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MEDIZIN

Autosomal dominant vererbte spinozerebellare Ataxien: Klinik, Genetik und Pathogenese

Dtsch Arztebl 2001; 98(23): A-1546 / B-1319 / C-1233

Schöls, Ludger; Riess, Olaf; Schmidt, Thorsten

Zusammenfassung
Fast alle bekannten autosomal dominanten spinozerebellaren Ataxien (SCA) werden durch die Expansion von drei Basenpaaren, den Trinukleotidrepeat-Einheiten, hervorgerufen, deren Länge in der Regel umgekehrt proportional zum Erkrankungsalter ist. Der Pathomechanismus, der zum Absterben spezifischer Gehirnbereiche meist im Erwachsenenalter führt, ist ungewiss. Bei der Mehrzahl der betroffenen Gene führt die Verlängerung von einem CAG-Trinukleotidrepeat zu einer verlängerten Polyglutaminkette im aberranten Protein mit neuartigen biochemischen Eigenschaften. Kürzlich konnten Einschlusskörperchen in den Zellkernen von Neuronen, überwiegend in den betroffenen Gehirnarealen, identifiziert werden. Damit haben Polyglutaminerkrankungen zahlreiche Ähnlichkeiten mit neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Prionerkrankungen. Zwar wird bei diesen ebenfalls eine Proteinpräzipitation als Ursache der Erkrankung diskutiert, aber abweichend hiervon ist bei CAG-Repeat-Erkrankungen der subzelluläre Ort der Pathogenese überwiegend im Zellkern lokalisiert. Die intranukleären Aggregate enthalten neben dem mutierten Genprodukt weitere Proteine, wie Hitzeschockproteine, Ubiquitin und Proteasomen. Die Rolle dieser Proteinkomplexe für die Erkrankungen ist unklar.

Schlüsselwörter: spinozerebellare Ataxie, intranukleärer Einschlusskörper, Neurodegeneration, Polyglutaminerkrankung

Summary
Clinic, Genetics, and Pathogenesis of Autosomal Dominant Spinocerebellar Ataxias
Almost all known autosomal dominant spinocerebellar ataxias (SCA) are caused by the expansion of trinucleotide repeats. The length of the expanded CAG-stretch is conversely proportional to the age of onset of the disease. The pathomechanism which leads to degeneration of specific brain regions in adults is unclear. It is likely that a “gain of function” of the affected proteins subsequently causes aggregation of
toxic metabolites. Recently, inclusion bodies were identified in the nuclei of neurons of affected brain regions. Therefore polyglutamine diseases have numerous similarities with other neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease and prion diseases where protein precipitation is also discussed to be pathogenetic. In contrast to these other diseases, in SCA the precipitation takes place in the nucleus. Among the mutated gene product these intranuclear inclusions contain additional proteins such as heat shock proteins, ubiquitin or proteasomes. The role of these protein complexes for the diseases remains unknown.

Key words: spinocerebellar ataxia, intranuclear inclusion body, neurodegenerative disease, polyglutamine disease


Zahlreiche Versuche zur Klassifizierung erblicher Ataxien auf der Grundlage rein klinischer Daten haben sich in der Vergangenheit als unzureichend herausgestellt. Neuropathologische Beschreibungen, wie sie von Friedreich, Marie und Holmes vorgenommen wurden und zu den Bezeichnungen „olivopontozerebellare Ataxie (OPCA)“, „Marie-Ataxie“ und „Holmes-Ataxie“ führten, mussten letztendlich an einer erst jetzt in Anfängen zu erfassenden Heterogenität scheitern. Es ist das Verdienst der kürzlich verstorbenen Neurologin Anita Harding, primär ätiologisch-genetische Aspekte und erst sekundär klinische und neuropathologische Daten für eine Klassifizierung der degenerativen Ataxien herangezogen zu haben (7). Ihre Systematik unterscheidet sekundäre Ataxien (zum Beispiel toxisch bedingte) von autosomal rezessiv vererbten (zum Beispiel Friedreich-Ataxie), X-chromosomal vererbten (zum Beispiel Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit) und autosomal dominant vererbten zerebellaren Ataxien (ADCA). Mit der fortschreitenden Identifizierung der molekulargenetischen Ursachen der ADCA ist der Begriff der spinozerebellaren Ataxien (SCA) für die progredient neurodegenerativ verlaufenden Formen eingeführt worden. Bisher werden 14 Unterformen der ADCA unterschieden (SCA1 bis 8 und 10 bis 14, zuzüg-
lich der dentatorubropallidoluysianen Atrophie, DRPLA) (Tabelle 1); weitere Heterogenität ist gesichert. Fast alle bisher bekannten Unterformen werden durch die Expansion von Trinukleotidrepeat-Einheiten in den entsprechenden Genen oder in deren unmittelbarer Nähe hervorgerufen. Von der Gruppe der SCA sind die attackenweise auftretenden Ataxien klinisch meist gut abgrenzbar (episodische Ataxien, EA1 und EA2), über die unlängst im Deutschen Ärzteblatt berichtet wurde (19).
Klinisches Bild und neuropathologische Spezifika
Die Ataxien sind eine klinisch, pathoanatomisch und genetisch heterogene Erkrankungsgruppe, deren Leitsymptom eine progrediente Gangunsicherheit (Gangataxie) durch Degeneration zerebellarer oder spinaler Systeme (Tractus spinocerebellaris, Hinterstrang) ist. Zur Gangunsicherheit treten häufig weitere zerebellare Symptome wie Dysarthrie, Okulomotorikstörung (sakkadierte Blickfolge, dysmetrische Blicksakkaden, Blickrichtungsnystagmus, mangelhafte Suppression des vestibulookulären Reflexes), muskuläre Hypotonie, Rumpfataxie, Extremitätenataxie, Dysmetrie, Dysdiadochokinese und Intentionstremor. Neben dem Kleinhirn können je nach Subtyp der Ataxie auch verschiedene weitere Neuronensysteme von der Degeneration betroffen werden. Häufig sind Beteiligungen extrapyramidalmotorischer Systeme mit Hypomimie, Rigor, Akinese und Bradykinesie sowie der Pyramidenbahnen (Spastik, gesteigerte Reflexe, spinale Automatismen, Babinski-Zeichen), des peripheren Nervensystems (Polyneuropathie) mit atrophischen Paresen, Reflexabschwächung und Dysästhesien und autonomer Systeme mit Leitsymptomen wie imperativer Harndrang, Urge-Inkontinenz, Impotenz oder orthostatischer Dysregulation.
Nosologisch werden sekundäre Ataxien mit bekannter Ursache von hereditären Ataxien und idiopathischen Ataxien unterschieden. Die Ätiologie sekundärer Ataxien kann toxisch (zum Beispiel Alkohol), metabolisch (zum Beispiel Vitamin B12), autoimmun (zum Beispiel Gliadin-Antikörper) oder paraneoplastisch (zum Beispiel gynäkologische Tumoren, Bronchialkarzinom, Morbus Hodgkin) sein.
Eine erbliche Ataxie ist vor allem dann zu vermuten, wenn mehrere Mitglieder einer Familie betroffen sind. Es kann jedoch insbesondere bei autosomal rezessivem Erbgang auch nur ein einzelnes Familienmitglied erkrankt sein, obwohl die Ataxie genetisch bedingt ist. Hier ist oft die Kenntnis eines Spezialisten erforderlich, um hinter dem Krankheitsbild die typische Symptomkonstellation einer speziellen hereditären Ataxieform zu erkennen.
Leitsymptom der spinozerebellaren Ataxien ist die progrediente Ataxie ohne Remissionen. Nur anfangs kommt es gelegentlich zu phasenweise auftretender Gangunsicherheit oder Dysarthrie. Erstes Symptom ist in der Regel die Gangunsicherheit, beziehungsweise eine reduzierte Alkoholtoleranz. Seltener bestehen bereits vor der Gangataxie Doppelbilder; dann handelt es sich meist um eine SCA3 oder SCA6.
Klinisch werden die so genannten „rein“ zerebellaren Ataxien (ADCA Typ III) von den systemübergreifenden Formen unterschieden. Bei letzteren unterscheidet man nochmals zwischen solchen, die mit pigmentö-
ser Retinadegeneration einhergehen (ADCA II) und der Hauptgruppe der ADCA I, bei der in variabler Weise verschiedene neuronale Systeme mit betroffen sind, unter anderem mit Optikusatrophie, Blickparesen, extrapyramidalmotorischen Symptomen, Spastik, Polyneuropathie, Inkontinenz und in seltenen Fällen Demenz.
Die „rein“ zerebellaren Formen (ADCA III) können auch gelegentlich eine milde Polyneuropathie oder Pyramidenbahnzeichen aufweisen, diese sind jedoch regelhaft leicht ausgeprägt und prägen den Verlauf nicht. Jüngst wurde eine Form mit fakultativer Epilepsie, die SCA10, beschrieben (23). Das zerebellare Syndrom steht mit Okulomotorikstörung (sakkadierter Blickfolge, Blickrichtungsnystagmus, reduzierter Suppression des vestibulookulären Reflexes und reduzierter optokinetischer Nystagmus), Dysarthrie, Gang-, Stand- und Extremitätenataxie im Vordergrund. Der Verlauf ist insofern „benigne“, als diese Formen in der Regel nicht lebensverkürzend sind. Aber auch die ADCA III kann zu schwerer Behinderung bis hin zum Angewiesensein auf einen Rollstuhl, Verlust der feinmotorischen Fähigkeiten, Sehproblemen durch die mangelhafte Augenkoordination und eingeschränkter Artikulation aufgrund der Dysarthrie führen.
Diesen drei klinisch definierten Gruppen lassen sich folgende genetische Unterformen zuordnen:
- ADCA I: SCA1, SCA2, SCA3, SCA4, SCA8, SCA12, SCA13, TATA-BP
- ADCA II: SCA7
- Die bildgebenden Verfahren (MRI, CT) spiegeln die makroskopisch-pathoanatomischen Befunde wider. Es finden sich Formen mit vorwiegend zerebellarer Atrophie (CA) und Formen, bei denen der Hirnstamm in die Degeneration mit einbezogen ist
(OPCA). Diese pathoanatomische Einteilung besitzt jedoch nur einen begrenzten Wert, da sowohl Übergänge zwischen den Formen bestehen, eine Erkrankung von einer CA zu einer
OPCA fortschreiten kann, und weil Klinik und Genetik nur bedingt mit den makroskopischen Befunden korrelieren.
Letztlich ist die klinische Variabilität aber auch innerhalb einer genetisch definierten SCA-Form so groß, dass die exakte genetische Diagnose nur in einem Teil der Fälle von klinischer Seite vorherzusagen ist. Häufige klinische Symptomkonstellationen für die einzelnen genetischen Unterformen sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Molekulare Grundlagen
Nahezu alle bekannten SCA, wie auch die Friedreich-Ataxie, die Chorea Huntington, die myotonische Dystrophie und das Fragile-X-Syndrom, werden durch die Expansion von DNA-Einheiten hervorgerufen, die aus drei Basen bestehen, den so genannten Trinukleotidrepeats. Dabei kann man gegenwärtig die Trinukleotidrepeat-Erkrankungen in zwei Gruppen einteilen (28).
Zu einer (als Typ 2 bezeichneten) Gruppe gehören Erkrankungen, bei denen das expandierte Repeat in der 5’-untranslatierten Region eines Gens (CAG-Repeat als Ursache der SCA12), in der 3’-untranslatierten Region (CTG-Repeat-Expansion bei der myotonischen Dystrophie oder der SCA8) oder auch in intronischen Bereichen (GAA-Repeat bei der Friedreich-Ataxie) lokalisiert ist. Stark verallgemeinernd kann man sagen, dass bei dieser Erkrankungsgruppe keine mRNA und damit kein Protein gebildet wird. Es handelt sich daher um einen Funktionsverlust des betroffenen Genprodukts.
In dieselbe Gruppe kann wahrscheinlich auch die SCA10 eingegliedert werden, für die kürzlich ein intronisch lokalisiertes ATTCT-Pentanukleotidrepeat als Ursache identifiziert werden konnte. Der endgültige Beweis, dass die CTG-Expansion im 3‘-untranslatierten Bereich des SCA8-Gens Ursache einer spinozerebellaren Ataxie ist, steht noch aus, da Expansionen auch bei Patienten mit Schizophrenie und manisch depressiver Erkrankung nachgewiesen wurden (37).
Bei der zweiten Gruppe kodiert der expandierte Repeat-Abschnitt einen Teil des Proteins, das heißt, er wird in sich wiederholende Aminosäuren überschrieben. Meist handelt es sich dabei um CAG-Repeats, die auf Proteinebene zu einer verlängerten Glutaminsäurekette führen. Man spricht daher auch von Polyglutaminerkrankungen, auf die sich der vorliegende Artikel konzentriert. Zur Gruppe der Polyglutaminerkrankungen gehören die SCA1, 2, 3, 6 und 7, aber auch der Morbus Huntington (MH), die spinobulbäre Muskelatrophie (SBMA oder auch Kennedy-Erkrankung) und die DRPLA (Tabelle 1).
Die eigentliche Funktion der jeweils betroffenen Proteine ist bislang unbekannt. Eine Ausnahme bildet die SCA6, bei der sich der Polyglutaminbereich in einer Untereinheit eines Calciumkanals befindet. Unklar ist die Situation bei TATA-BP: Zwar wurde in dem TATA-Bindeprotein, einem Transkriptionsfaktor, eine CAG-Expansion nachgewiesen, allerdings nur bei einem einzelnen Ataxie-Patienten (17).
Die Patienten entwickeln in der Regel erste Symptome zwischen der dritten und vierten Lebensdekade, obwohl es für die einzelnen Erkrankungen starke Unterschiede gibt (Tabelle 2). Der neurodegenerative Prozess ist bei den meisten Polyglutaminerkrankungen progredient und führt oft zum vorzeitigen Tod, wobei die SCA6 eine Ausnahme darstellt. Für keine der Erkrankungen gibt es momentan eine effektive medikamentöse Therapie.
Die klinische Symptomatik dieser Erkrankungen wird bestimmt durch die vom Nervenzellverlust betroffenen Gehirnbereiche. Sowohl der Pathomechanismus des Zelltods als auch der Weg, der zu einem je nach Erkrankung unterschiedlichen selektiven Neuronenuntergang führt, blieben lange Zeit unbekannt. Interessant ist jedoch, dass die jeweiligen Gene sowohl im gesamten ZNS als auch in nicht betroffenen Körpergeweben exprimiert werden. Neueste genetische und neuropathologische Erkenntnisse ermöglichen nun erste Einblicke in den Pathomechanismus von Polyglutaminerkrankungen.
Länge der CAG-Repeats und Erkrankungsalter
Der als „normal“ beziehungsweise „expandiert“ definierte Bereich variiert von Gen zu Gen, besonders deutlich im Vergleich zwischen SCA6 und SCA3 (Grafik 1). So ist zum Beispiel ein Allel mit 25 CAG-Einheiten im Ataxin-3-Gen im Normalbereich, ein Allel mit der gleichen Repeat-Zahl
im SCA6-Gen bereits mit der Erkrankung assoziiert. Während bei DRPLA, SCA3, SCA6 und SCA7 die Repeat-Längen bei Gesunden und Betroffenen deutlich voneinander abgegrenzt sind, ist die phänotypische Auswirkung bei SCA2 zum Teil nicht sicher vorhersagbar.
Für SCA2 wurde der Bereich zwischen 32 und 34 CAG-Einheiten als Region reduzierter Penetranz definiert. Darunter versteht man, dass nicht alle Individuen mit einer Repeat-Länge in diesem Bereich klinische Symptome entwickeln und somit erkranken.
Die Anzahl der CAG-Einheiten hat auch einen direkten Einfluss auf das Erkrankungsalter. Grafik 2 macht deutlich, dass bei allen bekannten Polyglutaminerkrankungen das Erkrankungsalter mit zunehmender CAG-Anzahl abnimmt. Dies gilt jedoch nur als statistische Aussage und kann nicht verwendet werden, um bei einer getesteten Risikoperson auf den Zeitpunkt erster Symptome zu schließen. So schwankt zum Beispiel der Erkrankungsbeginn bei SCA6-Patienten mit 22 CAG-Repeats zwischen dem 45. und 70. Lebensjahr. Dafür werden neben Umwelt- und Ernährungsfaktoren weitere modifizierende Gene verantwortlich gemacht, für SCA2 beispielsweise die CAG-Repeat-Länge des RAI1-Gens, welches für weitere vier Prozent der Variabilität des Erkrankungsalters bei einer entsprechenden Zahl von CAG-Repeats verantwortlich zu sein scheint (8).
Im Gegensatz zu den normalen Repeat-Längen bei Gesunden, die stabil von Generation zu Generation weitergegeben werden, verhalten sich expandierte Repeat-Einheiten in der Vererbung meist instabil (Ausnahme SCA6). Je größer die Repeat-Expansion für die jeweilige Erkrankung ist, desto früher erkranken die betroffenen Personen, meist einhergehend mit einem schwerwiegenderen Krankheitsverlauf. Dieses klinische Phänomen bezeichnet man als Antizipation (Grafik 3).
Neuronale intranukleäre Einschlusskörper
Eine pathologische Proteinaggregation konnte bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen nachgewiesen werden, einschließlich der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit und Prionerkrankungen. Erste Hinweise auf eine Proteinaggregation durch verlängerte Polyglutaminketten fanden sich in Zellkulturexperimenten (30).
Letztendlich konnten Proteinaggregationen in den Zellkernen neuronaler Zellen bei Huntington-Patienten (6), in SCA1- (33), SCA3- (26, 31), SCA7- (10) und in SBMA-Patienten (20) sowie in transgenen Tieren für SCA1 (33) und für MH (5) nachgewiesen werden. Interessanterweise findet man die neuronalen Einschlusskörperchen überwiegend in den Gehirnbereichen, die bei der jeweiligen Erkrankung besonders stark neurodegenerativen Prozessen unterliegen, obwohl die Genprodukte von Polyglutaminerkrankungen meist ubiquitär exprimiert werden.
Man nimmt an, dass diese Regionen- und Zellspezifität durch die Verteilung von interagierenden Proteinen bestimmt wird. Tatsächlich hat man ein leucinreiches saures Kernprotein (LANP) isoliert, welches Ataxin-1 besonders effizient bindet, wenn dieses eine verlängerte Polyglutaminkette trägt (22) und überwiegend in den Gehirnregionen exprimiert wird, die bei SCA1-Patienten betroffen sind. Auch für Ataxin-2 (SCA2) und Atrophin-1 (DRPLA) konnten interagierende Proteine mit RNA-bindenden Proteindomänen (A2BP1), mit der SH3-Domäne eines Substrates der Tyrosinkinase des Insulinrezeptors beziehungsweise mit Arginin-Glutamatdirepeats nachgewiesen werden, welche verstärkt mit dem jeweils expandierten Protein interagieren (24, 32, 40).
Zellkern als subzellulärer Ort der Pathogenese
Das Entstehen von neuronalen Einschlusskörperchen scheint jedoch ein komplexes Geschehen zu sein. So konnte man nachweisen, dass der pathologische Prozess hauptsächlich im Zellkern stattfindet: Wird aus der Ataxin-1-cDNA eine DNA-Sequenz entfernt, die ein Kerntransportsignal des Proteins kodiert, so entwickeln transgene Tiere trotz einer verlängerten Polyglutaminkette keine Zeichen einer Neurodegeneration (16). In Zellkulturexperimenten koppelte man ein nukleäres Exportsignal an ein Huntingtin-Fragment, was trotz eines verlängerten CAG-Repeats weder zu nukleären noch zu zytoplasmatischen Aggregaten führte (29).
Die neuronalen Zellen zeigten keinerlei Hinweise für einen Zelluntergang. Für die SCA2 und die SCA6 ist eine nukleäre Lokalisation des aberranten Proteins möglicherweise keine Voraussetzung für die neurodegenerativen Prozesse (11, 13). Bei diesen Erkrankungen konnten Aggregate im Zytoplasma nachgewiesen werden.
Chaperone und Proteasomen
Von besonderer Bedeutung ist die Frage, ob intranukleäre Aggregate Ursache oder Folge der Neurodegeneration sind oder gar Teil eines zellulären Abwehrmechanismusses darstellen.
Sowohl bei Patienten als auch im Tiermodell und in Zellkulturexperimenten sind intranukleäre Einschlusskörperchen mit Antikörpern gegen Ubiquitin anfärbbar, was ein Hinweis auf eine Beteiligung des proteolytischen Abbauweges der Zelle ist. Der Ubiquitinierungsmechanismus markiert Proteine für eine ATP-abhängi-
ge Hydrolyse durch die 26S-Proteasomen (Proteasomen sind multikatalytische Proteinase-Komplexe) (Grafik 4). Eine Hemmung der Ubiquitinierung aberranter Huntingtin-Proteine mit verlängerten Polyglutaminketten führte zu einer drastischen Reduktion der Einschlusskörperchen (29). Erstaunlicherweise war die Zelltodrate der Kulturen stark erhöht. Obwohl präliminar, kann man daraus schlussfolgern, dass die Einschlusskörperchen Teil eines zellulären Abwehrmechanismus der Zelle sind, um toxische nukleäre Polyglutaminproteine abzubauen. Andererseits sind die zytoplasmatischen Aggregate bei SCA2 und SCA6 nicht ubiquitiniert (11).
Die intrazelluläre Anhäufung von Proteinen mit einer verlängerten Polyglutaminkette müsste eine Überexpression von Chaperonen (Proteine, die die Faltung und Aufrechterhaltung der Konformation anderer Proteine unterstützen) zur Korrektur der fehlgefalteten Proteine nach sich ziehen, um diese dem Abbau per Ubiquitinierung zuzuführen. Tatsächlich wurde eine Klasse von Chaperonen, die Hitzeschockproteine (Hsp70), in den Einschlusskörperchen nachgewiesen (2). Eine Überexpression von Chaperonen führte in Zellkultur sowohl zu einer verminderten Anzahl an Aggregaten als auch zu einem verminderten Absterben von Zellen (4).
Rolle der Caspasen
Es zeigte sich bei der SCA3, dass in den intranukleären Einschlüssen nur der C-Terminus von Ataxin-3, der den Polyglutaminbereich enthält, nachzuweisen ist (31). Genauso wurde in Zellkulturexperimenten beobachtet, dass sich mit verkürzten Huntingtin-, Ataxin-3- und Atrophin-Fragmenten, die den verlängerten Polyglutaminbereich enthielten, deutlich mehr und größere Einschlüsse erzeugen ließen, als mit dem jeweils vollständigen Protein mit gleich vielen Glutaminen (21, 39) (Grafik 4). Es liegt daher der Schluss nahe, dass die entsprechenden Proteine vor der Bildung von Einschlüssen proteolytisch gespalten werden und so nur kurze Proteinfragmente, die den verlängerten Polyglutaminbereich enthalten, die Einschlüsse bilden.
Für diese Spaltung der Proteine werden Caspasen verantwortlich gemacht. Bei Caspasen handelt es sich um eine große Familie von Cysteinproteasen, die beim apoptotischen Zelltod aktiviert werden. Durch Hemmung der Caspase-1 konnte bei transgenen Tieren für den MH die Krankheitsprogression und Mortalität gehemmt werden (25). Dennoch erwies sich die Effizienz dieser proteolytischen Spaltung in vitro unabhängig von der Anzahl der Glutamineinheiten. Es bleibt die Frage, wie die überwiegend zytoplasmatisch vorkommenden Proteine in den Zellkern gelangen. Kerntransportsignale wurden im Huntingtin-Protein, Atrophin-1 und Ataxin-1 nachgewiesen. Es ist denkbar, dass diese Signale für den Kerntransportmechanismus durch verlängerte Polyglutaminketten stärker aktiviert werden können. Andererseits könnten auch andere Transportmechanismen genutzt werden, beispielsweise für Transkriptionsfaktoren, die zum Teil ebenfalls Polyglutaminketten enthalten. Generell wird die Beeinträchtigung der Transkription als eine mögliche Ursache der Pathogenese bei Polyglutaminerkrankungen diskutiert (34).
Hemmung der Neurodegeneration
In Zellkulturexperimenten (12, 29), transgenen Tieren (27) und Huntington-Patienten (1) gibt es verstärkte Hinweise für apoptotischen Zelltod als Ursache der Neurodegeneration bei Polyglutaminerkrankungen, auch wenn andere Autoren diese Daten nicht bestätigen konnten (36). Als sicher gilt jedoch, dass durch Überexpression von Apoptosehemmern, wie Bcl-2 und Bcl-XL, diese Prozesse in Zellkulturen gehemmt werden können. Außerdem schützen die neurotrophen Faktoren Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) und Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) die Zellen ebenfalls vor dem Zelluntergang (29), was vielleicht einen zukünftigen therapeutischen Ansatz darstellt.
Möglicherweise sind auch Chaperone und Hitzeschockproteine aufgrund ihrer Funktion bei der Proteinfaltung in Zukunft therapeutisch nutzbar (Grafik 4), scheinen sie doch sowohl die Aggregatbildung von Polyglutaminproteinen zu verhindern, als auch die Toxizität dieser Proteine zu reduzieren. Hierzu wurden speziell Versuche mit den Chaperonen HDJ-1, HDJ-2, Hsp70 und Hsp104 durchgeführt (2, 4, 14, 15, 29, 35, 38).
Möglich scheint auch die Hemmung von Caspasen zu sein, die durch die proteolytische Spaltung der betroffenen Proteine den Kerntransport der Polyglutaminfragmente erst ermöglichen (25). So führte die Hemmung der Caspase-1 durch das Tetrazyklinderivat Minozyklin, welches beim Menschen unter anderem zur Behandlung der Akne Anwendung findet, zu einer deutlichen Verzögerung des Erkrankungsausbruchs und der Mortalität in einem transgenen Tiermodell für den MH (3).
Bei all diesen Versuchen darf man nicht außer Acht lassen, dass die Hemmung des apoptotischen Zelltods beziehungsweise von Caspasen oder auch die Überexpression von Chaperonen schwerwiegende Eingriffe in zahlreiche Stoffwechselwege der Organismen darstellen. Diese können nur dann am Menschen angewendet werden, wenn es möglich wird, selektiv in die bisher noch nicht vollständig aufgeklärten Pathomechanismen der SCA einzugreifen. Interessant sind in diesem Zusammenhang auch die Versuche der Gruppe um E. Wanker, chemische Substanzen zu finden, die die Proteinaggregation von Polyglutaminketten verhindern beziehungsweise reduzieren. Für das aberrante Huntingtin konnten beispielsweise Kongorot, Thioflavin S und Chrysamin G erfolgreich zur Hemmung der Fibrillogenese eingesetzt werden (9). Auch für diese Substanzen ist zunächst zu testen, ob sie in vivo in wirksamen Konzentrationen das Gehirn erreichen können, ohne unvertretbare Nebenwirkungen hervorzurufen.
Molekulargenetische Diagnostik
Zur Sicherung der klinischen Diagnose eines Patienten sollte stets eine molekulargenetische Diagnose angestrebt werden, da
- sie die Diagnose untermauert und eine weitere differenzialdiagnostische Abklärung überflüssig macht,
- sie eine spezielle Beratung der Familie erlaubt, unter anderem auch hinsichtlich des bestehenden Risikos für die Nachkommen des Patienten und eventueller weiterer Familienplanung,
- sie eine gezieltere symptomatische Therapie auf dem Erfahrungshintergrund molekular und pathogenetisch gleichartiger Erkrankungen ermöglicht (zum Beispiel können Schlafstörungen bei der SCA3 in der Regel gut mit L-Dopa, Dopaminergika oder Tilidin behandelt werden, da häufig eine zum Teil subklinische Restless-Legs-Symptomatik vorliegt), und
- in Zukunft auch auf spezifische, in den Pathomechanismus eingreifende Therapien zu hoffen ist, wie zum Beispiel durch Modulationen der Leitfähigkeit des neuronalen spannungsabhängigen Calciumkanals bei der SCA6.
Es ist zu beachten, dass eine genetische Bestätigung der Verdachtsdiagnose „SCA“ nicht nur den Indexpatienten betrifft, sondern immer auch seine Familie. Die Kinder eines betroffenen Elternteils haben dann ein 50-prozentiges Risiko, den Gendefekt geerbt zu haben und daher ein hohes Risiko, ebenfalls zu erkranken. Eine gründliche Beratung und Aufklärung über die Bedeutsamkeit des Befundes für die Familie sollte durch den Arzt generell vor der Blutabnahme erfolgen.
Grundsätzlich kann man davon ausgehen, dass bei negativer Familienanamnese der Nachweis einer der bisher bekannten Mutationen eher selten ist. Eine Ausnahme hiervon stellt die SCA6 dar, die sich oftmals im späteren Lebensalter manifestiert, sodass mutationstragende Elternteile bereits vor dem Ausbruch erster Krankheitszeichen verstorben sein könnten. Generell sind Neumutationen bei den SCA eher selten. Die DRPLA kommt in Deutschland fast nicht vor, die SCA12 wurde weltweit bisher nur in einer einzigen Familie und die SCA10 ausschließlich in mexikanischen Familien nachgewiesen. Die diagnostische Wertigkeit des Nachweises der CTG-Repeat-Expansion als Ursache der SCA8 ist gegenwärtig noch stark umstritten. Es häufen sich Meinungen, dass diese Repeat-Expansion eher ein irrelevanter Polymorphismus als die krankheitsauslösende Mutation ist.
Die präsymptomatische molekulargenetische Diagnostik bei klinisch nicht betroffenen Risikopersonen (Kinder beziehungsweise Geschwister von Patienten mit molekulargenetischer Diagnosesicherung) darf nach den Empfehlungen der „Gesellschaft für Humangenetik“ und der „Deutschen Heredoataxiegesellschaft“ nur nach einer vorherigen ausführlichen humangenetischen Beratung durch einen dafür ausgebildeten Facharzt durchgeführt werden. Diese erfordert – in Analogie zur Vorgehensweise bei der prädiktiven Diagnostik von Risikopersonen für den MH – ein mehrstufiges Beratungsprogramm mit psychotherapeutischer Begleitung und basiert auf der freiwilligen Entscheidung der Risikoperson für den Gentest.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 1546–1558 [Heft 23]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Olaf Riess
Abteilung für Medizinische Genetik
Kinderklinik
Universität Rostock
Rembrandtstraße 16/17
18055 Rostock
E-Mail: Olaf.Riess@med.uni-rostock.de


1 Abteilung für Medizinische Genetik (Leiter: Prof. Dr. med. Olaf Riess) der Universität Rostock
2 Neurologische Universitätsklinik, St. Josef-Hospital (Leiter: Prof. Dr. med. Horst Przuntek) der Ruhr-Universität Bochum


´Tabelle 1
Genetische Klassifikation spinozerebellarer Ataxien
Erkrankung Vererbung Genname Chromosomale Repeat- Repeat-Anzahl
Lokalisation Sequenz normal expandiert
Typ 1
DRPLA Ad Atrophin-1 12p13 CAG 3–36 49–88
SCA1 Ad Ataxin-1 6p23 CAG 6–39 40–83
SCA2 Ad Ataxin-2 12q24.1 CAG 14–32 33–77
SCA3 Ad Ataxin-3 / MJD-1 14q32.1 CAG 12–40 55–86
SCA6 Ad CACNL1A4 19q13 CAG 4–18 21–30
(P/Q Calciumkanal)
SCA7 Ad Ataxin-7 3p12-13 CAG 7–17 38–130
TATA-BP Ad TATA-Binde-Protein 6q27 CAG 25–42 54–63
(Transkriptionsfaktor)
Typ 2
SCA8 Ad Ataxin-8-Gen 13q21 (?) CTG, 16–91 107–127
3’-UTR (?) (?)
SCA10 Ad E46 22q13-qter ATTCT, 10–22 800–4600
intronisch
SCA12 Ad Proteinphosphatase 5q13-33 CAG, 7–28 66–78
PP2A-PR55b 5’-UTR
Typ unbekannt
SCA4 Ad – 16q22.1 – – –
SCA5 Ad – 11 – – –
SCA11 Ad – 15q14-q21.3 – – –
SCA13 Ad – 19q13.3-q13.4 – – –
SCA14 Ad – 19q13.4-qter – – –
DRPLA, Dentatorubropallidoluysiane Atrophie; SCA, Spinozerebellare Ataxie; Ad, Autosomal dominant; UTR, Untranslatierte Region;
(?), Trinukleotidexpansionen als Ursache der Ataxie nicht gesichert



´Tabelle 2
Klinik der neurodegenerativen spinozerebellaren Ataxien
Erkrankung Erkrankungsalter Charakteristische Symptome CCT / MRI Lokalisation patho-
logischer Veränderungen
SCA1 37 (5–65) A, D, N OPCA Purkinjezellen
Wechselnd: supranukleäre N. dentatus
Okulomotorikstörung, Spastik, PNP Inferiore Oliven
MEP: periphere und zentrale Pontine Kerne
motorische Leitungszeiten verlängert Tractus spinocerebellaris
Hinterstrang
SCA2 32 (1–65) A, D OPCA Purkinjezellen
Verlangsamte Blicksakkaden (früh) Inferiore Oliven
(Arm)muskeleigenreflexe abgeschwächt Substantia nigra
Tremor Pontine Kerne
Hinterstrang
SCA3 36 (5–70) A, D, N (ausgeprägt) 4. Ventrikel N. dentatus
Pseudoexophthalmus erweitert Substantia nigra
Dystonie (selten) milde OPCA Vorderhorn
Restless-Legs-Syndrom Tractus spinocerebellaris
Früher Beginn: Ataxie u. Spastik Hinterstrang
Später Beginn: Ataxie u. PNP
SCA4 39 (19–59) A, D unbekannt unbekannt
sensible axonale PNP
Pyramidenbahnzeichen
SCA5 30 (10–68) A, D CA unbekannt
Normale Lebenserwartung
SCA6 52 (30–71) A, D, N (deutlich) CA Purkinjezellen
Später Beginn
Normale Lebenserwartung
Familienanamnese oft negativ
SCA7 35 (1–60) A, D, langsame Sakkaden, OPCA Pigmentöse Retinadegeneration
Pyramidenbahnzeichen Purkinjezellen
Früher Beginn: Visusverlust vor A N. dentatus
Später Beginn: A vor Visusverlust Inferiore Oliven
SCA8 40 (1–73) A, D, N CA unbekannt
SCA10 36 (12–45) A, D, N CA unbekannt
Epilepsie
SCA11 25 (15–43) A, D, N CA unbekannt
Muskeleigenreflexe gesteigert
Normale Lebenserwartung
SCA12 35 (8–55) A, N CA unbekannt
Tremor Globale Atrophie
SCA13 Kindheit A, D, N Wurmbetonte unbekannt
(<1–45 (?)) Retardierung motorisch u. geistig CA
Muskeleigenreflexe gesteigert Atrophie der
Sehr langsame Progredienz Brückenhaube
SCA14 27 /12–42) A, bei frühem Beginn auch Kopftremor / Wurmbetonte unbekannt
-myoklonus CA
langsame Progredienz
TATA-BP 6 (nur 1 Fall) A, D CA (?) unbekannt
Spastik, Demenz
DRPLA 30 (1–62) A, D, Demenz OPCA N. dentatus
Früher Beginn: Myoklonusepilepsie N. ruber
Später Beginn: Choreoathetose Pallidum
N. subthalamicus
A, Ataxie; CA, zerebellare Atrophie; D, Dysarthrie; DRPLA, dentatorubropallidoluysiane Atrophie; MEP, Motorisch evozierte Potenziale; N, Nystagmus; OPCA, olivopontozerebellare Atrophie; PNP, Polyneuropathie;
SCA, spinozerebellare Ataxie.



Varianzen der CAG-Repeat-Längen bei den spinozerebellaren Ataxien. Als Typ-1-Erkrankungen werden die Ataxien mit CAG-Expansionen in der proteinkodierenden Region unterschiedlicher Gene bezeichnet, unter Typ-2-Expansionen fasst man die Erkrankungen zusammen, bei denen sich das Trinukleotidrepeat in einer nichtkodierenden Region befindet. Die Ziffern bezeichnen die Anzahl der CAG-Repeat-Einheiten. Normalbereiche sind als grüne Balken dargestellt, Zwischenbereiche, für die keine Angaben vorliegen, als blaue Bereiche und Expansionen mit Krankheitsfolge als rote Balken. Bei der SCA10 liegt die Ursache der Erkrankung in einer Verlängerung des Pentanukleotidrepeats ATTCT. Der Bereich mit mehr als 250 CTG-Einheiten (grauer Balken) bei der SCA8 wird in der Literatur als nicht penetrant angegeben. Die CTG-Expansion im SCA8-Gen ist wahrscheinlich ein krankheitsunabhängiger Polymorphismus.



Abhängigkeit des Erkrankungsalters von der CAG/Polyglutamin-Anzahl bei den spinozerebellaren Ataxien. Eine indirekte Korrelation zwischen Repeat-Länge und Erkrankungsalter ist trotz erheblicher Variabilität für alle SCA-Formen ersichtlich.


Stammbaum einer SCA3-Familie. Kreise stehen für weibliche Personen, Quadrate für männliche. Schwarze Symbole repräsentieren klinisch betroffene Patienten. Rote Zahlen geben die CAG-Repeat-Länge bei genetisch getesteten Personen an (erst ab Generation IV möglich), blaue Zahlen das Erkrankungsalter, schwarze Zahlen das Sterbealter. Mit römischen Ziffern werden die Generationen angegeben, mit arabischen Ziffern die einzelnen Personen des Stammbaumes. In den einzelnen Familienzweigen kann es zur Antizipation kommen (zum Beispiel III/4 – IV/3 – V/1 und V/2), dies muss jedoch nicht immer der Fall sein (zum Beispiel III/12 – IV/12).



Schematische Darstellung der Pathogenese von Polyglutaminerkrankungen und möglicher Therapieansätze: « Transkriptionshemmung des betroffenen Gens mit der CAG-Expansion, ¬ Blockade der Caspase-Spaltung von Ataxin, ­ Blockade des Zellkerntransports von Ataxinfragmenten mit expandierten Polyglutaminsträngen, ® Aktive Ausschleusung von Ataxinfragmenten mit expandierten Polyglutaminsträngen ¯ Blockade der Selbstaggregation von Ataxinfragmenten mit expandierten Polyglutaminsträngen, ° Hochregulation von Chaperonen zur Stabilisierung der nativen Proteinkonformation, ± Hemmung des apoptotischen Zelltods durch Hochregulation anti-apoptotischer Proteine beziehungsweise durch Hemmung pro-apoptotischer Vorgänge.

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