MEDIZIN: Die Übersicht

Der so genannte Triple-Test: Eine Standortbestimmung

Dtsch Arztebl 2000; 97(9): A-532 / B-430 / C-406

Sancken, Ulrich

Eigene Erfahrungen aus dem Routinelabor bestätigen die Ergebnisse vieler internationaler Studien der letzten zehn Jahre zum biochemischen Screening auf fetale Chromosomenstörungen und Neuralrohrdefekte. Im Vergleich zum Altersrisiko schätzt der so genannte Triple-Test auf der Grundlage von Serummarkern das tatsächliche Risiko einer Schwangeren deutlich präziser ein. Unter optimalen Laborvoraussetzungen und bei einer guten Kooperation mit den überweisenden Gynäkologen ist es möglich, die zur Zeit vor allem durch die so genannte Altersindikation erzeugte hohe Amniozenteserate auf die Hälfte zu reduzieren, gleichzeitig jedoch die doppelte Anzahl fetaler Chromosomenstörungen zu entdecken. Der vorliegende Bericht soll über die gegenwärtige Aussagequalität des Triple-Tests informieren sowie aktuelle Tendenzen und Perspektiven bezüglich neuer Marker und Methoden aufzeigen, die zur weiteren Erhöhung der Sensitivität und Spezifität eines nichtinvasiven vorgeburtlichen Tests beitragen können.
Schlüsselwörter: Triple-Test, Chromosomenstörung, Neuralrohrdefekt, Pränataldiagnostik, Altersindikation


Evaluation of the Triple-Test Own experiences after a ten years’ period of routine practice in risk assessment for fetal chromosomal disorders and neural tube defects on the basis of biochemical serum markers (so-called Triple-Test) confirm the results of many international reports on this special kind of examination: compared with the age-related risk the TripleTest is a more precise predictor in estimating the true risk of a pregnant woman. Given optimum conditions for the laboratory equipment and for the cooperation between the gynaecologists and the laboratory it will be possible to reduce the high rate of amniocenteses due to an advanced maternal age. At the same time twice the amount of chromosomal disorders will be detected. This report will inform about the present state of the TripleTest and will point out tendencies towards new markers and methods that may be capable to improve the sensitivity and specificity of a prenatal non-invasive screening test.
Key words: Triple-Test, chromosomal disorder, neural tube defect, prenatal diagnosis, age-related risk cut-off

Seit nunmehr zehn Jahren wird in Deutschland eine vorgeburtliche Untersuchung angeboten, die unter Berücksichtigung verschiedener biochemischer Serumparameter und des mütterlichen Alters die Wahrscheinlichkeit für die Geburt eines Kindes mit einer Chromosomenanomalie, speziell Trisomie 21 (DownSyndrom) und Trisomie 18 (Edwards-Syndrom) spezifiziert. Diese Untersuchung wird häufig als
Triple-Test, Serum-Screening oder pränataler Suchtest bezeichnet. Der vorliegende Bericht will versuchen, diese Form eines nichtinvasiven Schwangeren-Screenings im Rahmen der Pränataldiagnostik aus der Sicht einer langjährigen Laborerfahrung zu beleuchten, seinen heftig umstrittenen Stellenwert als Indikation für eine pränatale Chromosomenanalyse zu diskutieren und diesbezüglich aktuelle Tendenzen und Perspektiven darzustellen.
Erste empirische Studienergebnisse für das a-Fetoprotein (AFP) (14), für das unkonjugierte Östriol (uE3) (6) und für das humane Choriongonadotropin (hCG) (2) zeigten einen hochsignifikanten Zusammenhang zwischen Konzentrationsveränderungen der genannten Parameter im Serum der Schwangeren und verschiedenen fetalen Chromosomenanomalien. Dieser Zusammenhang wurde mittlerweile durch zahlreiche retro- und prospektive Studien bestätigt. Die kombinierte Bewertung dieser drei Serumparameter gemeinsam mit dem mütterlichen Altersrisiko führt in einer multivariaten Risikobetrachtung zu einer deutlich präziseren Aussage über das mögliche Vorliegen einer fetalen Chromosomenstörung als das allein durch das mütterliche Alter vorgegebene Risiko (22). Durch die Einbeziehung des AFP in die Risikobeurteilung für fetale Chromosomenanomalien ist gleichzeitig ein Serummarker für fetale Verschlussstörungen (Neuralrohr- und Bauchwanddefekte) verfügbar, wie er bereits seit den 70er-Jahren beim so genannten AFP-Screening verwendet wird. Kurz, der Triple-Test ermöglicht mithilfe einer Blutuntersuchung die Risikospezifikation, nicht jedoch die Diagnose, für bestimmte fetale Chromosomenstörungen (vor allem Trisomie 18 und 21) und für fetale Verschlussstörungen.
Seinen Testcharakter erhält die Untersuchung durch eine willkürliche, aber nicht generell einheitliche Definition von Grenzwerten. So orientiert sich in Deutschland der Grenzwert für die fetale Trisomie 21 zumeist mit etwa 1:380 am Risiko einer 35-jährigen Schwangeren für die Geburt eines Kindes mit Down-Syndrom. In England und in den Vereinigten Staaten wird oft ein Grenzwert von etwa 1:270 verwendet, also der Wahrscheinlichkeit für eine fetale Trisomie 21 in der Schwangerschaftsmitte beziehungsweise dem Altersrisiko einer 37-jährigen Schwangeren für die Geburt eines Kindes mit Down-Syndrom. Als Hinweis auf eine mögliche Verschlussstörung wird meist eine AFP-Konzentration als Grenzwert angenommen, die mehr als dem Doppelten (2 MoM) (MoM = multiple of the median) beziehungsweise dem Zweieinhalbfachen (2½ MoM) der Normkonzentration (1 MoM) entspricht. Der MoM-Wert gibt dabei das Vielfache des Medians der Konzentration der einzelnen Serumparameter an. Grenzwerte für die Trisomie 18 orientieren sich oft an sehr uneinheitlichen fixen Indexwerten. Um zumindest in Deutschland eine gewisse Vereinheitlichung der Vorgaben und Vorgehensweisen beim Triple-Test zu erreichen, treffen sich Expertengruppen in unregelmäßigen Abständen zu Konsensus-Tagungen. Die dort verfassten Leitlinien für den Triple-Test sind in den publizierten Tagungsprotokollen nachzulesen (3, 4, 10, 15).
Effizienz des Triple-Tests
Nach zweijähriger Evaluierung zwischen Ende 1989 und Anfang 1992 am Institut für Humangenetik der Universität Göttingen wird die Methode zur Risikopräzisierung fetaler Chromosomenanomalien und Neuralrohrdefekte nach Sicherstellung stabiler Wochenmediane und Erstellung laborinterner Referenzpopulationen für pathologische und normale Schwangerschaften seit 1992 routinemäßig angeboten. Die Risikoberechnung erfolgt nach einem eigenen, von hiesigen Mathematikern entworfenen Algorithmus, einer parametrischen multivariaten Diskriminanzanalyse mit Bayesscher Einbeziehung des mütterlichen Altersrisikos. Die Messung der Patientenproben sowie jener der sich kumulierenden Referenzpopulationen erfolgt seit Beginn der Untersuchungen nach einem einheitlichen Protokoll (für das zweite Trimenon angepasster radioimmunologischer Assay - Amerlex-M, Johnson & Johnson). Ein Follow-up der Schwangerschaftsausgänge erfolgte in der Zeit der Evaluationsphase (Rückmeldequote 63 Prozent) und seit 1994 bis heute (jährliche Rückmeldequote circa 80 Prozent) bei engagierter Mitarbeit der überweisenden Frauenärztinnen und Frauenärzte. Tabelle 1 listet die bisher rückgemeldeten pathologischen und prospektiv durch den Triple-Test erkannten Fälle auf. Dieser Aufstellung ist zu entnehmen, dass der Triple-Test keineswegs ausschließlich auf das Down-Syndrom ausgerichtet ist, wenn auch erwartungsgemäß die Trisomie 21 am häufigsten zurückgemeldet und einer der im Test verwendeten Grenzwerte explizit für die Trisomie 21 definiert wurde. Da das mütterliche Alter als Risikofaktor in die Befundung eingeht, ist das Altersprofil des Patientenkollektivs entscheidend für die Aussage über die Effizienz des Triple-Tests. Unser Patientenkollektiv repräsentiert im Bereich zwischen 15 und 34 Jahren sehr gut das Altersprofil der Bundesrepublik Deutschland zu Beginn der 90er-Jahre. Im Altersbereich zwischen 35 und 45 Jahren ist unser Patientenkollektiv jedoch unterrepräsentiert. Die Angaben über die Detektions- und Falsch-positiv-Raten bezüglich der Trisomie 21 sind daher in diese beiden Altersgruppen unterteilt (Tabelle 2). Bei den Schwangeren bis zum Alter von einschließlich 34 Jahren wurden 21 von 30 Schwangerschaften mit auffälligem Chromosomenbefund erkannt (Detektionsrate 70 Prozent bei einer Falschpositiv-Rate von 7,2 Prozent). In der Altersgruppe der 35- bis 45-Jährigen wurden acht von neun dieser Schwangerschaften erkannt. Da diese kleine Zahl wenig Aussagekraft besitzt, sei zusätzlich die Detektionsrate für diese Altergruppe aus retrospektiver Erfassung vermerkt (Seren von Schwangeren vor Amniozentese aus Altersindikation). Danach wurden 40 von 43 betroffenen Schwangerschaften erkannt (Detektionsrate 93 Prozent). Da das eingerechnete Altersrisiko mit steigendem mütterlichen Alter immer mehr Einfluss auf das kombiniert berechnete Risiko nimmt, liegt in dieser Altersgruppe jedoch eine deutlich höhere Falsch-positivRate (33,5 Prozent) vor, die andererseits aber auch besagt, dass der Triple-Test fast 70 Prozent aller Schwangeren mit einer Altersindikation die Amniozentese ersparen würde.
Als wichtigster Fehlerfaktor beim Triple-Test konnte die Überschätzung des Gestationsalters ausgemacht werden. Vor allem diese Fehlerquelle ist für hohe Falsch-positiv-Raten verantwortlich, wie sie von anderen Laboratorien berichtet werden. Obwohl seit Beginn der 90er-Jahre bekannt ist, dass die MoM-Werte der Serumparameter nicht auf der Grundlage des rechnerischen Gestationsalters nach letzter Periode bestimmt werden sollten (16, 23), wird dieser Hinweis immer noch weitgehend ignoriert. Aufgrund unterschiedlicher biometrischer Werte und unterschiedlicher Tabellen ist auch die Angabe des Gestationsalters nach Ultraschall problematisch (19). Im Idealfall wird dem Labor eine frühe Scheitel-Steiß-Länge des Feten und zur Kontrolle ein Biparietal-Durchmesser zum Zeitpunkt der Blutentnahme mitgeteilt. Erst dann sollten diese Werte anhand von Standardtabellen auf das Gestationsalter zum Zeitpunkt der Blutentnahme hochgerechnet werden. Daraus resultieren deutlich präzisere Labormediane, an denen die Serumwerte der Patientinnen korrekt in die bei der Risikoberechnung verwendeten MoM-Werte umgerechnet werden können.
Triple-Test im Vergleich zur Altersindikation
Beim Triple-Test handelt es sich um ein durch Grenzwerte definiertes Diskriminierungsmodell. Dabei klassifiziert der Test, was häufig missverstanden wird, jedoch nicht in tatsächlich betroffenen und nicht betroffene Schwangerschaften, sondern in eine Gruppe, deren Risiko arbiträr als erhöht und eine Gruppe, deren Risiko als nicht erhöht erachtet wird. Genau hierin finden wir eine exakte Parallele zur so genannten Altersindikation, die in diesem Sinne prinzipiell ebenfalls die Eigenschaft eines Tests besitzt. Der Schnittpunkt dieser beiden Diskriminierungsmodelle ergibt sich zudem aus dem gemeinsamen Grenzwert. Einer Schwangeren wird die Pränataldiagnostik schließlich nicht angeboten, weil sie 35 Jahre alt ist, sondern weil sie aufgrund dieses Alters ein als relativ hoch angesehenes Risiko von circa 1:380 für ein Kind mit Down-Syndrom besitzt. Ein Vergleich zwischen dem Triple-Test und der Altersindikation ist also notwendig in Anbetracht der unter Gynäkologen sehr kontrovers geführten Diskussion um den Triple-Test. In Tabelle 3 sollen beide Modelle allein unter der Prämisse des Grenzwertes (1:380) beziehungsweise des Grenzalters (35 Jahre) miteinander verglichen werden. Die dargestellten Berechnungen basieren auf den bisherigen Ergebnissen unserer Laborroutine, auf der Tabelle für die Altersrisiken nach Hook (12) und auf den neuesten Daten des Statistischen Bundesamtes (21) zur mütterlichen Altersverteilung, bezogen auf die Geburtenraten in der Bundesrepublik Deutschland für das Jahr 1996 (das Alter der Mutter wurde ermittelt als Differenz zwischen Geburtsjahr und Berichtsjahr). Knapp zusammengefasst, veranschaulicht diese Darstellung aller vier prinzipiell möglichen Testaussagen, dass die Wahrscheinlichkeit für ein Kind mit Down-Syndrom nach unauffälligem Triple-Test bei circa 1:3 000 (Fall 3), bei alleiniger Berücksichtigung des Alters (unter 35 Jahre) jedoch bei circa 1:950 liegt (Fall 1). Die Wahrscheinlichkeit für ein Kind mit Down-Syndrom ist nach einem unauffälligen Triple-Test also etwa dreifach geringer als bei einer Schwangeren unter 35 Jahren. Bei einem auffälligen Triple-Test liegt die Wahrscheinlichkeit für ein Kind mit Down-Syndrom bei circa 1:100 (Fall 4), bei alleiniger Berücksichtigung der Altersindikation (35 Jahre und älter) jedoch bei circa 1:200 (Fall 2). Nach alleiniger Berücksichtigung des mütterlichen Alters wäre man also im Vergleich zum Triple-Test bereit, die doppelte Anzahl von Amniozentesen und damit die doppelte Anzahl eingriffsbedingter Aborte in Kauf zu nehmen, um eine fetale Trisomie 21 zu erkennen.
In der Realität entscheidet jedoch die Einstellung der Patientin über die Durchführung einer Amniozentese, wobei diese Einstellung natürlich entscheidend von der Höhe des mitgeteilten Risikos beeinflusst wird. Nicht jede Schwangere mit einer Altersindikation oder einem auffälligen Testergebnis wünscht eine pränatale Diagnostik. Tabelle 4 vergleicht das Verhältnis der an unserem Institut durchgeführten Chromosomenanalysen aus Altersindikation und nach auffälligem Triple-Test und gibt damit eine reale Situation wieder. Verglichen mit der theoretischen Überlegung, wonach der prädiktive Wert nach Triple-Test doppelt so hoch wie der nach Altersindikation ist, verbessert sich die Prädiktion nach Triple-Test unter realen Bedingungen gegenüber der Altersindikation sogar um das Dreifache. Unter diesem Aspekt muss folglich der häufig geäußerte Kritikpunkt relativiert werden, wonach der Triple-Test die Amniozenteserate deutlich erhöht. Jede weitere Indikation, die der Altersindikation zugeschlagen wird, erhöht logischerweise die Zahl der Amniozentesen. Wenn die Befürworter des Triple-Tests von einer daraus resultierenden Verringerung der Amniozenteserate sprechen, ist selbstverständlich die Alternative, Triple-Test oder Altersindikation, gemeint. Bei diesem Vergleich erzeugt der Triple-Test nach unserer Erfahrung eine theoretische Amniozenteserate von circa acht Prozent (bei circa 75 Prozent Entdeckung aller zur Geburt kommenden Kinder mit Chromosomenaberration) gegenüber einer theoretischen Amniozenteserate von zur Zeit über 13 Prozent nach Altersindikation (bei circa 40 Prozent Entdeckung).
Triple-Test aus ethischer Sicht
Die im Vergleich zum Triple-Test wenig effiziente Altersindikation verursacht immer noch das Gros aller Amniozentesen. Wenn es allein nach den Zahlen ginge, das zeigen neben unseren Ergebnissen auch alle großen internationalen Studien (11, 13, 17, 22, 27), wäre die kontroverse Diskussion um die Sinnhaftigkeit des TripleTests praktisch hinfällig. Es geht bei dieser Form eines nichtinvasiven Screenings jedoch in erster Linie um die Rat suchende Schwangere, deren erhebliche Verunsicherung und Verängstigung nach einem auffälligen Testbefund jedem Gynäkologen bekannt sein dürfte und auch aus der Erfahrung unserer genetischen Beratung klar belegt werden kann. Daran ändert in vielen Fällen auch die geforderte Aufklärung vor dem Testangebot nichts, die leider in der Praxis oft unzureichend durchgeführt wird oder ganz fehlt. Es zeichnet sich also folgendes Dilemma ab: Auf der einen Seite wird der Triple-Test hauptsächlich aus ethisch/psychologischen Gründen abgelehnt. Auf der anderen Seite zeigt sich, dass der Triple-Test eine sehr effiziente nichtinvasive Methode zum frühen (um die 16. Schwangerschaftswoche) Auffinden bestimmter fetaler Syndrome und Fehlbildungen darstellt und aus diesem Grunde von vielen Schwangeren gewünscht wird. Der aus ethischer Sicht wiederholt vorgebrachte Kritikpunkt einer häufig beobachteten Verunsicherung der Patientin durch den TripleTest ist zwar berechtigt, übersieht jedoch einen wesentlichen Aspekt: Bei derzeit 13 Prozent schwangerer Frauen, auf die die so genannte Altersindikation zutrifft, und einer angenommenen eingriffsbedingten Abortrate von einem Prozent, akzeptieren wir den daraus resultierenden theoretischen Verlust von mehr als 1 000 Schwangerschaften pro Jahr. Dem Trend aus Tabelle 5 ist zu entnehmen, dass diese Zahl zukünftig noch steigen wird. Wir können annehmen, dass diese Zahl die hohe Anzahl der jährlich durchgeführten Schwangerschaftsabbrüche aufgrund einer fetalen Chromosomenanomalie um ein Vielfaches übertrifft. Aus den bisherigen Überlegungen wird deutlich, dass die Zahl eingriffsbedingter Aborte durch Anwendung des TripleTests erheblich reduziert wird. Eine ethisch motivierte Ablehnung dieser Methode würde somit die durch sie erzeugte Verunsicherung der Patientinnen höher bewerten als den ohne sie unnötig hohen Verlust an Schwangerschaften. Dieser Aspekt bedarf wesentlich größerer Berücksichtigung, auch wenn er das Dilemma nicht auflöst.
Aktuelle Tendenzen und Perspektiven
Die Hauptprobleme des Triple-Tests bestehen einerseits in seiner niedrigen Spezifität, andererseits darin, dass er erst zu einem relativ späten Zeitpunkt der Schwangerschaft angeboten werden kann. Daher wurde in den letzten Jahren gerade an diesen beiden Problemen sehr intensiv geforscht. Zunächst wurde der Triple-Test vor allem in Großbritannien in vielen Laboratorien durch den Double-Test ersetzt, der nicht mehr wie beim Triple-Test auf den Serumparametern hCG, AFP und uE3 basiert, sondern auf dem freien b-hCG (fb-hCG) und dem AFP (20). Diese Kombination führt zu einer offenbar leichten Erhöhung der Detektion, jedoch zu keiner Verringerung falsch positiver Ergebnisse. Außerdem wird mit dem fbhCG ein Serumparameter verwendet, der sich gegenüber der Temperatur und den Transport- und Lagerungsbedingungen als äußerst labil erweist (18). Auch die Addition eines weiteren Serumparameters, des Inhibin-A, zum so genannten Quadruple-Test (25) erhöht zwar leicht die Detektionsrate, führt aber zu keiner wesentlichen Verringerung der Falsch-positiv-Rate. Vor allem der zusätzliche finanzielle Aufwand für einen vierten Parameter bleibt bei einem vergleichsweise geringen Nutzen daher fraglich. Andere Wege gehen Canick (7), Cuckle (9), Cole (8) und andere, die die Abbauprodukte des hCG im mütterlichen Urin untersucht haben. Vor allem das freie b-core-Fragment des hCG verdient besondere Beachtung, da dessen durchschnittliche Konzentration in Trisomie-21-Schwangerschaften nicht wie beim Serum-hCG zweifach, sondern etwa fünf- bis siebenfach erhöht sein soll. Allerdings besitzen alle potenziellen Marker aus dem Urin wesentlich höhere Schwankungsbreiten als die bekannten Serummarker, was vermutlich auf die bei Urinmarkern übliche Kreatinin-Kalibrierung zurückzuführen ist. Eine routinemäßige Anwendung dieser Marker in der Praxis ist in näherer Zukunft nicht zu erwarten.
Ein möglicherweise zukunftsweisender Schritt liegt in der kürzlich erfolgten kommerziellen Etablierung des schon lange bekannten Serumparameters Pregnancy Associated Plasma Protein-A (PAPP-A). Dieses dem Trophoblasten entstammende Protein weist im ersten Trimenon offenbar bei allen fetalen nummerischen Chromosomenanomalien deutlich niedrigere Serumwerte auf als in Schwangerschaften ohne auffällige Chromosomenbefunde. Der diskriminierende Effekt nivelliert sich jedoch ab etwa der 14. Schwangerschaftswoche, sodass sich das PAPP-A als ein eindeutiger Parameter für das erste Trimenon darstellt. In Kombination mit dem fb-hCG oder dem hCG lassen sich in einem Erst-Trimester-Screening Detektionsraten erreichen, die annähernd denen des Triple-Tests entsprechen (24). Allerdings zeigt die bisher einzige Studie, die Seren identischer Schwangerschaften aus dem ersten und zweiten Trimenon untersucht hat, dass die Entdeckungsrate im zweiten Trimenon im direkten Vergleich bei gleicher Falsch-positiv-Rate deutlich höher liegt (1). Ein Screening im ersten Trimenon zeigt erst dann eine höhere Effizienz, wenn neben den biochemischen Parametern PAPP-A und fb-hCG beziehungsweise hCG ein sonographischer Parameter bei der Risikospezifizierung berücksichtigt wird. Es handelt sich um die biometrische Bewertung der Nackentransparenz (nuchal translucency, NT) zwischen der etwa 10. bis 13. Schwangerschaftswoche. Fetale Chromosomenanomalien sind sehr häufig mit erhöhten NT-Werten assoziiert, sodass dieser sonographische Marker in Kombination mit den biochemischen Markern bereits im ersten Trimenon zu einer höheren Entdeckungsrate führt als der Triple-Test. Allerdings sind die Ergebnisse aus bisher durchgeführten Studien unterschiedlich (26, 28). Auch wurden alle diesbezüglichen Studien in Zentren durchgeführt. Wegen der noch fehlenden Standardisierung bei der sonographischen Darstellung der NT, dem hohen Zeitaufwand bei der sonographischen Messung und der zu fordernden hohen Auflösung der Ultraschallgeräte ist eine routinemäßige Umsetzung eines solchen Screenings im Bereich der Niedergelassenen sicherlich problematisch und dürfte gegenwärtig nur in Zentren mit einem validen internen Standard sinnvoll sein. Eine flächendeckende, unkoordinierte Einführung eines NT-Screenings, bei dem es auf Zehntelmillimeter ankommt, könnte den sinnvollen Ansatz, wie beim Triple-Test, schnell wieder in einer unsäglichen Kontroverse enden lassen. Trotzdem, so zeigen es Entwicklungen in anderen Ländern, ist eine klare Tendenz erkennbar, die ein frühes Screening bereits im ersten Trimenon präferiert. Diese Einstellung wird vor allem damit begründet, dass der dann zeitlich frühere Eingriff bei Abruptio mit geringeren Komplikationen verbunden ist als bei einem Abbruch erst um die 20. Schwangerschaftswoche (SSW). Es ist allerdings zu bedenken, dass ein Erst-Trimester-Screening die Schwangere schon sehr früh mit der Pränataldiagnostik konfrontiert und zu einer Wiederbelebung der Chorionzottenbiopsie in der neunten bis zwölften Schwangerschaftswoche führen wird. Chromosomenanomalien, die bis zum zweiten Trimenon zu einem natürlichen Abort führten, würden jetzt frühzeitig entdeckt werden und die Schwangere in eine unnötig komplizierte Lage versetzen. Ein AFP-Screening auf fetale Verschlussstörungen (vor allem Spina bifida aperta) ist auch weiterhin frühestens im zweiten Trimenon möglich, da das Serum-AFP erst zu diesem Zeitpunkt informativ ist. Es ist also davon auszugehen, dass ein Screening im ersten ein weiteres im zweiten Trimenon nach sich ziehen wird. Wichtig ist allerdings, dass mit dem PAPP-A im ersten und dem hCG beziehungsweise fb-hCG im zweiten Trimenon zwei wirklich spezifische Serummarker zur Verfügung stehen, die in Kombination (dann auch mit dem Serum-AFP) vermutlich eine deutliche Reduktion der Falsch-positiv-Raten auf etwa drei Prozent (fetale Trisomie 21) und unter ein Prozent (fetale Trisomie 18) bei gleichzeitiger Erhöhung der Detektionsrate auf circa 90 Prozent bewirken könnten. Ein solches Screening würde zwei Blutabnahmen erforderlich machen, und das Ergebnis, dann auch jenes der AFP-Untersuchung, läge wie beim Triple-Test erst im zweiten Trimenon vor.
Die anfangs angesprochenen Hauptprobleme der geringen Testspezifität und des späten Untersuchungsangebots scheinen im Prinzip gelöst zu sein. Dieser Fortschritt lässt sich jedoch nicht in einer Einzeluntersuchung vereinen. Schwangere, die an einer Risikomitteilung interessiert sind, müssten sich zukünftig entweder für ein frühes oder ein spätes, dann aber genaueres Ergebnis entscheiden.
Angesichts der zu erwartenden Ausweitung verschiedener Optionen, ein biochemisches oder ein kombiniert biochemisch/sonographisches Screening durchführen zu können, wird eine Standortbestimmung für den TripleTest nicht eben einfacher. In dieser Situation ist es daher mehr denn je erforderlich, sich in Deutschland auf definierte Richtlinien zu verständigen. Welche Maßnahme eignete sich dazu besser als eine exakt formulierte Vereinbarung in den Mutterschaftsrichtlinien als optionale Alternative zur dort verankerten Altersindikation? Kürzlich wurden in dieser Zeitschrift die neuen Richtlinien zur Pränataldiagnostik veröffentlicht (5). Der TripleTest sei, so die Ausführung der Richtlinien, eine Hilfestellung für die Schwangere. Diese Einschätzung wird sich nur dann als zutreffend erweisen, wenn eine eindeutige und standardisierte Regelung in Deutschland jedem, dem Frauenarzt, dem Labor und der Schwangeren klar definiert, wie der Test konzipiert sein muss, welche Aussagequalität er besitzt (das heißt auch, worüber er keine Aussage machen kann), und welche Fehlervermeidung jeder Einzelne im Vorfeld betreiben kann, um ein aussagekräftiges Ergebnis zu erhalten. Auf der Schwelle zu einer eventuell unkontrollierten Ausweitung neuer vorgeburtlicher Testvarianten ist Eile geboten.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A-532-537
[Heft 9]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.


Anschrift für die Verfasser
Dr. rer. nat. Ulrich Sancken
Institut für Humangenetik der
Georg-August-Universität Göttingen
Heinrich-Düker-Weg 12
37073 Göttingen
E-Mail:usancke@gwdg.de


Institut für Humangenetik (Direktor: Prof. Dr. med. W. Engel) der Georg-August-Universität, Göttingen.


Tabelle 1
Rückgemeldete pathologische Fälle nach routinemäßigem Triple-Test
Syndrom Rückmeldungen Erkannt Detektionsrate
(Prozent)
Down-Syndrom (Trisomie 21) 39 29 74,4
Edwards-Syndrom (Trisomie 18) 11 8 72,7
Pätau-Syndrom (Trisomie 13) 6 6 100
Triploidie 4 4 100
Turner-Syndrom (Monosomie X) 5 5 100
Klinefelter-Syndrom (XXY) 4 3 75
Neural- und Bauchwanddefekte 33 27 81,8
Rückmeldungen und Detektionsraten für den Zeitraum 1990 bis 1998 am Institut für
Humangenetik Göttingen. Grenzwerte: Risiko > 1:380, hCG-Wert < 0,25 MoM, AFP-Wert > 2,0 MoM

Tabelle 2
Detektions- und Falsch-positiv-Raten für Trisomie 21 unterteilt in zwei Altersgruppen (Schwangere mit und ohne Altersindikation)
Altersgruppe Detektionsrate Falsch-positiv-Rate
(Prozent)
unter 35 Jahren 21 von 30 (70%) 7,2
(Routinefälle)
35 Jahre und älter 8 von 9 33,5
(Routinefälle)
35 Jahre und älter 40 von 43 (93%)
(Retrospektive
Fälle)

Tabelle 3
Prävalenzen für die Trisomie 21 bei Geburt nach auffälligem und unauffälligem Triple-Test
Bedingung Prävalenz
Gesamtbevölkerung (altersunabhängig) ca. 1:650
Fall 1: Alter unter 35 Jahre (ohne Indikation) 1:941
Fall 2: 35 Jahre und älter (Altersindikation) 1:194
Fall 3: Triple-Test unauffällig (altersunabhängig) 1:2984
Fall 4: Triple-Test auffällig (altersunabhängig) 1:98

Tabelle 4
Chromosomenanalysen nach Amniozentese 1996 und 1997*
Indikation Durchgeführte Diagnose Zahl der Amniozentesen,
Amniozentesen Trisomie 21 um eine Trisomie 21 zu finden
Alter > 35 Jahre 1 083 (51,5%) 9 120
Triple-Test 388 (18,3%) 9 43
< 35 Jahre 326 (15,4%) 7 46
> 35 Jahre 62 ( 2,9%) 2 31
andere 649 (30,6%) 4 162
? am Institut für Humangenetik, Universität Göttingen - Vergleich der Indikationen "mütterliches Alter" und Triple-Test. Die Indikation Triple-Test wurde in zwei maternale Altersgruppen "jünger als 35 Jahre" und "35 Jahre und älter" untergliedert.


Tabelle 5
Theoretische eingriffsbedingte Abortraten als Folge einer 100-prozentigen Anwendung der Altersindikation
Jahr Theoretische Zahl eingriffsbedingter Aborte nach Amniozentese aus Altersindikation
bei einprozentiger Abortrate
1988 635
1989 745
1990 800
1991 802
1992 832
1993 859
1994 891
1995 956
1996 1 060
Entwicklungstendenz der letzten neun Jahre für Gesamtdeutschland, errechnet aus den Geburtenziffern für Mütter im Alter ab 35 Jahren (Statistische Jahrbücher des Statistischen Bundesamtes)

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