlich unter 1 % (e8, e9) und sind in der Mehrzahl keine eigentlichen Rückfälle, sondern Neuinfektionen (e10). Die Eradikation von HCV führt zu keiner protektiven Immunität (e11).

Eine Metaanalyse von 129 Studien mit insgesamt 34 563 Patienten, die eine interferonbasierte Therapie erhalten hatten, ergab, dass das dauerhafte virologische Ansprechen mit einer 62- bis 84%igen Reduktion der Letalität, einer 68- bis 79%igen Reduktion des Risikos ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) zu entwickeln und einer 90%igen Reduktion einer erforderlichen Lebertransplantation einhergeht (e12). Da interferonbasierte Therapien bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose kontraindiziert waren, geben diese Daten keine Auskunft darüber, inwieweit eine mit direkt antiviral wirksamen Medikamenten (DAA) erzielte dauerhafte Viruseradikation bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose einen klinischen Vorteil bedeutet. Erste Ergebnisse zeigen klinische und laborchemische Verbesserungen überwiegend für Patienten, die einen MELD-(„model of end-stage liver disease“-)Score von weniger als 16–18 Punkten aufweisen (13). Große Kohortenstudien zeigen, dass eine dauerhafte Viruseradikation neben einer Reduktion der leberassoziierten Letalität auch mit einer substanziellen Verminderung (ohne Beweis einer Kausalität) der extrahepatischen Letalität assoziert ist (e13). Die dauerhafte Viruseradikation eliminiert das individuelle Transmissionsrisiko und geht mit einer Verbesserung der Lebensqualität einher (4, e14).

Aufgrund des verbleibenden HCC-Risikos auch nach erfolgreicher Viruseradikation wird bei Patienten mit einer Leberzirrhose, unabhängig von einer möglichen Fibroseregression, eine (lebenslange) Surveillance mittels Lebersonographie, gemäß der deutschen Leitlinie zusammen mit der Bestimmung des Alpha-Fetoproteins, alle sechs Monate empfohlen (5). Ein Neuauftreten von Ösophagusvarizen nach dauerhafter Viruseradikation ist sehr unwahrscheinlich, da sie mit einem Rückgang der Leberfibrose und der portalen Hypertension (gemessen am hepatovenösen portalen Druckgradienten [HVPG]) assoziiert ist (e15).

HCV-Genotypen

Die genetische Variabilität des Hepatitis-C-Virus ist hoch. Mindestens sechs verschiedene Genotypen (HCV-1, 2, 3 und weitere) und zahlreiche Subtypen (zum Beispiel HCV-1a, 1b, und weitere) werden unterschieden. Diagnostisch steht neben direkten Sequenzierungsmethoden auch ein reverser Hybridisierungs-Assay zur Verfügung. Im Vergleich zu anderen HCV-Genotypen ist die Fibroseprogression bei einer Infektion mit dem HCV-Genotyp 3 beschleunigt (e16), die Daten zur Assoziation der HCV-Genotypen mit der Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms sind uneinheitlich (e17, e18).

Antivirale Medikamente

Replikationszyklus des Hepatitis-C-Virus und Angriffspunkte der antiviralen Medikamente
Grafik 1
Replikationszyklus des Hepatitis-C-Virus und Angriffspunkte der antiviralen Medikamente

Grundlage der interferonfreien Behandlung sind Kombinationen direkt antiviraler Medikamente (Tabelle 1) mit hoher antiviraler Wirksamkeit und Resistenzbarriere, die sich hinsichtlich der Angriffspunkte unterscheiden (Grafik) (6, 7).

Antivirale Medikamente zur Behandlung der Hepatitis C (HCV)
Tabelle 1
Antivirale Medikamente zur Behandlung der Hepatitis C (HCV)

RNA-abhängige RNA-Polymeraseinhibitoren werden in nukleotidische (NI) beziehungsweise nichtnukleosidische Inhibitoren (NNI) eingeteilt. NI werden intrazellulär durch zelluläre Kinasen phosphoryliert, binden als Triphosphat im aktiven Zentrum der HCV-spezifischen NS5B-Polymerase und bewirken einen Kettenabbruch der wachsenden viralen RNA. NNI führen zu einer allosterischen Hemmung der NS5B-Polymerase. Die generischen Namen aller HCV-Polymeraseinhibitoren enden auf „...-buvir“. Proteaseinhibitoren sind gegen die HCV-NS3/4A-Serinprotease (Spaltung des HCV-Polyproteins) gerichtet, ihre generischen Namen enden auf „...-previr“. Das HCV-NS5A-Protein ist an der HCV-Replikation und an der Modulation von zellulären Funktionen beteiligt. Verschiedene NS5A-Inhibitoren wurden entwickelt, ihre generischen Namen enden auf „...-asvir“ (6). Ribavirin, dessen antivirale Wirkmechanismen bis heute nicht sicher verstanden sind, spielt in verschiedenen antiviralen Regimen weiterhin eine wichtige Rolle (e19).

Therapie der akuten Hepatitis C

In der multizentrischen deutschen „Akute HCV IV“-Studie wurde mit einer sechswöchigen Therapie mit Sofosbuvir/Ledipasvir bei HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten eine dauerhafte Viruseradikationsrate von 100 % erzielt (8). Zu beachten ist allerdings, dass in Deutschland nur eine Sofosbuvir/Ledipasvir-Packungsgröße von 28 Tabletten verfügbar ist und somit bei einer Dosierung von einer Tablette pro Tag eine sechswöchige Therapie pharmakoökonomisch nicht sinnvoll darstellbar ist. Bis zur Verfügbarkeit weiterer Daten sollten Patienten mit akuter Hepatitis C in Analogie zu den Empfehlungen nichtvorbehandelter (nichtzirrhotischer) Patienten mit chronischer Hepatitis C für acht Wochen therapiert werden. Aufgrund sehr niedriger HCV-Übertragungsraten bei Nadelstichverletzungen von Angehörigen des Gesundheitswesens wird eine Postexpositionsprophylaxe nicht empfohlen (9).

Therapieoptionen

Bei nichtvorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C

In der Therapie der HCV-Genotyp-1-Infektion sind verschiedene Kombinationen zugelassen. Zu unterscheiden sind koformulierte, fixe Regime (Sofosbuvir/Ledipasvir, Sofosbuvir/Velpatasvir, Paritaprevir/Ombitasvir mit Dasabuvir, Grazoprevir/Elbasvir) und solche mit einer freien Wirkstoffkombination (Sofosbuvir plus Simeprevir, Sofosbuvir plus Daclatasvir) (Tabelle 2) (1017). Alle Kombinationen erzielen dauerhafte Viruseradikationsraten in dieser Patientenpopulation von über 95 % und sind im Allgemeinen sehr gut verträglich. Die Therapiedauer beträgt jeweils zwölf Wochen. Die Therapiedauer kann auf acht Wochen mit der Kombination Sofosbuvir/Ledipasvir bei therapienaiven, nichtzirrhotischen Patienten mit einer Viruslast (HCV-RNA) von < 6 Millionen IE/mL beziehungsweise mit der Kombination Paritaprevir/Ombitasvir/Dasabuvir bei therapienaiven, nichtzirrhotischen Patienten mit einer HCV-Genotyp-1b-Infektion verkürzt werden (10, 18, e20).

Zugelassene antivirale Therapieregime*
Tabelle 2
Zugelassene antivirale Therapieregime*

Eine zusätzliche Gabe von Ribavirin wird bei der Behandlung mit Paritaprevir/Ombitasvir/Dasabuvir für HCV-1a-, nicht aber für HCV-1b-infizierte Patienten empfohlen (12, 13, 19). Die Datenlage für die Bedeutung von Ribavirin bei den frei kombinierbaren Regimen ist beschränkt.

In der Therapie HCV-1a-infizierter Patienten mit Grazoprevir/Elbasvir empfiehlt die europäische Zulassung, dass eine Behandlung über 16 Wochen plus Ribavirin zur Senkung des Risikos eines Therapieversagens bei Patienten mit einer Ausgangsviruslast von über 800 000 IE/mL in Betracht gezogen werden soll. Alternativ kann eine Testung auf Resistenz-assoziierte Varianten (RAVs) im NS5A-Gen, die die Elbasvir-Aktivität um mindestens den Faktor 5 verringern, für diese Entscheidung einer Therapiemodifikation erfolgen (14).

Die Standardtherapie der HCV-Genotyp-2-Infektion erfolgt mit Sofosbuvir/Ribavirin (20), die Therapie der HCV-Genotyp-3-Infektion mit Sofosbuvir/Daclatasvir für jeweils zwölf Wochen (21). In der Behandlung der HCV-Genotyp-4-Infektion sind Sofosbuvir/Ledipasvir (e21), Paritaprevir/Ombitasvir (ohne Dasabuvir, aber mit Ribavirin) (22), Grazoprevir/Elbasvir (23) sowie Sofosbuvir/Daclatasvir (e22) und Sofosbuvir/Simeprevir (e23) wirksam (Tabelle 2).

Die erste zugelassene pangenotypische Kombinationstherapie ist Sofosbuvir/Velpatasvir, die dauerhaften Viruseradikationsraten liegen bei 97–100 % bei Infektionen mit HCV-Genotyp-1, -2, -3, -4, -5 oder -6 (24, 25).

Mit (PEG)Interferon/Ribavirin vorbehandelte Patienten

Die dauerhaften virologischen Ansprechraten aller zugelassenen Regime unterscheiden sich bei nichtzirrhotischen, HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten nur unwesentlich zwischen therapienaiven und (Peg)Interferon/Ribavirin vorbehandelten Patienten (1017). Bei HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten muss allerdings bezüglich der Vorbehandlung zwischen einer (Peg)Interferon/Ribavirin ohne beziehungsweise in Kombination mit einer direkt antiviral wirksamen Substanz (zumeist NS3/4A-Proteaseinhibitoren der ersten Generation, wie Telaprevir oder Boceprevir) differenziert werden. Patienten, die mit einer Tripeltherapie Peginterferon/Ribavirin/NS3/4A-Proteaseinhibitor vorbehandelt sind, können ohne Beeinträchtigung der dauerhaften Viruseradikationsrate mit Sofosbuvir/Ledipasvir (26), Sofosbuvir/Velpatasvir (24) beziehungsweise Sofosbuvir/Daclatasvir (27) erneut therapiert werden.

Ein fehlendes virologisches Ansprechen bei nichtzirrhotischen Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion bei einer Therapie mit (PEG)Interferon/Ribavirin ist selten (< 10–15 %). Retherapieoptionen dieser Patientengruppe sind Sofosbuvir/Ribavirin für 12–16 Wochen (28) sowie Sofosbuvir/Velpatasvir für zwölf Wochen (25). In einer Vergleichsstudie war Sofosbuvir/Velpatasvir der Therapie mit Sofosbuvir/Ribavirin statistisch überlegen (99 % versus 94 %) (25). Insbesondere bei Patienten aus Osteuropa muss an eine HCV-2k/1b-Chimäre gedacht werden. Es handelt sich hierbei um ein Virusisolat, das im 5’-Bereich einem HCV-Genotyp-2 entspricht (und somit in HCV-Typisierungsassays als HCV-2 ausgewiesen wird) und im 3’-Bereich (das heißt im Zielbereich aller direkt antiviral wirksamen Substanzen) einem HCV-Genotyp-1 entspricht (e24). Die dauerhaften Viruseradikationsraten bei dieser Chimäre liegen mit Sofosbuvir/Ribavirin (zwölf Wochen) bei 30 %, mit Sofosbuvir/NS5A-Inhibitor (zwölf Wochen) bei über 90 % (e24, e25) (Dr. David Metreveli, European Limbach Diagnostic Group, Tbilisi, Georgien, persönliche Mitteilung).

Die Therapieoptionen bei mit (PEG)Interferon/Ribavirin vorbehandelten HCV-Genotyp-3-infizierten Patienten umfassen:

  • Sofosbuvir/Ribavirin über 24 Wochen (dauerhafte Viruseradikationsraten: 71–87 %) (20, 25)
  • Sofosbuvir/Daclatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir jeweils über zwölf Wochen (dauerhafte Viruseradikationsraten: 86 % beziehungsweise 91 %) (21, 25).

Die zurzeit zugelassenen NS3/4A-Proteaseinhibitoren Simeprevir, Paritaprevir und Grazoprevir haben in den eingesetzten Dosierungen keine antivirale Aktivität gegenüber dem HCV-Genotyp 3. Für Patienten, die (PEG)Interferon/Ribavirin in der Ersttherapie gut vertragen haben, stellt auch die Kombination (PEG)Interferon/Ribavirin/Sofosbuvir eine erfolgsversprechende Retherapiealternative dar (dauerhafte Viruseradikationsrate: 94 %) (29).

In der Retherapie HCV-Genotyp-4-infizierter Patienten sind zahlreiche Regime zugelassen (Tabelle 2), die Datenlage für HCV-Genotyp 5 und 6 ist weniger umfangreich (e26, e27), hier bietet sich die pangenotypische Kombination Sofosbuvir/Velpatasvir an (24).

Virologischer Relapse nach einer interferonfreien Therapie
mit direkt antiviral wirksamen Medikamenten

Bei einem Therapieversagen unter oder nach der Gabe von direkt antiviral wirksamen Medikamenten (DAA) ist von der Selektion resistenter Virusvarianten (RAV) auszugehen. Die Nachweisbarkeit per populationsbasierter Sequenzierung und die Persistenzraten der verschiedenen RAVs unterscheiden sich je nach Zeitpunkt der Untersuchung und nach DAA-Substanzklasse. RAVs im NS5A-Gen persistieren im Allgemeinen länger als RAVs im NS3/4A-Gen (30). Bis auf den nukleotidischen Polymeraseinhibitor Sofosbuvir haben alle aktuell zugelassenen DAAs eine relativ niedrige Resistenzbarriere, und es bestehen relevante Kreuzresistenzen zwischen den einzelnen NS3/4A-Protease- beziehungsweise NS5A-Inhibitoren (30, e28).

Bei Versagen einer Kombinationstherapie mit mehreren DAAs liegt häufig eine komplexe virologische Situation vor. Hier kann auf der Grundlage einer HCV-Resistenzanalyse eine erneute Behandlung in einem spezialisierten Zentrum erfolgen (e29, 31).

Fixe Zweifach- und Dreifach-Kombinationstherapien (Zweitgenerations-NS3/4A-Proteaseinhibitor plus Zweitgenerations-NS5A-Inhibitor mit jeweils antiviraler Aktivität auch bei selektionierten RAVs mit beziehungsweise ohne einen nukleotidischen Polymeraseinhibitor) (e30e32) befinden sich in fortgeschrittener klinischer Entwicklung und erzielen hohe dauerhafte Viruseradikationsraten auch bei Patienten mit einem vorangegangenen Versagen einer DAA-Therapie. Mit der Zulassung dieser Kombinationstherapien wird 2017 gerechnet.

Kompensierte Leberzirrhose

Die Bestimmung des Fibrosestadiums bei Patienten mit chronischer Hepatitis C erfolgt heute nichtinvasiv mittels biochemischer Algorithmen (zum Beispiel APRI-Score, FIB4, und andere) oder elastographischer Verfahren (e33, e34). Die Sensitivität und Spezifität der transienten Elastographie zur Diagnose einer Leberzirrhose (Grenzwert der Lebersteifigkeit bei 12,5 kPa) liegt zwischen 83 und 87 % beziehungsweise 89 und 95 % (e34).

Bei nichtvorbehandelten HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten bestehen bei den folgenden zugelassenen antiviralen Therapieregimen keine Unterschiede zwischen Patienten ohne beziehungsweise mit kompensierter Leberzirrhose:

  • Sofosbuvir/Ledipasvir (10, 32)
  • Sofosbuvir/Velpatasvir (11, 24)
  • Grazoprevir/Elbasvir (14, 23)
  • Paritaprevir/Ombitasvir/Dasabuvir bei HCV-Genotyp-1b-Infektion (33, e35)

Bei der Behandlung mit Paritaprevir/Ombitasvir/Dasabuvir wird für HCV-1a-infizierte zirrhotische Patienten eine Therapieverlängerung von zwölf auf 24 Wochen mit Ribavirin empfohlen (12, 13, 33). In den Phase-3-Studien für Sofosbuvir/Simeprevir wurde die Kombination mit Ribavirin nicht untersucht. Bei HCV-1a-infizierten Patienten mit einem Polymorphismus an der Position 80 der NS3/4A-Protease (Q80K) ist die antivirale Effektivität von Simeprevir reduziert. So lag die dauerhafte Viruseradikationsrate für Sofosbuvir/Simeprevir ohne Ribavirin in dieser Patientengruppe bei nur 74 % (e36). Für Sofosbuvir/Daclatasvir sind die Daten bezüglich der Kombination mit Ribavirin nicht einheitlich (1, e37).

Bei vorbehandelten HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten mit kompensierter Leberzirrhose wird für die Therapie mit Sofosbuvir/Ledipasvir eine Beibehaltung der Therapiedauer von zwölf Wochen, allerdings mit einer Hinzugabe von Ribavirin, empfohlen. Bei Unverträglichkeit von Ribavirin sollte die Therapiedauer von zwölf auf 24 Wochen verlängert werden (10, e38e41). Für das Therapieregime Grazoprevir/Elbasvir sollte bei HCV-1a-infizierten Patienten die Hinzugabe von Ribavirin und eine Verlängerung der Therapiedauer von zwölf auf 16 Wochen in Betracht gezogen werden (e42). Für die anderen Therapieregime unterscheiden sich die Empfehlungen nicht zwischen therapienaiven und vorbehandelten zirrhotischen Patienten.

Die höchsten dauerhaften virologischen Ansprechraten bei HCV-Genotyp-2-infizierten zirrhotischen Patienten werden unabhängig von der Vorbehandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir erzielt (25). Bei HCV-Genotyp-3-infizierten Patienten erscheint bei der Therapie mit Sofosbuvir/Velpatasvir die Hinzugabe von Ribavirin aufgrund der Daten aus einer Studie bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (34) auch für Patienten mit kompensierter Leberzirrhose klinisch sinnvoll, der Zulassungstext ist bezüglich Ribavirin entsprechend offen formuliert (11). Ein alternatives Therapieregime ist Sofosbuvir/Daclatasvir, die Datenlage aus Phase-3-Studien ist allerdings bezüglich der Therapiedauer und Hinzugabe von Ribavirin inkomplett (21, e43). Bei HCV-Genotyp-3-infizierten Patienten mit kompensierter Leberzirrhose stellt auch die Kombination Peginterferon/Ribavirin/Sofosbuvir für 12 Wochen noch eine Therapiealternative dar (dauerhafte Viruseradikations-rate therapienaiver Patienten: 91 %, vorbehandelter Patienten 86 %) (29).

Das Therapiespektrum HCV-Genotyp-4-infizierter Patienten mit Leberzirrhose entspricht weitgehend dem HCV-1-infizierter Patienten (Tabelle 2). Zugelassen in der Therapie HCV-Genotyp-5- und -6-infizierter Patienten mit kompensierter Leberzirrhose ist Sofosbuvir/Velpatasvir mit allerdings unzureichender Datenbasis für eine Differenzierung zwischen therapienaiven und vorbehandelten Patienten (11, 24).

Dekompensierte Leberzirrhose

Während die Differenzierung zwischen einem präzirrhotischen und kompensiertem zirrhotischen Stadium klinisch mitunter schwierig ist, ist die dekompensierte Leberzirrhose gut definiert. Aufgrund ihrer pharmakokinetischen Charakteristika und daraus resultierenden Sicherheitsbedenken (Lebertoxizität) sollten NS3/4A- Proteaseinhibitoren und nichtnukleosidische Polymeraseinhibitoren nicht eingesetzt werden (1214, 16). Dies beschränkt die antiviralen Therapieoptionen in dieser Patientenpopulation auf Sofosbuvir und die kombinierbaren NS5A-Inhibitoren (1, 2, 34, 35).

Die Indikation zur antiviralen Therapie steht außer Frage für alle Patienten, bei denen mittel- oder langfristig eine Lebertransplantation vermieden werden kann. Komplexer ist die Frage bei Patienten mit bereits bestehender Indikation für eine Lebertransplantation. Abzuwägen sind hier die Vorteile einer Viruseradikation vor dem Zeitpunkt der Transplantation (günstigerer perioperativer Verlauf, fehlende Reinfektion des transplantierten Organs) gegenüber den potenziellen Nebenwirkungen der antiviralen Medikamente bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (potenziell höhere Infektionsraten, Laktatazidosen) und den möglichen Effekten der erfolgreichen Viruseradikation auf die Organallokation (Verbesserung des MELDs bei persistierender Transplantationsindikation) (3, e44, e45). Daher sollte die Indikation zur antiviralen Therapie bei Patienten auf der Warteliste nur in enger Absprache mit dem verantwortlichen Transplantationszentrum erfolgen. Zur Optimierung der antiviralen Effektivität sollte mit Ribavirin kombiniert werden, bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose allerdings initial in niedrigerer Dosis (600 mg/Tag).

HCV-assoziierte Leberzirrhose mit einem hepatozellulären Karzinom (HCC)

Bei jeglichem kurativen Therapieansatz eines HCC ist auch eine antivirale Therapie mit dem Ziel der Viruseradikation indiziert. Während in der palliativen Therapie eines Hepatitis-B-assoziierten HCC die antivirale Suppressionstherapie einen klinischen Stellenwert besitzt (e46), liegen analoge Daten in der palliativen Therapie eines HCV-assoziierten HCC nicht vor. Die Indikation zur antiviralen Therapie sollte in einem erfahrenen Zentrum individuell unter Berücksichtigung des Gesamttherapiekonzepts und der Lebenserwartung getroffen werden (3).

Nach Lebertransplantation

Die Fibroseprogression bei chronischer Hepatitis C ist bei immunsupprimierten Patienten nach Lebertransplantation beschleunigt; eine antivirale Therapie ist daher grundsätzlich indiziert. Aufgrund des erhöhten Mortalitätsrisikos bei Patienten mit einer fibrosierenden cholestatischen Hepatitis sollte eine antivirale Therapie umgehend erfolgen, während bei transplantierten Patienten mit einer milde verlaufenden HCV-(Re)Infektion die Therapie nach dem Absetzen der Glukokortikoide eingeleitet werden kann (3). Ferner kann eine antivirale Therapie in der Differenzialdiagnose zur akuten Abstoßungsreaktion klinisch indiziert sein. Die antiviralen Therapieoptionen entsprechen denen nichttransplantierter Patienten (1, 35, e47, e48) allerdings erfordern insbesondere Medikamenteninteraktionen (Immunsuppressiva), Komorbiditäten und die Verträglichkeit von Ribavirin besondere Beachtung bei der Auswahl der Präparate (36).

(Prä)terminale Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate < 30 mL min/1,73m2) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz ist die Sicherheitsdatenlage für Sofosbuvir ungenügend. Bei diesen Patienten kommt es nach Einmalgabe von 400 mg Sofosbuvir zu einem ausgeprägten Anstieg der Plasmaspiegel von Sofosbuvir und seines Metaboliten GS-331007 (15).

Zugelassene antivirale Therapieregime bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind Paritaprevir/Ombitasvir mit (HCV-Genotyp-1) beziehungsweise ohne Dasabuvir (HCV-Genotyp-4) sowie Grazoprevir/Elbasvir bei HCV-Genotyp-1- und -4-Infektion (1214, 37, 38). Ribavirin in niedriger Dosierung (200 mg/Tag) wird analog zu Patientenpopulationen ohne Einschränkung der Nierenfunktion empfohlen.

Aufgrund fehlender antiviraler Optionen wurden insbesondere bei HCV-Genotyp-3-infizierten Patienten auch sofosbuvirhaltige Therapiekombinationen außerhalb der Zulassung mit sehr guten dauerhaften virologischen Ansprechraten eingesetzt. Bislang wurden in kleinen bislang publizierten Kohorten keine schweren Nebenwirkungen beobachtet (e49, e50).

Koinfizierte Patienten

Die dauerhaften Viruseradikationsraten und Nebenwirkungsprofile HCV-monoinfizierter und HCV-/HIV-koinfizierter Patienten unterscheiden sich bei der interferonfreien Therapie mit DAAs nicht (e51e54). Bei den verschiedenen HCV-Therapieregimen sind die Medikamenteninteraktionen (insbesondere von NS3/4A-Proteaseinhibitoren) mit den verschiedenen antiretroviralen HIV-Medikamenten zu beachten (36). Die Therapie bei HBV/HCV-Koinfektionen wird anhand der jeweiligen Viruslast priorisiert. Die dauerhaften Viruseradikationsraten bei der Behandlung der chronischen Hepatitis C werden durch das HBV nicht beeinträchtigt (e55), Medikamenteninteraktionen zwischen HCV DAAs und Tenofovir beziehungsweise Entecavir sind klinisch nicht relevant.

Antivirale Therapie in der Schwangerschaft

Das vertikale Transmissionsrisiko liegt bei HCV-monoinfizierten Patientinnen bei 5 %, eine Sectio vermindert das Übertragungsrisiko nicht (e56). Müttern wird auch nicht vom Stillen abgeraten. Die vertikal erworbene Hepatitis C verläuft in Kindesalter mild, die Fibroseprogression ist sehr langsam (e57). Aufgrund fehlender Daten der DAAs zur Teratogenität kann eine antivirale Therapie während der Schwangerschaft nicht empfohlen werden.

Antivirale Therapie im Kindesalter

Eine erste Studie erbrachte mit der Therapie Sofosbuvir (400 mg)/Ledipasvir (90 mg) über zwölf Wochen dauerhafte Viruseradikationsraten von 96 % und 100 % bei 12- bis 17-jährigen Jugendlichen (Gewicht 33–128 kg) mit chronischer HCV-Genotyp-1- beziehungsweise 4-Infektion. Die pharmakokinetischen Parameter lagen für beide Wirkstoffe analog zu den Serumspiegeln bei Erwachsenen (e58). Weitere Kohorten mit Kindern im Alter von 6–11 (17–44 kg) und 3–5 Jahren (< 17 kg) werden evaluiert, die untersuchten Medikamentendosen liegen bei 33,75–45 mg (Ledipasvir) und 150–200 mg (Sofosbuvir) (e59), Studienergebnisse werden 2017 erwartet.

Präemptive HCV-Therapie vor Immun- oder Chemotherapie

Bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-Infektion ist eine präemptive antivirale Therapie vor bestimmten Immun- oder Chemotherapien (insbesondere vor der Behandlung mit anti-CD20-Antikörpern) dringend indiziert (e60). Ein analoges Vorgehen bei Patienten mit chronischer Hepatitis C kann aufgrund der bisherigen (unzureichenden) Datenlage nicht empfohlen werden.

Wichtige Nebenwirkungen und Medikamenteninteraktionen

Sofosbuvir wird gut vertragen, Patienten berichten häufiger über eine mild ausgeprägte Übelkeit, Kopfschmerzen und Schlafstörungen (15). Lebensbedrohliche Bradykardien treten in der Kombination von Sofosbuvir mit Amiodaron auf (39). Die zusätzliche Gabe von NS5A-Inhibitoren (Ledipasvir, Daclastasvir, Velpatasvir) führt zu keiner klinisch relevanten Verschlechterung der Verträglichkeit (10, 11). Eine medikamentöse Anhebung des pH-Wertes des Magens führt zu einer Verringerung der Bioverfügbarkeit von Ledipasvir, daher wird eine Komedikation von Sofosbuvir/Ledipasvir mit hohen Dosen von Protonenpumpeninhibitoren nicht empfohlen (e61).

Das Nebenwirkungsprofil und das Spektrum von Medikamenteninteraktionen der NS3/4A-Proteaseinhibitoren ist komplexer. Simeprevir kann neben unspezifischen Nebenwirkungen (Übelkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit) Photosensitivitätsreaktionen auslösen, die Vermeidung direkter Sonnenexposition und die Verwendung von topischen Sonnenschutzmitteln wird empfohlen (16). Alle zugelassenen NS3/4A-Protease-inhibitoren (Simeprevir, Paritaprevir, Grazoprevir) können zu einer milden bis moderaten Erhöhung des Bilirubins und der Transaminasen führen (12, 14, 16). Bei dem seltenen gleichzeitigen klinisch relevanten Anstieg von Bilirubin und Transaminasen muss eine Lebertoxizität vermutet und der Proteaseinhibitor abgesetzt werden. Die charakteristischen Nebenwirkungen des Ribavirins sind eine (dosisabhängige) hämolytische Anämie, Dyspnoe, Reizhusten, Leistungsminderung und Exantheme (40). Durch den vermehrten Bilirubin-Anfall aufgrund der Hämolyse sind die Bilirubin-Anstiege bei gleichzeitiger Therapie mit NS3/4A-Proteaseinhibitoren stärker ausgeprägt.

Grundsätzlich sollten alle Medikamente, die Patienten aufgrund einer Komorbidität einnehmen, bezüglich ihrer möglichen Medikamenteninteraktionen mit antiviralen HCV-Medikamenten geprüft werden (Fachinformationen und Webseite des Instituts für Pharmakologie der Universität Liverpool unter www.hep-druginteractions.org) (36). Besonders kritische Medikamentenklassen sind Antikonvulsiva, Antiarrhythmika, antimykobakterielle Wirkstoffe, Johanniskraut und speziell für NS3/4A-Proteaseinhibitoren Immunsuppressiva, Antibiotika, Antimykotika, antiretrovirale Medikamente, HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, Sedativa, Antidepressiva und Antipsychotika (36).

Interessenkonflikt

Prof. Zeuzem hat für klinischen Studien Drittmittel erhalten von AbbVie, BMS, Boehringer Ingelheim, Gilead, Janssen-Cilag, Merck/MSD, Novartis, RochePharma, Santaris, Vertex und ZymoGenetics. Er berät die Firmen Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen und Merck/MSD Sharpe Dohme wissenschaftlich auf dem Gebiet der Therapie der Hepatitis C und erhält Honorare von diesen Firmen für Vorträge bei Fortbildungsveranstaltungen sowie Erstattung von Reise- und Übernachtungskosten.

Manuskriptdaten
eingereicht: 22. 8. 2016, revidierte Fassung angenommen: 3. 11. 2016

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Stefan Zeuzem
Medizinische Klinik 1
Universitätsklinikum Frankfurt
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
Zeuzem@em.uni-frankfurt.de

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Zeuzem S: Treatment options in hepatitis C—the current state of the art. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 11–21. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0011

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Medizinische Klinik 1, Universitätsklinikum Frankfurt am Main:
Prof. Dr. med Zeuzem
Replikationszyklus des Hepatitis-C-Virus und Angriffspunkte der antiviralen Medikamente
Grafik 1
Replikationszyklus des Hepatitis-C-Virus und Angriffspunkte der antiviralen Medikamente
Antivirale Medikamente zur Behandlung der Hepatitis C (HCV)
Tabelle 1
Antivirale Medikamente zur Behandlung der Hepatitis C (HCV)
Zugelassene antivirale Therapieregime*
Tabelle 2
Zugelassene antivirale Therapieregime*
1. Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, et al.: Daclatasvir with sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C virus infection with advanced cirrhosis or post-liver transplantation recurrence. Hepatology 2016; 63: 1493–1505 CrossRef MEDLINE PubMed Central
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