MEDIZIN

Klinische Bedeutung nichtklassischer Zöliakieformen

Dtsch Arztebl 2001; 98(49): A-3285 / B-2773 / C-2574

Zimmer, Klaus-Peter

Zusammenfassung
Das klinische Spektrum der Zöliakie hat sich mit Einführung der Zöliakieserologie und der Histologietypisierung nach Marsh in die Diagnostik erweitert. In den meisten Ländern Europas und in den USA wird die Prävalenz der Zöliakie auf 1 : 250 bis 1 : 500 geschätzt. Der Großteil der Zöliakiepatienten, diagnostiziert nach ESPGHAN-Kriterien, zeichnet sich durch stumme, latente oder atypische Formen aus. Die diagnostische und therapeutische Relevanz dieser nichtklassischen Zöliakieformen entscheidet die Frage, ob für sie die gleichen Komplikationen (unter anderem Osteoporose, Autoimmunerkrankungen, gastrointestinale Malignome) bestehen wie für die klassische Zöliakie. Erste Studien weisen darauf hin, dass die glutenfreie Diät – in Analogie zur klassischen Zöliakie – protektiv für diese Komplikationen ist. Da die Diätcompliance für das oligosymptomatische Kollektiv der Zöliakiepatienten gering einzuschätzen ist, sind alternative Therapieansätze gefragt.

Schlüsselwörter: silente Zöliakie, atypische Zöliakie, Gluten, Diät
Summary
Clinical Significance of Non-Classical Celiac Disease
The clinical spectrum of celiac disease widened after the introduction of the celiac disease serology and the histology types according to Marsh. The prevalence of celiac disease in most of the European countries and the USA is estimated to be between one to 250 and one to 500. The
majority of the celiac disease patients diagnosed according to the ESPGHAN criteria manifest as silent, latent, and atypical celiac disease. The diagnostic and therapeutical relevance of non-classical celiac disease forms will prove depending whether they possess the same complications (osteoporosis, autoimmune diseases,
gastrointestinal malignancies among others) as they are known for the classical celiac disease. Preliminary data indicate that the gluten free diet will prevent these complications in the non-classical forms of celiac disease similar to the classical form. Because the diet compliance of the oligosymptomatic celiac disease patients is expected to be low, alternative therapeutic strategies of celiac disease will be required.

Key words: silent celiac disease, atypical celiac disease, gluten, diet


Das Krankheitsbild der klassischen Zöliakie wurde bereits 1888 von Gee beschrieben. Vor gut 50 Jahren entdeckte Dicke das Gliadin, die alkohollösliche Fraktion des Weizenproteins Gluten, als auslösendes Agens dieser Erkrankung. Die diagnostische Eingrenzung der Zöliakie gelang mit der Beschreibung der Zottenatrophie der Dünndarmschleimhaut durch Paulley im Jahr 1954 und der Zöliakieserologie durch Berger im Jahr 1958, die neben der Symptomatik wesentliche Bestandteile der bis heute relevanten ESPGHAN-Kriterien (ESPGHAN, European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) von 1989 sind (18). Als Antigen des diagnostisch bedeutsamen Endomysiumantikörpers wurde die Gewebstransglutaminase identifiziert (12). Die lebenslang und strikt durchgeführte glutenfreie Diät erwies sich als protektiv gegenüber Osteoporose und Malignomen des Gastrointestinaltrakts, die beide vermehrt bei Patienten mit klassischer Zöliakie auftreten.
Nichtklassische Zöliakieformen
In den letzten Jahren wurden durch die Etablierung der Zöliakieserologie (Abbildung 1) in die Diagnostik und deren Einsatz bei Screeninguntersuchungen neue Manifestationsformen der Zöliakie nachgewiesen. Gleichzeitig erweiterten die Studien von Marsh das histologische Spektrum der Zöliakie (Abbildung 2); neben duodenaler Schleimhaut mit kompletter Zottenatrophie (Typ 3) sind bei Zöliakiepatienten (unabhängig von der Schwere der Symptomatik) auch rein infiltrative (Typ 1) und hyperplastische (Typ 2) Mukosaveränderungen nachweisbar (8).
Neben der klassischen Zöliakie werden zunehmend atypische, stumme und latente Zöliakieformen beobachtet. Bei der atypischen Zöliakie stehen Symptome im Vordergrund, die keiner gastrointestinalen Organmanifestation entsprechen. Beispielsweise fiel in der Klinik des Autors eine 15-jährige Patientin mit Morbus Down, Erythema nodosum, Hyperlipämie, Hypokalzämie und IgA-Nephropathie (Abbildung 3) auf. In einem anderen Fall wurde bei einem siebenjährigen Mädchen eine pulmonale Hämosiderose mit einem Hämoglobinabfall auf 3,8 g/dl (bei nächtlichem Husten mit Blutbeimengungen), einer Vitalkapazität von 46 Prozent des Sollwertes und eisenbeladenen Makrophagen in der bronchoalveolären Lavage diagnostiziert. Bei beiden Patienten war die Gliadin-/Endomysium-Serologie hoch positiv, bioptisch wurde eine Typ-3-Mukosaläsion nach Marsh nachgewiesen und unter glutenfreier Diät bildeten sich Symptomatik und serologischer Befund zurück. Ferner ergab eine Studie, dass bei Patienten mit unklarer neurologischer Grunderkrankung in 35 Prozent eine Zöliakie nachweisbar ist (3). Es gibt zahlreiche Berichte über Erkrankungen insbesondere aus dem genetischen, rheumatischen und autoimmunen Formenkreis, die mit einer Zöliakie assoziiert sind (Tabelle). Diese Patienten zeigen meist keine oder nur eine geringe gastrointestinale Symptomatik.
Die stumme und latente Zöliakie stellen oligosymptomatische Zöliakieformen dar. Sie wurden in den letzten Jahren häufiger mithilfe der nichtinvasiven Zöliakieserologie und im Rahmen von Screeninguntersuchungen beobachtet. Es wird diskutiert, dass Zunahme der Stilldauer und
-frequenz für ihr vermehrtes Vorkommen verantwortlich sind. Bei diesen Patienten bestehen beispielsweise lediglich rezidivierende Bauchschmerzen (Grafik), Leistungsschwäche, Eisenmangelanämie oder Stühle mit wechselnder Konsistenz. Auch die Dermatitis herpetiformis Duhring stellt aufgrund der Molekulargenetik (DQa1*0501/b1*0201) und der Remissionsinduktion durch glutenfreie Ernährung eine monosymptomatische (extraintestinale) Zöliakieform dar. Nur bei zehn Prozent dieser Patienten bestehen gastrointestinale Symptome, bei 40 Prozent Marsh-1-, bei 20 Prozent Marsh-2- und bei 40 Prozent Marsh-3-Veränderungen der Mukosa. Zur Einschätzung der klinischen Bedeutung der oligosymptomatischen Formen ist es erforderlich, ihre Prävalenz, das zur Verfügung stehende diagnostische Potenzial und die therapeutischen Optionen im Kontext ihrer Relevanz zu berücksichtigen.
Prävalenz
Mehrere mithilfe der Zöliakieserologie durchgeführte Screeninguntersuchungen in Finnland, Italien und England ergaben, dass die Prävalenz der Zöliakie – gemessen an den ESPGHAN-Kriterien – etwa bei 1 : 250 liegt (1). Ähnlich wie für die USA hat man lange Zeit geglaubt, dass die Zöliakie in Deutschland seltener vorkommt als in fast allen anderen westeuropäischen Ländern. Die älteren Studien ermittelten für Deutschland eine Prävalenz von etwa 1 : 2 000 (4).
Eine neue Studie, bei der 3 004 Schüler im Raum Dresden gescreent wurden, kam auf eine Zahl von 1 : 600, wobei unter Einschluss der serologisch positiv getesteten Teilnehmer, die einer Biopsie nicht zustimmten, eine Prävalenz von 1 : 400 möglich war (10). Auch in den Vereinigten Staaten wurde kürzlich eine erste Screeninguntersuchung bei 2 000 Blutspendern durchgeführt, bei der nach serologischen Kriterien eine Prävalenz von
1 : 250 resultierte (11).
Für die Diskrepanz der Angaben zur Prävalenz ist mitverantwortlich, dass sich die Prävalenz von 1 : 2 000 auf symptomatische Patienten mit klassischer Zöliakie bezieht und die Zahl von 1 : 500 die überwiegende Mehrheit von oligosymptomatischen Zöliakiepatienten (etwa 75 Prozent) einschließt.
Diagnostische Kriterien
Grundlage für die Diagnostik der nichtklassischen Zöliakieformen sind die international anerkannten ESPGHAN-Kriterien von 1989 (17). Diese beruhen auf den drei Bausteinen Symptomatologie, Zöliakieserologie, duodenale Histologie und dem Nachweis, dass sich unter einer glutenfreien Ernährung zumindest die Symptomatik und der serologische Befund normalisieren. Die Kontrolle der duodenalen Histologie unter glutenfreier Diät ist bei sonst eindeutigen Verhältnissen nicht erforderlich. Bei der atypischen Zöliakie bestehen neben schweren (allerdings extraintestinalen) Symptomen eindeutige serologische und bioptische Befunde. Bei der stummen Zöliakie werden oft nur monosymptomatische Verläufe allerdings mit positiven Befunden der Zöliakieserologie und der duodenalen Histologie beobachtet. Eine diagnostische Herausforderung stellt die latente Zöliakie dar, die nur transient serologisch und/oder bioptisch wegweisende Befunde aufweist. Bisher wenig definiert ist die potenzielle Zöliakie, bei der immunhistologische Befunde (g/d-TCR und CD25) oder Mukosabelastungstests diagnostisch verwertbar sind.
Werden die Erkrankungen berücksichtigt, die besonders häufig (Tabelle) mit eine Zöliakie vergesellschaftet sind, so ergibt sich im klinischen Alltag für eine Reihe von genetischen, endokrinologischen, rheumatologischen und neurologischen Erkrankungen eine Screeningindikation (Textkasten).
Die Diagnostik der nichtklassischen Zöliakieformen wird dadurch erschwert, dass die diagnostischen Parameter Symptomatik, Serologie, Mukosaveränderungen (und Komplikationen) der Zöliakie wenig korrelieren. Viele Studien weisen auf den induzierenden und verstärkenden Einfluss von Menge und Dauer der Glutenexposition auf die diagnostischen Parameter hin.
Diagnostische Ausschlusskriterien
Ausgehend von der hohen Prävalenz insbesondere der oligosymptomatischen Zöliakieformen sind die diagnostischen Mittel zu berücksichtigen, die zum Ausschluss einer Zöliakie beim Vorliegen einer unspezifischen Symptomatik dieser Erkrankung geeignet sind. Nach den Untersuchungen von Marsh erlaubt die duodenale Histologie bei dem Fehlen einer kompletten Zottenatrophie und bei einem gleichzeitigen Nachweis einer „unspezifischen Duodenitis“ nicht den Ausschluss einer
Zöliakie. Histologisch muss hierzu neben einer Zottenatrophie eine Kryptenhyperplasie, eine lymphozytäre Infiltration und eine Vermehrung der intraepithelialen Lymphozyten ausgeschlossen sein.
95 Prozent der Zöliakiepatienten, die in Nordeuropa leben, besitzen die MHC-Klasse-II-Allele DQa1*0501/ b1*0201. Eine HLA-Typisierung ist nicht für die Diagnostik der Zöliakie geeignet, weil etwa 20 Prozent der Gesamtbevölkerung durch den gleichen HLA-Typ disponiert sind. Allerdings ist die HLA-Typisierung in besonderen Fällen durch einen Negativbefund für den HLA-Typ der Zöliakie zum Ausschluss dieser Erkrankung hilfreich.
Der Xyloseresorptionstest ist zwar (aufgrund der geringen Spezifität) ebenfalls nicht für die primäre Diagnostik der Zöliakie geeignet, da dieser Test jedoch eine hohe Sensitivität für die Zöliakie besitzt, spricht ein Normalbefund dieser Untersuchung gegen eine Zöliakie.
In schwierigen Fällen ist zu erwägen, eine glutenfreie Ernährung bis zu einem Jahr unter der Verlaufskontrolle der klinischen, serologischen und unter Umständen bioptischen Befunde durchzuführen. Eine ausbleibende Rückbildung der Befunde schließt eine Zöliakie aus.
Therapeutische Relevanz der oligosymptomatischen Zöliakieformen
Für die Therapie der stummen und latenten Zöliakie ist die Relevanz beziehungsweise mögliche Prävention der im Spontanverlauf auftretenden Komplikationen entscheidend. Der Nutzen einer glutenfreien Ernährungsweise muss gegenüber den Einschränkungen durch die lebenslange und strikt glutenfreie Ernährung überwiegen.
Bei Kindern und Jugendlichen mit oligosymptomatischer Manifestation sind oft somatische oder psychosoziale Entwicklungsfortschritte festzustellen, obwohl Ergebnisse aus Studien zu dieser Fragestellung noch nicht vorhanden sind. Liegt beispielsweise als monosymptomatische Form ein Kleinwuchs vor, tritt unter der glutenfreien Ernährung oft ein Aufholwachstum ein. Viele Eltern berichten über eindrucksvolle psychosoziale Entwicklungsschübe ihrer Kinder im Verlauf der diätetischen Behandlung.
Zur Lebensqualität unter glutenfreier Diät oligosymptomatischer Patienten wurden Studien durchgeführt, in denen allerdings nur im ersten Jahr („honeymoon“) von den Patienten eine Verbesserung angegeben wurde. Für die Lebensqualität erscheint die Diät langfristig nicht von eindeutiger Relevanz zu sein.
Einzelne Studien wiesen daraufhin, dass bei Frauen mit Zöliakie vermehrt Infertilität, Fehlgeburten, Frühgeburten und dystrophe Neugeborene zu beobachten sind (9, 11). Ein protektiver Effekt der glutenfreien Diät gegenüber diesen Komplikationen ist nachweisbar (2, 9). Werden diese Beobachtungen in weiteren (prospektiven) Studien bestätigt, so ergibt sich daraus eine relevante therapeutische Indikationsstellung.
Die Assoziation zahlreicher Autoimmunerkrankungen mit der Zöliakie wurde in mehreren Studien nachgewiesen. In etwa drei bis fünf Pro-
zent der Fälle treten die Autoimmunthyreoiditis, der Diabetes mellitus Typ 1 und die rheumatoide Arthritis zusammen mit der Zöliakie auf. Kürzlich wurde in einer großen Studie mit 909 Zöliakiepatienten gezeigt, dass die Prävalenz von Autoimmunerkrankungen mit der Dauer der Glutenexposition zunimmt (16).
Wurde beispielsweise die Zöliakie erst nach dem 20. Lebensjahr diagnostiziert, so betrug die Prävalenz von Autoimmunerkrankungen 34 Prozent. Es gibt jedoch bisher keine genauen Angaben zur Prävalenz dieser Erkrankungen bei oligosymptomatischer Ausprägung der Zöliakie.
Zahlreiche Studien haben die Assoziation von Osteoporose und Zöliakie analysiert. Bei etwa drei Prozent der Patienten mit Osteoporose ist eine Zöliakie nachweisbar und bei etwa 30 Prozent der unbehandelten erwachsenen Zöliakiepatienten liegt eine Osteoporose vor.
Unter einer glutenfreien Ernährung ist ein signifikanter Anstieg der Knochendichte festzustellen, bei gleichzeitiger Erholung der Mukosa tritt sogar eine Normalisierung ein (14). Bei oligosymptomatischen Zöliakiepatienten wurde ebenfalls eine signifikante aber schwächere Verminderung der Knochendichte gemessen.
In einer prospektiven Studie wurde bei 34 Patienten mit stummer Zöliakie ein vergleichbarer Anstieg der Knochendichte unter glutenfreier Ernährung wie im Kollektiv mit symptomatischer Zöliakie ermittelt (15). Eine Bestätigung dieser Ergebnisse wäre ebenfalls von therapeutischer Relevanz.
Die wichtigste und am besten untersuchte Komplikation der Zöliakie ist das erhöhte Risiko für intestinale Malignome (vor allem T-Lymphome mit schlechter Prognose). In den älteren Studien waren bis zu 20 Prozent der Patienten mit klassischer Zöliakie von dieser Komplikation betroffen (5). In den neueren Studien liegen die Zahlen niedriger, möglicherweise aufgrund einer besseren Diätcompliance. Der protektive Effekt einer lebenslangen und strikten glutenfreien Ernährung wurde zweifelsfrei gezeigt (6).
Zur Prävalenz intestinaler Malignome bei oligosymptomatischen Zöliakieformen gibt es keine genauen Untersuchungen. Allerdings ist auch bei der Dermatitis herpetiformis Duhring als oligosymptomatischer (extraintestinaler) Zöliakieform das Risiko ein Lymphom zu entwickeln, erhöht. Unter 487 Patienten mit dieser Erkrankung entwickelten acht (1,6 Prozent) ein Lymphom, jedoch nur jene Patienten ohne glutenfreie Diät (7). Auch für das erhöhte Malignomrisiko sind weitere (prospektive) Studien erforderlich, um die Relevanz für die oligosymptomatischen Formen der Zöliakie genauer einzuschätzen.
Wahrscheinlich sind auch in Deutschland die nichtklassischen Zöliakieformen mit einem hohen Anteil vertreten. Für die oligosymptomatischen Zöliakieformen gibt es noch keine endgültige Therapieempfehlung. Erste Untersuchungen deuten daraufhin, dass auch bei der stummen und latenten Zöliakie das Komplikationsspektrum der klassischen Zöliakie besteht. Werden diese Ergebnisse in prospektiven Studien bestätigt, so wird die Problematik der oligosymptomatischen Zöliakie nicht allein mit der Empfehlung einer glutenfreien Diät gelöst sein. Der Anteil der Zöliakiepatienten (einschließlich klassischer Symptomatik), die im Erwachsenenalter strikt und langfristig eine glutenfreie Diät befolgen, wird auf etwa 50 Prozent geschätzt. Der Leidensdruck ist bei oligosymptomatischen Zöliakiepatienten geringer als bei Patienten mit klassischer Zöliakie. Die Compliancerate liegt bei oligosymptomatischen Patienten wesentlich niedriger. Daher wird eine konsequente Einhaltung einer glutenfreien Ernährungsweise langfristig von oligosymptomatischen Patienten kaum zu erwarten sein.
Falls weitere Studien die Verordnung einer solchen Diät bei oligosymptomatischen Zöliakieformen begründen, bleibt zu hoffen, dass über die gentechnologische Herstellung von Weizen, aus dem die toxischen Gliadinpeptide entfernt wurden, oder über eine Induktion der oralen Toleranz zum Beispiel mithilfe von Designerpeptiden den Patienten mit oligosymptomatischen Zöliakieformen geholfen wird. Für eine Toleranzinduktion ist es notwendig, die immunmodulatorischen Prozesse in den Enterozyten (19, 20) weiter zu analysieren.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 3285–3292 [Heft 49]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Klaus-Peter Zimmer
Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde
der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster
Pädiatrische Hämatologie/Onkologie
Albert-Schweitzer-Straße 33
48149 Münster
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