MEDIZIN

Niedermolekulare Heparine in der Schwangerschaft

Dtsch Arztebl 2002; 99(7): A-424 / B-342 / C-320

Harenberg, Job; Heilmann, Lothar; Rath, Werner; Riess, Hanno; Tempelhoff, Georg-Friedrich von; Breddin, Hans Klaus; Schramm, Wolfgang

Zusammenfassung
Publikationen über die Anwendung von niedermolekularen Heparinen (NMH) in der Schwangerschaft beschränken sich auf kleine retrospektive Studien. Eine kritische Überprüfung legt den Schluss nahe, dass NMH während der Schwangerschaft gut vertragen werden und wenige unerwünschte Wirkungen hervorrufen. Zu den Indikationen zählen die Behandlung von Patientinnen mit Thrombosen oder künstlichen Herzklappen sowie die Vorbeugung von geburtshilflichen Komplikationen bei angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen. Dauer und Dosierung mit NMH richten sich nach dem individuellen Risiko und möglicher hereditärer oder erworbener Thromboseneigung. Bei Schwangeren mit geringem oder mittlerem Risiko sollte während der NMH-Therapie in den ersten drei Wochen zweimal wöchentlich die Thrombozytenzahl bestimmt werden. Bei hohem Risiko sollte der Anti-Xa-Spiegel drei Stunden nach der Injektion in einem Bereich von 0,35 bis 0,7 Einheiten/mL liegen. Eine orale Antikoagulation ist mit schweren fetalen und maternalen Komplikationen assoziiert und sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. NMH ist bei gleicher Effektivität sicherer und mit einem geringeren Blutungsrisiko verbunden als unfraktioniertes Heparin. Eine abschließende Beurteilung von NMH ist zurzeit nicht möglich.

Schlüsselwörter: Schwangerschaft, niedermolekulares Heparin, Präeklampsie, wiederholte Fehlgeburt, Antiphospholipid-Syndrom

Summary
Low Molecular Weight Heparin During Pregnancy
Published data on the use of low molecular weight heparin (LMWH) during pregnancy are restricted to smaller retrospective investigations. A critical review suggests, that LMWH has little side effects and is well tolerated in the patients during pregnancy. Indications for the use of LMWH include prevention and treatment of thrombosis, artificial heart valve replacement, and more recently the prevention of obstetric complications in women with genetic or acquired coagulation disorders.
Duration and dosage of LMWH treatment has been adapted to risk categories depending on the patient’s history and the presence of hereditary and acquired thrombophilia defects.
Monitoring of LMWH therapy in pregnant patients with a low to medium risk is not required except of platelet counts twice a week for a total of 3 weeks. In patients with a high risk of thrombosis LMWH therapy should be monitored by anti Xa levels with a target range 3 h after injection between 0.35 and 0.7 U/mL. Oral anticoagulants reach the fetal blood
circulation and are associated with an unacceptable rate of severe fetal and maternal complications. Their application should no longer be considered in pregnancy. There is evidence that LMWH is safer than unfractionated heparin with a lower risk for bleeding complications during pregnancy while efficacy is comparable. A final conclusion of the dosage safety and efficacy of LMWH during pregnancy is not yet possible.



Die unklare Datenlage zur Anwendung der niedermolekularen Heparine (NMH) in der Schwangerschaft wird im vorliegenden Bericht vorgestellt und kritisch gewürdigt. Hierzu haben Experten aus der Gynäkologie, Angiologie, Phlebologie und Hämostaseologie entsprechende Grundlagen zur prophylaktischen und therapeutischen Nutzung der niedermolekularen Heparine erarbeitet. Die Wertigkeit der untersuchten Studien wurden in die Gruppen 1 bis 5 und die Therapiebefürwortung in die Gruppen A bis C beziehungsweise 1 (Effekt klar erwiesen), oder 2 (Effekt unsicher) eingeteilt (48).
Bisherige Berichte zur Anwendung von niedermolekularen Heparinen in der Schwangerschaft, die sich hinsichtlich der Dosierung an den Angaben aus der operativen Medizin orientieren, weisen auf eine gute Verträglichkeit und Wirksamkeit der niedermolekularen Heparine zur Thrombose- und Rezidivprophylaxe sowie zur Therapie von tiefen Venenthrombosen hin. Sie dienten daher als Grundlage für die hier dargestellten Ausführungen zur Anwendung von niedermolekularen Heparinen in der Schwangerschaft. Die vorgelegten Daten entsprechen der Therapiebefürwortung Grad C, da es sich bei den bisher publizierten Ergebnissen in der Schwangerschaft um Resultate aus Kohortenstudien handelt.
Da bisher aus den Publikationen an über 1 000 Schwangeren keine Unterschiede bezüglich der Bioverfügbarkeit, Verträglichkeit und Wirksamkeit der niedermolekularen Heparine zwischen Schwangeren und Nichtschwangeren zur Thrombosetherapie bekannt sind, dürften die zugelassenen Indikationen und Dosierungen für die einzelnen niedermolekularen Heparine auch auf Schwangere übertragbar sein, solange keine anderen Ergebnisse und daraus resultierende gesicherte Erkenntnisse vorliegen.
Antikoagulation während der Schwangerschaft
Orale Antikoagulation
Vor dem Hintergrund epidemiologischer Daten und neuer Erkenntnisse über die Bedeutung thrombophiler Faktoren für die Thromboseinzidenz in der Schwangerschaft kommt der medikamentösen Prophylaxe aktuelle klinische Relevanz zu. Dabei sollte nicht vergessen werden, dass der Gebrauch von Antikoagulanzien während der Schwangerschaft problematisch für Mutter und Kind sein kann (95). Die Ergebnisse der Ginsberg-Studie (46, 47, 48) ergaben unter Ausschluss der Frühgeburten und der mütterlichen Erkrankungen, die nicht im Zusammenhang mit der Antikoagulation stehen, eine bereinigte Komplikationsrate von 3,6 Prozent für das unfraktionierte Heparin und von 26,1 Prozent für die oralen Antikoagulanzien. Orale Antikoagulanzien passieren die Plazenta und verursachen eine charakteristische Skelett-Embryopathie. Im zweiten Trimester stehen Optikusatrophie, Mikrozephalus und fetale Entwicklungsstörungen im Vordergrund. Blutungen können zu jedem Schwangerschaftszeitpunkt auftreten. Orale Antikoagulanzien sind daher im ersten Trimenon der Schwangerschaft nur nach eingehender Aufklärung der Schwangeren einzusetzen und sollten nach mehrheitlichen Empfehlungen während der gesamten Gravidität nicht gegeben werden (2, 3).
Unfraktioniertes Heparin versus niedermolekulares Heparin
Außerhalb der Schwangerschaft wurde durch mehrere Metaanalysen gezeigt, dass NMH mindestens ebenso sicher und effektiv wie unfraktioniertes Heparin (UFH) in der Thromboseprophylaxe sind (102). Die Vorteile der einmaligen Injektion (wegen längerer Halbwertszeit der NMH) und die Möglichkeit der Selbstinjektion erhöhen die Akzeptanz bei den Patientinnen. Eine Laborkontrolle ist im niedrigen und mittleren Risikobereich – mit Ausnahme der Thrombozytenzahl – nicht notwendig. Eine durch Osteoporose bedingte Fraktur wird bei der Langzeitanwendung der UFH bei zwei bis drei Prozent (49) und eine Verminderung der Knochendichte in fünf bis zehn Prozent der Fälle beobachtet (105). Für die NMH sind bisher zwei osteoporotische Frakturen nach Langzeitanwendung (65, 76) und eine Verminderung der Knochendichte um drei bis fünf Prozent (9, 25) beschrieben worden. Eine schwerwiegende Komplikation stellt die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT II) dar, die 5 bis 28 Tage nach Beginn der Therapie bei 0,3 bis 3 Prozent der mit UFH behandelten Patienten auftrat (Chirurgie des Hüftgelenks), während bei 300 Patienten, die mit NMH behandelt wurden, kein HIT II zu beobachten war (117). Inzidenzen bei Verwendung der NMH in der Schwangerschaft liegen bisher nicht vor (55, 56). Unabhängig davon ist eine Kontrolle der Thrombozytenzahl nach der Heparinanwendung ab dem fünften Tag zweimal wöchentlich für insgesamt drei Wochen notwendig.
Risikogruppeneinteilung
Bei der Entscheidung, ob eine Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft durchgeführt werden soll, ist die Bestimmung des individuellen Thromboserisikos notwendig. In Deutschland wurde ein Risikokatalog erarbeitet, der aber noch durch prospektive Studien abgesichert werden muss (Tabelle 1).
Es bestand dabei ein Konsens, dass eine generelle Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft nicht indiziert ist. Eine Prophylaxe muss in Abhängigkeit von den Risikokonstellationen differenziert betrachtet werden. Neben Frauen mit einem mittleren Risiko existiert eine kleine Gruppe von Schwangeren mit einem hohen Thromboserisiko (Antithrombindefekte, akute Thrombose in der Gravidität, mechanische Herzklappen).
Niedermolekulare Heparine
Prophylaktische und therapeutische Anwendung
Unter Berücksichtigung der Publikationen bis Dezember 2000 einschließlich der Abstracts ergab sich bei 2 207 auswertbaren Patientinnen eine Gesamt-Komplikationsrate von 12,7 Prozent (n = 282). Nach einer Medline-Auswertung wurden 44 Originalpublikationen und 33 Abstracts (1, 4, 7, 14, 15, 16, 20, 29, 31, 34, 36, 37, 40, 42, 43, 44, 51, 58, 64, 67, 70, 72, 73, 79, 81, 82, 86, 90, 100, 103, 106, 108, 110) berücksichtigt. Von den Originalmitteilungen waren zwei prospektiv und randomisiert (71, 91) und alle anderen Level-3- (11, 19, 25, 34, 52, 57, 76, 78, 97, 105), Level-4- (5, 21, 65, 109) oder Level-5-Studien (6, 12, 17, 18, 21, 32, 35, 39, 45, 60, 66, 68, 69, 74, 75, 80, 89, 92, 98, 111, 112, 113, 114, 115, 118 ). Nicht berücksichtigt wurden die Ergebnisse nach Kaiserschnitt und Wochenbett, die fetalen Fehlbildungen und die Studien zum plazentaren Transfer der NMH.
Die größten Erfahrungen liegen zu Enoxaparin, Dalteparin und Nadroparin vor (Tabelle 2). Bei diesen Patientinnen wurden osteoporotische Frakturen bei 0,1 Prozent (n = 2) und thromboembolische Komplikationen bei 1,7 Prozent (n = 33) der Schwangeren beobachtet. Die Verträglichkeit war gut. Eine lokale Allergie trat in fünf Fällen (0,3 Prozent), ein HIT II bei 0,05 Prozent (n = 1), eine einfache Thrombozytopenie (HIT I) bei 0,7 Prozent (n = 13) und leichte bis mittelschwere Blutungen traten bei 3,2 Prozent (n = 63) der Schwangeren auf. Schwere oder letale Blutungen sind nicht bekannt. Schwangerschaftsassoziierte Erkrankungen wurden mit 3,2 Prozent (n = 61) für die Spontanaborte, 1,2 Prozent (n = 22) für die Frühgeburten, 0,5 Prozent (n = 9) für die fetale Wachstumsretardierung und 0,8 Prozent (n = 16) für die Präeklampsien angegeben. Über die Anwendung von Reviparin, Certoparin und Tinzaparin sind nur von wenigen Zentren Erfahrungsberichte (n = 260) zu erhalten (30, 31, 51, 73, 104). Dies entspricht 12 Prozent der Heparinanwendungen und einer summierten Komplikationsrate für Reviparin, Certoparin und Tinzaparin von 13,7 Prozent.
Eine schwierige Entscheidung ist die Dosierung der verwendeten NMH. Enoxaparin wird von der überwiegenden Zahl der Autoren als fixe Dosierung von einmal 40 mg/d bei niedrigem und mittlerem Risiko empfohlen. Ein Monitoring mithilfe der Anti-Xa-Bestimmung ist nicht notwendig. Bei hohem Risiko wird eine Dosierung von zweimal 40 mg/d bei Schwangeren mit kombinierten Defekten, bei homozygotem Faktor-V-Leiden oder Prothrombindefekt und bei Patientinnen mit Thromboseanamnese vorgeschlagen (83, 84). Patientinnen mit Thrombose in der Schwangerschaft sollten zweimal 1 mg/kg/d für sieben bis zehn Tage erhalten, wobei ein Anti-Xa-Spiegel von 0,35 bis 0,7 Einheiten/mL 3 h nach Injektion erreicht werden muss. Bei vorausgegangener Thrombose und oraler Antikoagulation zu Beginn der Schwangerschaft sollten zweimal 40 mg/d Enoxaparin eingesetzt werden. Die Antikoagulation sollte in Abhängigkeit von der Indikation drei Monate postpartum oder länger mit oralen Antikoagulanzien oder bei Kontraindikationen gegen orale Antikoagulation in der Stillperiode mit subkutanem NMH fortgeführt werden (83). Dalteparin wird allgemein in zwei verschiedenen Dosierungen angewandt. Im niedrigen und mittleren Risikobereich werden zumeist 2 500 IE/d und im hohen Risikobereich 5 000 IE/d verabreicht. In einer Gruppe von Schwangeren mit hohem Thromboserisiko erhielten diese – unter Berücksichtigung des Körpergewichtes – Dosierungen zwischen 10 000 und 20 000 IE/d (65). Von Hunt et al. (65) wurde aufgrund der Komplikationsraten im Hochdosisbereich (osteoporotische Fraktur und Blutung) eine Dosisbeschränkung auf zweimal 5 000 Anti-Xa-Einheiten/d vorgeschlagen. In diesen Fällen sollte die Überwachung mithilfe der Anti-Xa-Bestimmung durchgeführt werden. Nadroparin wird im hohen Risikobereich und bei der Behandlung der akuten Venenthrombose (zwei Injektionen/d) körpergewichtsadaptiert injiziert. Für das mittlere Risiko wird zumeist eine Einmalinjektion von 0,3 mL Fraxiparin/d angegeben.
Mechanische Herzklappen
Eine systematische Übersicht der Literatur durch Chan et al. (26, 27, 28) ergab eine Fehlbildungsfrequenz bei oraler Antikoagulation bei Schwangeren mit mechanischen Herzklappen von 6,4 Prozent (95 Prozent-Konfidenzintervall: 4,6 bis 8,9 Prozent). Bei 70 Prozent dieser Neugeborenen trat eine Warfarin-Embryopathie auf. Die mütterliche Mortalität lag bei zwei Prozent (95 Prozent-Konfidenzintervall: 1,9 bis 4,3 Prozent), vor allem bedingt durch eine Klappenthrombose. Die Blutungshäufigkeit betrug 2,9 Prozent (95 Prozent-Konfidenzintervall: 1,7 bis 3,5 Prozent). Klappenthrombosen traten häufiger unter UFH als unter oraler Antikoagulation auf (9,2 Prozent versus 3,9 Prozent). Die Kontrolle einer aPTT-gesteuerten (aPTT, aktivierte partielle Thromboplastinzeit) unfraktionierten Heparintherapie ist in praxi – nach den Erfahrungen der meisten Untersucher – nicht exakt durchzuführen und dadurch mit einer höheren Komplikationsrate verbunden. Aus diesem Grund bieten sich die NMH aus pharmakologischen und praktischen Gesichtspunkten an.
Bisher liegen publizierte Erfahrungen an 56 Schwangeren vor (5, 6, 7, 16, 41, 60, 74, 75, 86, 87, 88). Nadroparin in der Dosierung zwischen einmal 100 bis 150 Anti-Xa-Einheiten/kg/d s.c. war die häufigste Verordnung (n = 48). Insgesamt traten bei sieben Patientinnen Nebenwirkungen auf (zweimal verstärkte vaginale Blutungen, einmal intrauteriner Fruchttod, ein Abort und zwei Klappendysfunktionen) (5). Drei Patientinnen wurden subkutan mit Dalteparin in der Dosierung von einmal 100 Anti-Xa-Einheiten/kg/d therapiert. Komplikationen konnten nicht beobachtet werden. Eine Schwangere wurde mit einmal 175 Anti-Xa-Einheiten/d Tinzaparin s.c. ohne Nebenwirkungen behandelt. Der Fallbericht (75) mit Enoxaparin in einer Dosierung von einmal 40 mg/d s.c. endete in der 35. SSW mit einer Klappenthrombose. Im Kommentar (57) wird als mögliche Ursache des Therapieversagens eine Unterdosierung und ein mangelhaftes Monitoring diskutiert. Drei Schwangere mit Mitralstenose (6) wurden dagegen ab der fünften Schwangerschaftswoche mit 40 mg Enoxaparin/d ohne Komplikationen bis zur Geburt begleitet.
Antiphospholipid-Syndrom
Das Antiphospholipid-Syndrom ist durch erhöhte Titer von Autoantikörpern, die gegen negativ geladene Phospholipide gerichtet sind, und klinisch durch multiple Thrombosen, Thrombozytopenien, wiederholter Spontanabort (WSA), oder schwere Präeklampsie und/oder Plazentainsuffizienz vor der 34 SSW charakterisiert (10, 13, 49). Als Laborparameter sind Antikardiolipin-Antikörper oder Lupusantikoagulans bei wiederholter Testung im mittleren oder hohen Titerbereich nachweisbar (13).
Bei Frauen mit positiven Antiphospholipid-Antikörpern und WSA ist die Behandlung der Wahl die Kombination von Heparin und Acetylsalicylsäure (93). Unter der Behandlung mit Heparin plus Acetylsalicylsäure ergab sich eine Lebendgeburtenrate von 71 Prozent gegenüber 41 Prozent mit Acetylsalicylsäure alleine. Es wurde eine hohe Rate an Schwangerschaftskomplikationen von 23,5 Prozent beobachtet (13,7 Prozent Frühgeburten, 7,8 Prozent intrauterine Wachstumsretardierung (IUGR) und zwei Prozent Präeklampsie). Backos et al. (10) haben diese Untersuchung weitergeführt und 150 Frauen mit wiederholtem Abort und erhöhten Antiphospholipid-Antikörpern mit Acetylsalicylsäure (75 mg/d) und Heparin (zweimal 5 000 IE/d UFH, n = 97) oder 20 mg Enoxaparin (n = 53) behandelt. Auch hier war die Komplikationsrate mit 35 Prozent hoch. Eine ähnliche Studie führten Lima et al. (76) mit 47 Patientinnen mit positiven Antiphopholipid-Antikörpern durch, die mit unterschiedlichen Regimen behandelt wurden (sieben Frauen erhielten die Kombination NMH und Acetylsalicylsäure): 70 Prozent der behandelten Frauen hatten eine Lebendgeburt; davon entwickelten 24 Schwangere (57,1 Prozent) Komplikationen.
Abweichende Empfehlungen für klinischen Einsatz
Die Anwendung der niedermolekularen Heparine in der Schwangerschaft muss vor dem Hintergrund der bisher vorliegenden Daten diskutiert werden. Die amerikanischen Richtlinien wurden von Ginsberg 1998 (43) und 1999 (46) publiziert. Aufgrund der damaligen Datenlage (Wertigkeit der Studien 3 bis 5 und Therapiebefürwortung Grad C) werden von Ginsberg (46) – auch wegen der geringen Erfahrung mit niedermolekularen Heparinen in den USA – unfraktionierte Heparine in der Schwangerschaft bevorzugt. Die Dosierung von zweimal 5 000 U/d des unfraktionierten Heparins zur Prophylaxe ist nach europäischen Erfahrungen als zu niedrig einzuschätzen (61, 62, 77). Die Ausnahme bilden Schwangere mit einer Thromboseanamnese, die nach Ginsberg (46) von der Anwendung niedermolekularer Heparine profitieren (Leitlinie des American College of Chest Physicians Consensus Conference 1998). In einer aktuellen Arbeit untersuchte die gleiche Arbeitsgruppe (23) bei 125 Schwangeren mit einer Thromboseanamnese das Rezidivrisiko. In der Gruppe ohne Thrombophilie traten keine Thrombosen und in der Gruppe mit thrombophiler Diathese eine Rethrombose in 5,9 Prozent auf. Die Autoren empfehlen daher eine Thromboseprophylaxe nur in der letzteren Gruppe.
Dem entgegen stehen die europäischen Erfahrungen (8, 61, 62, 77), die unter anderem in der Übersichtsarbeit von Sanson et al. (101) niedergelegt sind und in die Richtlinien von McColl et al. (85, 86) und den Schweizer Konsensusbeschluss (8) einflossen. Nach Mc Coll et al. (85, 86), die insgesamt vier Risikogruppen beschrieben haben, wird nur bei hohem Risiko (vorhergehende Thrombose, Protein-C-Mangel mit familiärer Belastung, homozygote Faktor-V-Leiden-Mutation, Prothrombinmutation und kombinierte Defekte) beziehungsweise bei sehr hohem Risiko (Antithrombinmangel, akute Thrombose in der Schwangerschaft und Thrombose unter Antikoagulation vor der Gravidität) eine Prophylaxe mit 40 bis 80 mg Enoxaparin, entsprechend einem Anti-Xa-Spiegel von 0,35 bis 0,7 Einheiten/mL durchgeführt. Die Schweizer Konsensuskonferenz (8) gibt drei Risikogruppen an, wobei die mittlere Gruppe (Thrombophilie und Thromboseanamnese, rezidivierende idiopathische Thrombosen ohne Thrombophilie, Antiphospholipid-Antikörper mit Thrombose) eine Dosierung wie zur Thromboseprophylaxe und Schwangere mit sehr hohem Risiko (Antithrombinmangel, kombinierte Defekte, nach akuter Thrombose) eine therapeutische Dosis erhalten sollten.
Girling und deSwiet (49) wiederum teilten wie die holländische Gruppe (24) die Probanden in zwei Risikogruppen ein, wobei nur Patientinnen mit hohem Risiko (Thrombose in der Anamnese und Thrombophiliefaktoren, familiäre Thromboseanamnese, wiederholte Thrombosen und akute Thrombosen in der Schwangerschaft) eine Prophylaxe mit einem NMH erhielten. In dem kürzlich erschienenen hauptverantwortlich von Barbour (2, 3) herausgegebenen ACOG Practice Bulletin zur Thromboembolie in der Schwangerschaft wurden die niedermolekularen Heparine als Alternative zur Prophylaxe und Therapie der akuten tiefen Beinvenenthrombose aufgeführt. Die Bestimmung des Anti-Xa-Spiegels (0,5 bis 1,2 U/ml) sollte als Kontrolle durchgeführt werden. Von den Autoren werden Dalteparin (5 000 U ein- bis zweimal täglich) oder Enoxaparin (40 mg ein- bis zweimal täglich) favorisiert. Im Hochrisikobereich liegen die angegebenen Dosierungen bei 5 000 bis 10 000 U/12h Dalteparin oder 40 bis 80 mg/12h Enoxaparin. Bisher liegen Beobachtungen von 114 Schwangeren mit tiefer Beinvenenthrombose und einer subkutanen NMH-Therapie (4, 31, 39, 45, 68, 72, 92, 98, 111, 112) vor, die vorwiegend in Abstracts publiziert wurden. Nach Ellison et. al. (38, 59) ist es möglich, bei der Akuttherapie der tiefen Beinvenenthrombose auch in der Geburtshilfe die intravenöse Applikation von UFH durch NMH s.c. zu ersetzen.
Die Auswertung und Publikation ausgewählter Berichte zum Einsatz von NMH in der Schwangerschaft durch Sanson et al. (100) und Sorrensen et al. (107) ergaben eine Komplikationsrate von 13,4 Prozent bei Indikationen mit mütterlicher Erkrankung und von 3,1 Prozent, wenn das Heparin präventiv ohne vorliegende mütterliche Erkrankung eingesetzt wurde. Dies ergibt eine gemittelte Gesamtkomplikationsrate von 9,3 Prozent bei 486 gut dokumentierten Anwendungen. Die entsprechenden Komplikationsraten bei der Anwendung von UFH in der Schwangerschaft liegen mit 21,7 Prozent wesentlich höher (46, 99). Unabhängig davon existieren bisher keine Vergleichsstudien zwischen NMH und UFH in der Schwangerschaft, sodass definitive Schlussfolgerungen hinsichtlich der Sicherheit der NMH noch nicht gegeben werden können. Dennoch zeigen die vorliegenden Mitteilungen über zurzeit mehr als 2 000 Schwangere, dass bei vertretbarer Komplikationsrate und bekannten Vorteilen hinsichtlich der Akzeptanz NMH sicher in der Schwangerschaft eingesetzt werden können.
Peripartales Management
Für Schwangere mit mittlerem Risiko sollte die Anwendung von NMH zehn bis zwölf Stunden vor der zu erwartenden Geburt, vor Weheninduktion oder einem geplanten Kaiserschnitt abgesetzt werden; dadurch ist auch eine Regionalanästhesie problemlos möglich. Die nächste Applikation von NMH sollte frühestens vier bis sechs Stunden nach der Geburt, nach Kaiserschnitt oder nach Entfernung des spinalen/epiduralen Katheters erfolgen.
Für Schwangere mit hohem Risiko empfiehlt es sich, ein Zeitintervall von 24 Stunden bei Anwendung von therapeutisch dosierten NMH einzuhalten und auf aPTT-adjustiertes intravenös appliziertes UFH umzustellen. Die Antikoagulation mit UFH sollte vier bis sechs Stunden vor der Geburt, einem geplanten Kaiserschnitt oder Durchführung einer Regionalanästhesie abgesetzt und vier bis sechs Stunden postpartum wieder begonnen werden (53, 54).
Anwendung von niedermolekularen Heparinen
Thromboseprophylaxe
Bei niedrigem Risiko sollte eine gezielte Überwachung, eventuell mit nichtinvasiven Methoden durchgeführt werden. Es sollten graduierte Kompressionsstrümpfe getragen und NMH im Wochenbett verabreicht werden.
Es empfiehlt sich bei mittlerem Risiko NMH subkutan in der täglichen Dosierung von 40 mg Enoxaparin, 3 000 Anti-Xa-Einheiten Certoparin, 0,3 mL Nadroparin, 3 500 Anti-Xa-Einheiten Tinzaparin, 1 750 Anti-Xa-Einheiten Reviparin*1, 2 500 bis 5 000 Anti-Xa-Einheiten Dalteparin oder zwei- bis dreimal 7 500 IU unfraktioniertes Heparin.
Bei hohem Risiko sollte NMH subkutan in der täglichen Dosierung von 40 bis 80 mg Enoxaparin, 50 bis 75 Anti-Xa-Einheiten/kg Tinzaparin*1, 3 000 Anti-Xa-Einheiten Certoparin*1, 5 000 bis 10 000 Anti-Xa-Einheiten Dalteparin und 40 bis 60 Anti-Xa-Einheiten/kg Nadroparin oder aPTT-adjustiertes UFH s.c. appliziert werden.
Schwere Komplikationen
Schwere Komplikationen sind wiederholter Spontanabort, schwere Präeklampsie/HELLP-Syndrom, intrauteriner Fruchttod bei schwerer Plazentainsuffizienz. Bei einer angeborenen Thrombophilie sollten niedermolekulare Heparine in einer Dosierung verabreicht werden, wie sie bei mittlerem Risiko empfohlen wird. Bei Vorliegen von erhöhten Antiphosholipid-Antikörpern sollte gleichzeitig Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von 100 mg/d gegeben werden .
Antiphospholipid-Antikörper
Wenn Antikardiolipin-Antikörper (ACA) und Lupusantikoagulans (LA) nachgewiesen werden, aber keine Symptome beziehungsweise eine entsprechende Anamnese vorliegt, sollte lediglich 100 mg Acetylsalicylsäure pro Tag gegeben werden.
Bei nachgewiesenen ACA oder LA im Zusammenhang mit einer tiefen Beinvenenthrombose oder einer arteriellen Thrombose wird geraten, NMH oder UFH und 100 mg/d Acetylsalicylsäure zu verabreichen.
Wenn Antikardiolipin-Antikörper oder Lupusantikoagulans bei einer Patientin mit wiederholtem Spontanabort oder Präeklampsie vor der
34. Schwangerschaftswoche vorliegen, sollte ebenfalls mit NMH oder UFH und 100 mg/d Acetylsalicylsäure therapiert werden.
Mechanische Herzklappen
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt werden drei Empfehlungen für die Prophylaxe bei Schwangeren mit einer mechanischen Herzklappe ausgesprochen.
- Zwei- bis dreimal täglich aPTT-adjustiertes UFH s.c. oder i.v. (zweifache Verlängerung der aPTT- oder Anti-Xa-Spiegel zwischen 0,35 und 0,7 Einheiten/mL)
- NMH in einer Dosierung von einmal 100 bis 150 oder zweimal 100 Anti-Xa-Einheiten/kg/d und Überwachung mithilfe des Anti-Xa-Spiegels (0,5 bis 1,2 Einheiten/mL).
- Die Anwendung von oralen Antikoagulanzien ist nach den Ausführungen des ACOG Practice Bulletin (2, 3) und nach den europäischen Vorstellungen (88) für das erste Trimenon mit einer absoluten und für den weiteren Schwangerschaftsverlauf mit einer relativen Kontraindikation behaftet.
Tiefe Beinvenenthrombose
Bei diesem Befund sollten NMH subkutan in der täglichen Dosierung
von zweimal 1 mg/kg Enoxaparin, einmal 175 Anti-Xa-Einheiten/kg Tinzaparin, zweimal 8 000 Anti-Xa-Einheiten Certoparin*2, zweimal 100 Anti-Xa-Einheiten/kg Dalteparin und zweimal 85 Anti-Xa-Einheiten/kg (zweimal 1 mg/kg) Nadroparin oder aPTT-adjustiertes UFH i.v. oder s.c. gegeben werden.
Offene Fragen
Die folgenden Punkte sind bisher ungeklärt:
- Es gibt bisher keine genauen Dosisvorschriften der NMH die durch Studien für die unterschiedlichen Risikokategorien abgesichert sind.
- Es existiert keine Übereinstimmung, wann eine Anti-Xa-Messung durchzuführen ist (Peak- oder Talwert sowie entsprechend unterschiedliche Bereiche).
- Unbekannt ist die Inzidenz von HIT II, Osteoporose/Osteopenie und Allergie (Hautreaktion) während einer Langzeitanwendung der NMH.
- Ungeklärt ist außerdem der Einfluss der NMH auf Schwangerschaftskomplikationen wie Präeklampsie, Wachstumsretardierung und habituellen Abort.

Der vorstehende Text lehnt sich an eine durch die Arbeitsgruppe der Gesellschaft für Thrombose und Hämostaseforschung erarbeitete Publikation an (63). Die Arbeitsgruppe der GTH „Thrombophiles Risiko in der Schwangerschaft“ setzt sich aus folgenden Mitgliedern zusammen : Prof. L. Heilmann, Rüsselsheim (Vorsitzender); Prof. H. K. Breddin, Frankfurt; Priv.-Doz. U. Cirkel, Minden; Prof. J. W. Dudenhausen, Berlin; Dr. A. Faridi, Aachen; Dr. U. Geisen, Würzburg; Priv.-Doz. G. Hafner, Mainz; Prof. J. Harenberg, Mannheim; Prof. H. Kaulhausen, Remscheid; Prof. F. Keller, Würzburg; Prof. B. Kemkes-Mattes, Gießen; Prof. H. Kiesewetter, Berlin; Prof. M. Kolben, München; Dr. J. Koscielny, Berlin; Prof. K. Kopenhagen, Berlin; Dr. E. Lindhoff-Last, Frankfurt; Prof. W. Rath, Aachen; Prof. H. Riess, Berlin; Dr. A. Scharf, Hannover; Prof. I. Scharrer, Frankfurt; Priv.-Doz. H. Schinzel, Mainz; Prof. W. Schramm, München; Prof. Ch. Sohn, Hannover; Prof. K. Vetter, Berlin; Dr. G.-F. von Tempelhoff, Rüsselsheim; Priv.-Doz. J. Wacker, Bruchsal.

Manuskript eingereicht: 27. 6.2001, revidierte Fassung angenommen: 7. 9. 2001

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 424–432 [Heft 7]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser :
Prof. Dr. med. Lothar Heilmann
Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe
Stadtkrankenhaus
August-Bebel-Straße 59
65428 Rüsselsheim
E-Mail: lotharheilmann@aol.com
1.
Abu-Hajir M, Kuhlmann RS, Wigton TR, Friedmann KD: Low molecular weight heparin (LMWH) in pregnancy: role of Anti-Xa monitoring. Thromb Haemost 1999; (Suppl.) 846.
2.
ACOG committee opinion: Anticoagulation with low molecular weight heparin during pregnancy. Internat. J Gyn Obstet 1999; 65: 89–90. MEDLINE
3.
ACOG: Practice Bulletin No. 19, August 2000: Thromboembolism in pregnancy.
4.
Akhtar S, Poiesz BJ: Management of recurrent deep vein thrombosis with low molecular weight heparin in a patient with oral contraceptive use, obesitiy, twin pregnancy, and heterozygous factor V leiden mutation. Blood 1998; 92 (Suppl. 1): 112b.
5.
Arnaout MS, Kazma H, Khalil A et al.: Is there a safe anticoagulation protocol for pregnant women with prostetic valves? Clin Exp Obstet Gynaec 1998; 25: 101–104. MEDLINE
6.
Ayala F, Murillo H, Lepe L, Solorio S, Almazan A, Enciso R, Madrid R, Antonio L, Martinez O, Manzano AG: Low molecular weight heparin in pregnancy. Report of three cases with pure mitral stenosis. Arch Inst Cardiol Mex 1999; 69: 344–349. MEDLINE
7.
Aygören-Pürsün E, Krause M, Ludwig G, Sohn C, Scharrer I: Thromboprophylaxis during pregnancy in women with thrombophilic disorders. Ann Hematol 1999; 78: A50.
8.
Bachmann F, Beck E, Holfeld P et al.: Antikoagulation während der Schwangerschaft und im Wochenbett (Schweizerische Konsensus-Konferenz) Frauenarzt 1999; 40: 1412–1421, 1537–1547.
9.
Backos M, Rai R, Thomas E et al.: Bone density changes in pregnant women treated with heparin: a prospective, longitudinal study: Human Reprod 1999; 14: 2876–2880. MEDLINE
10.
Backos M, Rai R, Baxter N et al.: Pregnancy complications in women with recurrent miscarriage associated with antiphospholipid antibodies treated with low dose aspirin and heparin. Brit J Obstet Gynaec 1999; 106: 102–107. MEDLINE
11.
Bar J, Cohen-Saccher B, Hod M, Blickstein D, Lahave J, Merlob P: Low molecular weight heparin for thrombophilia in pregnant women. Internat J Gynec Obstet 2000; 69: 209–213. MEDLINE
12.
Baudot N, Roncato M, Vajssairat M, Fiessinger JN, Aiach M: Pregnancy in a patient with protein S congenital deficiency. Utility of a low molecular weight heparin. Presse Med 1988; 17: 1761. MEDLINE
13.
Bick RL: Recurrent miscarriage syndrome due to blood coagulation proteine/platelet defects: prevalence, treatment and outcome results. Clin Appl Thromb Hemost 2000; 6: 115–125. MEDLINE
14.
Bitsadze VO, Alexandrow BA, Genievskaya MG, Starchenko KV, Likova NS, Setchenov IM: Impact of LMWH (fraxiparin) on some indices of maternal and newborne hemostasis. Thromb Haemost 1999; Suppl. 680 (abstract).
15.
Bitsadze VO, Alyautdin OS, Makatsaria AD: Longterm use of LMWH (fraxiparin) in pregnancy with cardiac pathology. Thromb Haemost 1999; Suppl. 680 (abstract).
16.
Bitsadze VO, Sincha A, Genievskaya M, Makatsaria AD: Management of pregnant patients with artificial heart valves. Ann Hematol 1999; 78: A62.
17.
Blombäck M, Bremme K, Hellgren M, Siegbahn A, Lindberg H: Thromboprophylaxis with low molecular mass heparin, „fragmin“ (dalteparin), during pregnancy – a longitudinal safety study. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9: 1–9. MEDLINE
18.
Blombäck M, Bremme K, Hellgren M, Lindberg H: A pharmacokinetic study of dalteparin (fragmin) during late pregnancy. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9: 343–350. MEDLINE
19.
Boda Z, Laszlo P, Pfliegler G, Tornai I, Rejtö L: Low molecular weight heparin as thromboprophylaxis throughout pregnancy in heritable thrombophilic women. Clin Appl Thromb Hemost 1999; 5: 198–199. MEDLINE
20.
Borel-Derlon A, Borg JY, Boudignat O, Cohen C, Conard J: Assessment of a low molecular weight heparin (enoxaparin) safety during pregnancy: A retrospective study of 624-pregnancies. Thromb Haemost 1999; (Suppl.) 491.
21.
Brennand JE, Walker ID, Greer IA: Anti-activated factor X profiles in pregnant women receiving antenatal thromboprophylaxis with enoxaparin. Acta Haematol 1999; 101: 53–55. MEDLINE
22.
Brenner B, Hoffman R, Blumenfeld Z, Weiner Z, Younis JS: Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated with enoxaparin. Thromb Haemost 2000; 83: 693–697. MEDLINE
23.
Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M, Hirsch J, Burrows R, Kearon C, Geerts W, Kovacs M, Weitz JI, Robinson S, Whittom R, Couture G: Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism. N Engl J Med 2000; 343: 1439–1444. MEDLINE
24.
Büller AR: Persönliche Mitteilung 1999.
25.
Casele HL, Laifer SA: Prospective evaluation of bone density in pregnant women receiving the low weight molecular heparin enoxaparin sodium. J Matern Fetal Med 2000; 9: 122–125. MEDLINE
26.
Chan WS, Ray JG: Low molecular weight heparin use during pregnancy: Issues of safety and practicality. Obstet Gynecol Survey 1999; 54: 649–654. MEDLINE
27.
Chan WS: What is the optimal management of pregnant women with valvular heart disease in pregnancy. Haemostasis 1999; 29 (Suppl. 1) 105–106. MEDLINE
28.
Chan WS, Anand S, Ginsberg JS: Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves: a systematic review of literature Arch. Intern Med 2000; 160: 191–196. MEDLINE
29.
Conte G, Hasbun J, Cuneo M: Use of dalteparin in pregnancy with protein S deficiency. Blood 1998; 92 (Suppl. 1) 117b.
30.
Crowther MA, Spitzer K, Julian J, Ginsberg J, Johnston M, Crowther R, Laskin C: Pharmacokinetic profile of a low molecular weight heparin (reviparin) in pregnant patients: A prospective study. Thrombos Res 2000; 98: 133–136. MEDLINE
31.
Dalsgaard J: Treatment of venous thromboembolism with tinzaparin during pregnancy. Ann Haematol 1999; 78: A3.
32.
Daskalakis G, Antsaklis A, Papageogiou I, Michalas S: Thrombosis prophylaxis after teatment during pregnancy. Europ J Obstet Gynec Reprod Biol 1997; 74: 165–167. MEDLINE
33.
de Swiet M: Maternal mortality: Confidential enquiries into maternal deaths in the United Kingdon. Am J Obstet Gynec 2000; 182: 760–766. MEDLINE
34.
de Veciana M, Yatawara G, Trial P, Hardacre M: Fragmin versus unfractionated heparin (UFH) for profilactic anticoagulation during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 138.
35.
Dulitzki M, Pauzner R, Langevitz P, Pras M, Many A, Schiff E: Low molecular weight heparin during pregnancy and delivery: preliminary experience with 41 pregnancies. Obstet Gynecol 1996; 87: 380–383. MEDLINE
36.
Eberl E, Schambeck CM, Geisen U, Kauw W, Harms W, Keller F: The impact of the factor V-Leiden-mutation on the thrombin generation in pregnancy. Ann Hematol 1998; 76: A96.
37.
Eldor A, Kupferminc MJ, Steinmann N, Many A, Bar-Am A, Jaffa A, Fait G, Lessing JB: High incidence of thrombophilia in women with obstetric complications and the beneficial effects of LMW heparin and aspirin in subsequent pregnancies. Blood 1998; 92 (Suppl. 1): 556a.
38.
Ellison J, Thomson AJ, Walker ID, Greer IA: The end of the heparin pump in obstetric practice. Rapid responses for Grubb et al.: BMJ 1998; 317: 1540–1542.
39.
Ellison J, Walker ID, Greer IA: Antenatal use of enoxaparin for prevention and treatment of thromboembolism in pregnancy. Brit J Obstet Gynec 2000; 107: 1116–1121. MEDLINE
40.
Ferrier C, Köferl U, Dürig P, Schneider H: LMW-Heparin and low dose aspirin for prevention of preeclampsia: preliminary data of a randomized prospective study. Hypertens Pregnancy 2000; 19: 82.
41.
Frewin R, Chisholm M: Anticoagulation of women with prosthetic heart valves during pregnancy. Brit J Obstet Gynaec 1998; 105: 683–686. MEDLINE
42.
Geisen U, Abou-Mandour N, Großmann R, Schambeck CM, Zilly M, Keller F: Thromboprophylaxis with low molecular weight heparin (fragmin) in high risk pregnancies. Ann Hematol 1998, 76: A21.
43.
Genievskaya MG, Makatsaria AD, Sechenov IN: Long term treatment of APS pregnancies with LMWH. Thromb Haemost 1999; (Suppl.) 680.
44.
Genievskaya MG, Bitsadze VO, Makatsaria AD: Preliminary results of APS pregnancies management with LMWH. Ann Hematol 1999; 78: A51.
45.
Gillis S, Shushan A, Eldor A: Use of low molecular weight heparin for prophylaxis and treatment of thromboembolism in pregnancy. Int J Gynaecol Obstet 1992; 39: 297–301. MEDLINE
46.
Ginsberg JS: Thromboembolism and pregnancy. Thromb Haemost 1999; 82: 620–624. MEDLINE
47.
Ginsberg JS, Hirsh J: Anticoagulants during pregnancy. Ann Rev Med 1989; 40: 79–86. MEDLINE
48.
Ginsberg JS, Hirsh J: Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 1998; 114: 524–530. MEDLINE
49.
Girling JC, deSwiet M: Thromboembolism in pregnancy: an overview. Curr Opin Obstet Gynecol 1996; 8: 458–463. MEDLINE
50.
Goldhaber SZ: Invited commentary. An Thorac Surg 2000; 69: 265–266.
51.
Gottstein S, Klamroth R, Heinrich C: Low molecular weight heparin for prevention and treatment of venous thromboembolism in pregnancy. Ann Hemat 2000; 79: 95A.
52.
Granger KA, Farquharson RG: Obstetric outcome in antiphospholipid syndrome. Lupus 1997; 6: 509–513. MEDLINE
53.
Greer IA: The special case of venous thromboembolism in pregnancy. Haemostasis 1998; 28: 22–34. MEDLINE
54.
Greer IA: Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999; 353: 1258–1265. MEDLINE
55.
Greinacher A, Eckardt Th, Mußmann J, Müller-Eckardt C: Pregnancy complicated by heparin associated thrombocytopenia : Management by a prospectively in vitro selected heparinoid (ORG 10172). Thromb Res 1993; 71: 123–126. MEDLINE
56.
Greinacher A, Warkentin TE: Treatment of heparin induced thrompocytopenia: An overview. In: Warkentin ThE, Greinacher A: Heparin induced thrombocytopenia. Dekker M, New York, Basel: Inc 2000.
57.
Gris JC, Neveu S, Tailland ML, Courtieu C, Maris P, Schved JF: Use of low molecular weight heparin (enoxaparin) or of a phenformin-like substance (moroxydine chloride) in primary early recurrent abortions with an impaired fibrinolytic capacity. Thromb Haemost 1995; 73: 362–367. MEDLINE
58.
Grisaru D, Fait G, Eldor A: Activated protein C resistance and pregnancy complications. Am J Obstet Gyneac 1996; 174: 801–802. MEDLINE
59.
Grubb NR, Bloomfield P, Ludlam CA: The end of the heparin pump? BMJ 1998; 317: 1540–1542. MEDLINE
60.
Harenberg J, Leber G, Zimmermann R, Schmidt W: Thromboembolieprophylaxe mit niedermolekularem Heparin in der Schwangerschaft. Geburtsh Frauenheilk 1987; 47: 15–18. MEDLINE
61.
Harenberg J: Heparinprophylaxe in der Schwangerschaft – wann und womit? Gynäkol Prax 2000; 24: 623–631.
62.
Heilmann L, Schneider DM, v Tempelhoff GF: Antithrombotis therapy in high risk pregnancy. Hematol Oncol Clin North Am 2000; 14: 1133–1150. MEDLINE
63.
Heilmann L, Rath W, v Tempelhoff GF, Harenberg J, Breddin HK, Schramm W (im Namen der Gesellschaft für Thrombose und Hämostaseforschung [GTH]): Die Anwendung von niedermolekularen Heparinen in der Schwangerschaft. Geburtsh Frauenheilk 2001; 61: 355–363.
64.
Horellou MH, Conard J, Achkar A, Miserey G, Hadjez JM, Elalamy I, Samama M: Treatment of thrombosis with low molecular weight heparins during 15 pregnancies in 14 women. Thromb Hemost 1997; (Suppl.) 733.
65.
Hunt BJ, Doughty H-A, Majumdar G et al.: Thromboprophylaxis with low molecular-weight heparin (Fragmin) in high risk pregnancies. Thromb Haemost 1997; 39–43. MEDLINE
66.
Hunt J, Khamashta M, Lakarsing L, Williams FMK, Nelson-Piercy C, Bewley S, Hughes GRV: Thromboprophylaxis in antiphospholipid syndrome pregnancies with previous cerebral arterial thrombotic events: Is warfarin preferable. Thromb Haemost 1998; 79: 1060–1061. MEDLINE
67.
Jabareen A, Blumenfeld Z, Younis J, Brenner B: Prevention of recurrent fetal loss and gestational thromboembolism by enoxaparin. Thromb Haemost 1997; (Suppl.) 194.
68.
Jha R, Lindow SW, Masson EA, Atkin SL: High dose low molecular heparin (enoxaparin) for the treatment of recurrent thromboembolism in pregnancy. J Obstet Gynaecol 1997; 17: 168.
69.
Kelbel C, Hafner G, Schinzel H, Prellwitz W, Weilemann LS: Einsatz von niedermolekularem Heparin zur Antikoagulation in der Schwangerschaft. Dtsch Med Wochenschr 1994; 119: 1497–1500. MEDLINE
70.
Koestering H, Cirkel U, von Ohlen WD, Koestering M Pauwer KU, Schloesser M: Prophylactic heparin treatment in a women with abortion and factor XII activity below 1 per cent during gestation.Ann Hematol 1999; 78: A52.
71.
Krauß T, Rath W, Dittmer U, Kuhn W: Thromboembolieprophylaxe mit niedermolekularem Heparin (Fragmin) in der Geburtshilfe. Z Geburtsh Neonat 1994; 198: 120–125. MEDLINE
72.
Laifer SA, Stiller RJ, Dunston-Boone G, Whethan JCG: Low molecular weight heparin for treatment of pulmonary embolism in a pregnant woman. Thromb Haemost 1999; 82: 1361–1362. MEDLINE
73.
Laskin C, Ginsberg JS, Farine D, Crowthers M, Spitzer K, Solominka C, Ryan G, Seaward G, Ritchie K: Low molecular weight heparin and ASA-therapy in women with autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. Am J Obstet Gynec 1997; 176: 125.
74.
Lee LH, Liaun PCY: Low molecular weight heparin for thromboprophylaxis during pregnancy in 2 patients with mechanical mitral valves replacement. Thromb Haemost 1996; 76: 628–629. MEDLINE
75.
Lev-Ran O, Kramer A, Gurevitch J et al.: Low-molecular-weight heparin for prosthetic heart valves: treatment failure. Ann Thorac Surg 2000; 69: 264–266. MEDLINE
76.
Lima F, Khamashta MA, Buranan NMM, Kerslake S, Hunt BJ, Hughes GRV: A study of sixty pregnancies in patients with the antiphospholipid syndrome. Clin Exp Rheumatol 1996; 14: 131–136. MEDLINE
77.
Lindhoff-Last E, Sohn Ch, Ehrly AM, Bauersachs RM: Akutelles Management der Thromboembolie in Schwangerschaft und Wochenbett. Zbl Gynäkol 2000; 122: 4–17. MEDLINE
78.
Lindqvist GP, Dahlbäck B: Bleeding complications associated with low molecular weight heparin prophylaxis during pregnancy. Thromb Haemost 2000; 84: 140–141. MEDLINE
79.
Lorber M, Blumenfeld Z: Low molecular weight heparin (clexan)-a promising treatment in women with recurrent abortions in SLE and antiphospholipid antibody syndrome. Lupus 1992; 1 (Suppl. 1) 162.
80.
Manoharan A: Use of low molecular weight heparin during pregnancy. J Clin Pathol 1994; 47: 94–95. MEDLINE
81.
Matveeva TE, Bitsadze VO, Makatsaria: Chronic fetal loss in patients with APS and inherited thrombophilia. Ann Hematol 1999; 78 A 95.
82.
Matyskova M, Bulikova A, Slechtova N, Meluzinova H, Smejkal P: Saftey of low molecular heparin in pregnancy Thromb Haemost 1999 (Suppl.) 682.
83.
McColl MD, Walker ID, Greer Ia: The role of inherited thrombophilia in venous thromboembolism associated with pregnancy. Brit J Obstet Gynaec 1999; 106: 756–766. MEDLINE
84.
McColl MD, Ramsay JE, Tait RC et al.: Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolism. Thromb Haemost 1997; 78: 1183–1188. MEDLINE
85.
Melissari E, Parker CJ, Wilson NV, Monte G, Kanthou CH, Penberton KD, Nikoleides KH, Barrett J, Kakker VV: Use of low molecular weight heparin in pregnancy. Thromb Haemost 1992, 68: 652–656 . MEDLINE
86.
Meschengieser S, Salviu´ J, Lazzari M: Low molecular weight heparin (LMWH) in pregnant patients with prosthetic heart valves. Thromb Haemost 1999; (Suppl.): 184–185.
87.
Messmore AL, Kundur R, Wehrmacher W, Scanlon P: Anticoagulant therapie of pregnant patients with prostetic heart valves: Rationale for a clinical trial of low-molecular weight heparin. Clin Appl Thromb Hemost 1999; 5: 73–77. MEDLINE
88.
Montalescot G, Polle V, Collet JP et al. : Low-molecular-weight heparin after mechanical heart valve replacement. Circulation 2000; 101: 1083–8106. MEDLINE
89.
Nelson-Piercy C, Letsky EA, de Swiet M: Low molecular weight heparin for obstetric thromboprophylaxis: experience of 69 pregnancies in 61 women at high risk. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: 1062–1068. MEDLINE
90.
Pauzner R, Dolitzky M, Langevitz P, Livneh A, Many A: Treatment of APLA syndrome in pregnancy with low molecular weight heparin combined with aspirin. Arthritis Rheum 1994; 37 (Suppl. 9): 325.
91.
Pettilä V, Kaaja R, Leinonen P, Ekblad U, Kataja M, Ikkala E: Thromboprophylaxis with low molecular weight heparin (dalteparin) in pregnancy. Thromb Res 1999; 96: 275–282. MEDLINE
92.
Priollet P, Roncato M, Aiach M, Housset E, Poisonnier MH, Chavinie J: Low molecular weight heparin in venous thrombosis during pregnancy. Br J Haematol 1986; 63: 605–606. MEDLINE
93.
Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L: Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). BMJ 1997; 314: 253–257. MEDLINE
94.
Rasmussen C, Wadt J, Jacobsen B: Thromboembolic prophylaxis with low molecular weight heparin during pregnancy. Inter J Gynec Obstet 1994; 47: 121–125. MEDLINE
95.
Rath W, Heilmann L: Gerinnungsstörungen in Gynäkologie und Geburtshilfe. Stuttgart: Thieme Verlag 1999.
96.
Rey E, Rivart GE: Adequacy of subcutaneous dalteparin doses during pregnancy. Thromb Haemost 1999; (Suppl.) 63.
97.
Riyazi N, Leeda M, de Vries JIP, Huijgens PC, van Geijn AP, Dekker GA: Low molecular weight heparin combined with aspirin in pregnant women with thrombophilia and a history of preeclampsiaor fetal growth restriction:a preliminary study.Europ J Obstet Gynec Reprod Biol 1998; 80: 59–54. MEDLINE
98.
Rowlands S, Lahoud R, Hertzberg N, Nicholl M: Thromboembolism treated with low molecular weight heparin in a pregnancy complicated major placenta praevia: A case report. J Obstet Gynaecol Res 1997; 23: 205–208. MEDLINE
99.
Rutherford SE, Phelan JP: Thromboembolic disease in pregnancy: Clin Perinatol 1986; 13: 719–739. MEDLINE
100.
Sanson BJ, in`t Anker PS, Koopmann MMW, Büller HR: The management of pregnancies with an increased risk of venous thromboembolism. Preliminary results of a prospective cohort study. Thromb Haemostas 1999; (Suppl.) 533.
101.
Sanson BJ, a. Lensing AW, Prins MH et al.: Safty of low-molecular-weight heparin in pregnancy: A systematic review. Thromb Haemost 1999; 81: 668–672. MEDLINE
102.
Sarret M, Toulemonde F: Meta-analysis with LMWH´s. In: Sarret M, Kher A, Toulemonde F: Low-molecular weight heparin therapy. Dekker M. New York, Basel: Inc 1999.
103.
Schinzel H, Henseler C, Hafner G, Klotz M: Rethromboembolism prophylaxis with low molecular weight heparin (dalteparin) in high risk pregnancies with thrombophile diathesis. Ann Hematol 1998; 76: A 96.
104.
Schneider DM, v Tempelhoff G-F, Heilmann L: Retrospective evaluation of the safety and efficiacy of low molecular weight heparin as thromboprophylaxis during pregnancy. Am J Obstet Gynec 1997; 177: 1567–1568. MEDLINE
105.
Shefras J, Farquharson RG: Bone density studies in pregnant women receiving heparin. Europ J Obstet Gynaec Reprod Biol 1996, 65: 171–174. MEDLINE
106.
Serrano F, Ramos P, Pinto G, Ventura A, Revez I: Pregnancy outcome and primary antiphosphlipid antibody syndrome. Thromb Haemost 1997; (Suppl.) 329.
107.
Sorensen HT, Johnsen SP, Larsen H, Pedersen L, Nielsen GL, Moller M: Birth outcomes in pregnant women treated with low-molecular-weight heparin. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 655–659. MEDLINE
108.
Starchenko KV, Allyaudin OS, Sinha A, Bitsadze VO, Makatsaria AD: Detection of leiden mutation inpatients with recurrent thrombosis in obstetrical practice. Ann Haematol 1999; 78: A89.
109.
Sturridge F, de Swiet M, Letsky E: The use of low molecular weight heparin for thrombophrophylaxis in pregnancy. Brit J Obstet Gynaec 1994; 101: 69–71. MEDLINE
110.
Sumskaya G, Katsadze Y, Krasovskya G, Korsun T, Gaiducova I, Bugaevxkaya T, Repina M: Low molecular weight heparins (clivarin & fraxiparin) in prophylaxis and treatment of the thrombembolic complications in pregnants and in puerperants. Thromb Haemost 1997; (Suppl.) 286.
111.
Tal J, Schllamser LM, Leibowitz Z, Ohel G, Attias D: A possible role for activated protein C resistence in patients with first and second trimester pregnancy failure. Hum Reprod 1999; 14: 1624–1629. MEDLINE
112.
Tam WH, Wong KS, Yuen PN, Leung TN, Li CY: Low molecular weight heparin and thromboembolism in pregnancy. Lancet 1999; 353: 932. MEDLINE
113.
Thomson AJ, Walker ID, Greer IA: Low molecular weight heparin for immediate management of thromboembolic disease in pregnancy. Lancet 1998; 352: 1904. MEDLINE
114.
Tomsu M, Li TC, Preston F, Forrest ARW: Severe hyperlipidaemia in pregnancy related to the used of low molecular weight heparin – enoxaparin sodium (clexane). J Obstet Gynec 1998; 18: 83–84.
115.
Wahlberg TB, Kher A: Low molecular weight heparin as thrombophrophylaxis in pregnancy. Haemostasis 1994; 24: 55–56. MEDLINE
116.
Walker ID: Thrombophilia in pregnancy. J Clin Pathol 2000; 53: 573–580. MEDLINE
117.
Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, Horsewood P, Roberts RS, Gent M, Kelton JG: Heparin induced thrombozytopenia in patients treated with low molecular weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995; 332: 1330– 1335. MEDLINE
118.
Younis JS, Ohel G, Brenner B, Haddad S, Lanier N, Ben-Ami M: The effect of thrombophylaxis on pregnancy outcome in patients with recurrent pregnancy loss associated with factor V-Leiden mutation. Brit J Obstet Gynaec 2000; 107: 415–419. MEDLINE
1. Abu-Hajir M, Kuhlmann RS, Wigton TR, Friedmann KD: Low molecular weight heparin (LMWH) in pregnancy: role of Anti-Xa monitoring. Thromb Haemost 1999; (Suppl.) 846.
2. ACOG committee opinion: Anticoagulation with low molecular weight heparin during pregnancy. Internat. J Gyn Obstet 1999; 65: 89–90. MEDLINE
3. ACOG: Practice Bulletin No. 19, August 2000: Thromboembolism in pregnancy.
4. Akhtar S, Poiesz BJ: Management of recurrent deep vein thrombosis with low molecular weight heparin in a patient with oral contraceptive use, obesitiy, twin pregnancy, and heterozygous factor V leiden mutation. Blood 1998; 92 (Suppl. 1): 112b.
5. Arnaout MS, Kazma H, Khalil A et al.: Is there a safe anticoagulation protocol for pregnant women with prostetic valves? Clin Exp Obstet Gynaec 1998; 25: 101–104. MEDLINE
6. Ayala F, Murillo H, Lepe L, Solorio S, Almazan A, Enciso R, Madrid R, Antonio L, Martinez O, Manzano AG: Low molecular weight heparin in pregnancy. Report of three cases with pure mitral stenosis. Arch Inst Cardiol Mex 1999; 69: 344–349. MEDLINE
7. Aygören-Pürsün E, Krause M, Ludwig G, Sohn C, Scharrer I: Thromboprophylaxis during pregnancy in women with thrombophilic disorders. Ann Hematol 1999; 78: A50.
8. Bachmann F, Beck E, Holfeld P et al.: Antikoagulation während der Schwangerschaft und im Wochenbett (Schweizerische Konsensus-Konferenz) Frauenarzt 1999; 40: 1412–1421, 1537–1547.
9. Backos M, Rai R, Thomas E et al.: Bone density changes in pregnant women treated with heparin: a prospective, longitudinal study: Human Reprod 1999; 14: 2876–2880. MEDLINE
10. Backos M, Rai R, Baxter N et al.: Pregnancy complications in women with recurrent miscarriage associated with antiphospholipid antibodies treated with low dose aspirin and heparin. Brit J Obstet Gynaec 1999; 106: 102–107. MEDLINE
11. Bar J, Cohen-Saccher B, Hod M, Blickstein D, Lahave J, Merlob P: Low molecular weight heparin for thrombophilia in pregnant women. Internat J Gynec Obstet 2000; 69: 209–213. MEDLINE
12. Baudot N, Roncato M, Vajssairat M, Fiessinger JN, Aiach M: Pregnancy in a patient with protein S congenital deficiency. Utility of a low molecular weight heparin. Presse Med 1988; 17: 1761. MEDLINE
13. Bick RL: Recurrent miscarriage syndrome due to blood coagulation proteine/platelet defects: prevalence, treatment and outcome results. Clin Appl Thromb Hemost 2000; 6: 115–125. MEDLINE
14. Bitsadze VO, Alexandrow BA, Genievskaya MG, Starchenko KV, Likova NS, Setchenov IM: Impact of LMWH (fraxiparin) on some indices of maternal and newborne hemostasis. Thromb Haemost 1999; Suppl. 680 (abstract).
15. Bitsadze VO, Alyautdin OS, Makatsaria AD: Longterm use of LMWH (fraxiparin) in pregnancy with cardiac pathology. Thromb Haemost 1999; Suppl. 680 (abstract).
16. Bitsadze VO, Sincha A, Genievskaya M, Makatsaria AD: Management of pregnant patients with artificial heart valves. Ann Hematol 1999; 78: A62.
17. Blombäck M, Bremme K, Hellgren M, Siegbahn A, Lindberg H: Thromboprophylaxis with low molecular mass heparin, „fragmin“ (dalteparin), during pregnancy – a longitudinal safety study. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9: 1–9. MEDLINE
18. Blombäck M, Bremme K, Hellgren M, Lindberg H: A pharmacokinetic study of dalteparin (fragmin) during late pregnancy. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9: 343–350. MEDLINE
19. Boda Z, Laszlo P, Pfliegler G, Tornai I, Rejtö L: Low molecular weight heparin as thromboprophylaxis throughout pregnancy in heritable thrombophilic women. Clin Appl Thromb Hemost 1999; 5: 198–199. MEDLINE
20. Borel-Derlon A, Borg JY, Boudignat O, Cohen C, Conard J: Assessment of a low molecular weight heparin (enoxaparin) safety during pregnancy: A retrospective study of 624-pregnancies. Thromb Haemost 1999; (Suppl.) 491.
21. Brennand JE, Walker ID, Greer IA: Anti-activated factor X profiles in pregnant women receiving antenatal thromboprophylaxis with enoxaparin. Acta Haematol 1999; 101: 53–55. MEDLINE
22. Brenner B, Hoffman R, Blumenfeld Z, Weiner Z, Younis JS: Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated with enoxaparin. Thromb Haemost 2000; 83: 693–697. MEDLINE
23. Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M, Hirsch J, Burrows R, Kearon C, Geerts W, Kovacs M, Weitz JI, Robinson S, Whittom R, Couture G: Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism. N Engl J Med 2000; 343: 1439–1444. MEDLINE
24. Büller AR: Persönliche Mitteilung 1999.
25. Casele HL, Laifer SA: Prospective evaluation of bone density in pregnant women receiving the low weight molecular heparin enoxaparin sodium. J Matern Fetal Med 2000; 9: 122–125. MEDLINE
26. Chan WS, Ray JG: Low molecular weight heparin use during pregnancy: Issues of safety and practicality. Obstet Gynecol Survey 1999; 54: 649–654. MEDLINE
27. Chan WS: What is the optimal management of pregnant women with valvular heart disease in pregnancy. Haemostasis 1999; 29 (Suppl. 1) 105–106. MEDLINE
28. Chan WS, Anand S, Ginsberg JS: Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves: a systematic review of literature Arch. Intern Med 2000; 160: 191–196. MEDLINE
29. Conte G, Hasbun J, Cuneo M: Use of dalteparin in pregnancy with protein S deficiency. Blood 1998; 92 (Suppl. 1) 117b.
30. Crowther MA, Spitzer K, Julian J, Ginsberg J, Johnston M, Crowther R, Laskin C: Pharmacokinetic profile of a low molecular weight heparin (reviparin) in pregnant patients: A prospective study. Thrombos Res 2000; 98: 133–136. MEDLINE
31. Dalsgaard J: Treatment of venous thromboembolism with tinzaparin during pregnancy. Ann Haematol 1999; 78: A3.
32. Daskalakis G, Antsaklis A, Papageogiou I, Michalas S: Thrombosis prophylaxis after teatment during pregnancy. Europ J Obstet Gynec Reprod Biol 1997; 74: 165–167. MEDLINE
33. de Swiet M: Maternal mortality: Confidential enquiries into maternal deaths in the United Kingdon. Am J Obstet Gynec 2000; 182: 760–766. MEDLINE
34. de Veciana M, Yatawara G, Trial P, Hardacre M: Fragmin versus unfractionated heparin (UFH) for profilactic anticoagulation during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 138.
35. Dulitzki M, Pauzner R, Langevitz P, Pras M, Many A, Schiff E: Low molecular weight heparin during pregnancy and delivery: preliminary experience with 41 pregnancies. Obstet Gynecol 1996; 87: 380–383. MEDLINE
36. Eberl E, Schambeck CM, Geisen U, Kauw W, Harms W, Keller F: The impact of the factor V-Leiden-mutation on the thrombin generation in pregnancy. Ann Hematol 1998; 76: A96.
37. Eldor A, Kupferminc MJ, Steinmann N, Many A, Bar-Am A, Jaffa A, Fait G, Lessing JB: High incidence of thrombophilia in women with obstetric complications and the beneficial effects of LMW heparin and aspirin in subsequent pregnancies. Blood 1998; 92 (Suppl. 1): 556a.
38. Ellison J, Thomson AJ, Walker ID, Greer IA: The end of the heparin pump in obstetric practice. Rapid responses for Grubb et al.: BMJ 1998; 317: 1540–1542.
39. Ellison J, Walker ID, Greer IA: Antenatal use of enoxaparin for prevention and treatment of thromboembolism in pregnancy. Brit J Obstet Gynec 2000; 107: 1116–1121. MEDLINE
40. Ferrier C, Köferl U, Dürig P, Schneider H: LMW-Heparin and low dose aspirin for prevention of preeclampsia: preliminary data of a randomized prospective study. Hypertens Pregnancy 2000; 19: 82.
41. Frewin R, Chisholm M: Anticoagulation of women with prosthetic heart valves during pregnancy. Brit J Obstet Gynaec 1998; 105: 683–686. MEDLINE
42. Geisen U, Abou-Mandour N, Großmann R, Schambeck CM, Zilly M, Keller F: Thromboprophylaxis with low molecular weight heparin (fragmin) in high risk pregnancies. Ann Hematol 1998, 76: A21.
43. Genievskaya MG, Makatsaria AD, Sechenov IN: Long term treatment of APS pregnancies with LMWH. Thromb Haemost 1999; (Suppl.) 680.
44. Genievskaya MG, Bitsadze VO, Makatsaria AD: Preliminary results of APS pregnancies management with LMWH. Ann Hematol 1999; 78: A51.
45. Gillis S, Shushan A, Eldor A: Use of low molecular weight heparin for prophylaxis and treatment of thromboembolism in pregnancy. Int J Gynaecol Obstet 1992; 39: 297–301. MEDLINE
46. Ginsberg JS: Thromboembolism and pregnancy. Thromb Haemost 1999; 82: 620–624. MEDLINE
47. Ginsberg JS, Hirsh J: Anticoagulants during pregnancy. Ann Rev Med 1989; 40: 79–86. MEDLINE
48. Ginsberg JS, Hirsh J: Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 1998; 114: 524–530. MEDLINE
49. Girling JC, deSwiet M: Thromboembolism in pregnancy: an overview. Curr Opin Obstet Gynecol 1996; 8: 458–463. MEDLINE
50. Goldhaber SZ: Invited commentary. An Thorac Surg 2000; 69: 265–266.
51. Gottstein S, Klamroth R, Heinrich C: Low molecular weight heparin for prevention and treatment of venous thromboembolism in pregnancy. Ann Hemat 2000; 79: 95A.
52. Granger KA, Farquharson RG: Obstetric outcome in antiphospholipid syndrome. Lupus 1997; 6: 509–513. MEDLINE
53. Greer IA: The special case of venous thromboembolism in pregnancy. Haemostasis 1998; 28: 22–34. MEDLINE
54. Greer IA: Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999; 353: 1258–1265. MEDLINE
55. Greinacher A, Eckardt Th, Mußmann J, Müller-Eckardt C: Pregnancy complicated by heparin associated thrombocytopenia : Management by a prospectively in vitro selected heparinoid (ORG 10172). Thromb Res 1993; 71: 123–126. MEDLINE
56. Greinacher A, Warkentin TE: Treatment of heparin induced thrompocytopenia: An overview. In: Warkentin ThE, Greinacher A: Heparin induced thrombocytopenia. Dekker M, New York, Basel: Inc 2000.
57. Gris JC, Neveu S, Tailland ML, Courtieu C, Maris P, Schved JF: Use of low molecular weight heparin (enoxaparin) or of a phenformin-like substance (moroxydine chloride) in primary early recurrent abortions with an impaired fibrinolytic capacity. Thromb Haemost 1995; 73: 362–367. MEDLINE
58. Grisaru D, Fait G, Eldor A: Activated protein C resistance and pregnancy complications. Am J Obstet Gyneac 1996; 174: 801–802. MEDLINE
59. Grubb NR, Bloomfield P, Ludlam CA: The end of the heparin pump? BMJ 1998; 317: 1540–1542. MEDLINE
60. Harenberg J, Leber G, Zimmermann R, Schmidt W: Thromboembolieprophylaxe mit niedermolekularem Heparin in der Schwangerschaft. Geburtsh Frauenheilk 1987; 47: 15–18. MEDLINE
61. Harenberg J: Heparinprophylaxe in der Schwangerschaft – wann und womit? Gynäkol Prax 2000; 24: 623–631.
62. Heilmann L, Schneider DM, v Tempelhoff GF: Antithrombotis therapy in high risk pregnancy. Hematol Oncol Clin North Am 2000; 14: 1133–1150. MEDLINE
63. Heilmann L, Rath W, v Tempelhoff GF, Harenberg J, Breddin HK, Schramm W (im Namen der Gesellschaft für Thrombose und Hämostaseforschung [GTH]): Die Anwendung von niedermolekularen Heparinen in der Schwangerschaft. Geburtsh Frauenheilk 2001; 61: 355–363.
64. Horellou MH, Conard J, Achkar A, Miserey G, Hadjez JM, Elalamy I, Samama M: Treatment of thrombosis with low molecular weight heparins during 15 pregnancies in 14 women. Thromb Hemost 1997; (Suppl.) 733.
65. Hunt BJ, Doughty H-A, Majumdar G et al.: Thromboprophylaxis with low molecular-weight heparin (Fragmin) in high risk pregnancies. Thromb Haemost 1997; 39–43. MEDLINE
66. Hunt J, Khamashta M, Lakarsing L, Williams FMK, Nelson-Piercy C, Bewley S, Hughes GRV: Thromboprophylaxis in antiphospholipid syndrome pregnancies with previous cerebral arterial thrombotic events: Is warfarin preferable. Thromb Haemost 1998; 79: 1060–1061. MEDLINE
67. Jabareen A, Blumenfeld Z, Younis J, Brenner B: Prevention of recurrent fetal loss and gestational thromboembolism by enoxaparin. Thromb Haemost 1997; (Suppl.) 194.
68. Jha R, Lindow SW, Masson EA, Atkin SL: High dose low molecular heparin (enoxaparin) for the treatment of recurrent thromboembolism in pregnancy. J Obstet Gynaecol 1997; 17: 168.
69. Kelbel C, Hafner G, Schinzel H, Prellwitz W, Weilemann LS: Einsatz von niedermolekularem Heparin zur Antikoagulation in der Schwangerschaft. Dtsch Med Wochenschr 1994; 119: 1497–1500. MEDLINE
70. Koestering H, Cirkel U, von Ohlen WD, Koestering M Pauwer KU, Schloesser M: Prophylactic heparin treatment in a women with abortion and factor XII activity below 1 per cent during gestation.Ann Hematol 1999; 78: A52.
71. Krauß T, Rath W, Dittmer U, Kuhn W: Thromboembolieprophylaxe mit niedermolekularem Heparin (Fragmin) in der Geburtshilfe. Z Geburtsh Neonat 1994; 198: 120–125. MEDLINE
72. Laifer SA, Stiller RJ, Dunston-Boone G, Whethan JCG: Low molecular weight heparin for treatment of pulmonary embolism in a pregnant woman. Thromb Haemost 1999; 82: 1361–1362. MEDLINE
73. Laskin C, Ginsberg JS, Farine D, Crowthers M, Spitzer K, Solominka C, Ryan G, Seaward G, Ritchie K: Low molecular weight heparin and ASA-therapy in women with autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. Am J Obstet Gynec 1997; 176: 125.
74. Lee LH, Liaun PCY: Low molecular weight heparin for thromboprophylaxis during pregnancy in 2 patients with mechanical mitral valves replacement. Thromb Haemost 1996; 76: 628–629. MEDLINE
75. Lev-Ran O, Kramer A, Gurevitch J et al.: Low-molecular-weight heparin for prosthetic heart valves: treatment failure. Ann Thorac Surg 2000; 69: 264–266. MEDLINE
76. Lima F, Khamashta MA, Buranan NMM, Kerslake S, Hunt BJ, Hughes GRV: A study of sixty pregnancies in patients with the antiphospholipid syndrome. Clin Exp Rheumatol 1996; 14: 131–136. MEDLINE
77. Lindhoff-Last E, Sohn Ch, Ehrly AM, Bauersachs RM: Akutelles Management der Thromboembolie in Schwangerschaft und Wochenbett. Zbl Gynäkol 2000; 122: 4–17. MEDLINE
78. Lindqvist GP, Dahlbäck B: Bleeding complications associated with low molecular weight heparin prophylaxis during pregnancy. Thromb Haemost 2000; 84: 140–141. MEDLINE
79. Lorber M, Blumenfeld Z: Low molecular weight heparin (clexan)-a promising treatment in women with recurrent abortions in SLE and antiphospholipid antibody syndrome. Lupus 1992; 1 (Suppl. 1) 162.
80. Manoharan A: Use of low molecular weight heparin during pregnancy. J Clin Pathol 1994; 47: 94–95. MEDLINE
81. Matveeva TE, Bitsadze VO, Makatsaria: Chronic fetal loss in patients with APS and inherited thrombophilia. Ann Hematol 1999; 78 A 95.
82. Matyskova M, Bulikova A, Slechtova N, Meluzinova H, Smejkal P: Saftey of low molecular heparin in pregnancy Thromb Haemost 1999 (Suppl.) 682.
83. McColl MD, Walker ID, Greer Ia: The role of inherited thrombophilia in venous thromboembolism associated with pregnancy. Brit J Obstet Gynaec 1999; 106: 756–766. MEDLINE
84. McColl MD, Ramsay JE, Tait RC et al.: Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolism. Thromb Haemost 1997; 78: 1183–1188. MEDLINE
85. Melissari E, Parker CJ, Wilson NV, Monte G, Kanthou CH, Penberton KD, Nikoleides KH, Barrett J, Kakker VV: Use of low molecular weight heparin in pregnancy. Thromb Haemost 1992, 68: 652–656 . MEDLINE
86. Meschengieser S, Salviu´ J, Lazzari M: Low molecular weight heparin (LMWH) in pregnant patients with prosthetic heart valves. Thromb Haemost 1999; (Suppl.): 184–185.
87. Messmore AL, Kundur R, Wehrmacher W, Scanlon P: Anticoagulant therapie of pregnant patients with prostetic heart valves: Rationale for a clinical trial of low-molecular weight heparin. Clin Appl Thromb Hemost 1999; 5: 73–77. MEDLINE
88. Montalescot G, Polle V, Collet JP et al. : Low-molecular-weight heparin after mechanical heart valve replacement. Circulation 2000; 101: 1083–8106. MEDLINE
89. Nelson-Piercy C, Letsky EA, de Swiet M: Low molecular weight heparin for obstetric thromboprophylaxis: experience of 69 pregnancies in 61 women at high risk. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: 1062–1068. MEDLINE
90. Pauzner R, Dolitzky M, Langevitz P, Livneh A, Many A: Treatment of APLA syndrome in pregnancy with low molecular weight heparin combined with aspirin. Arthritis Rheum 1994; 37 (Suppl. 9): 325.
91. Pettilä V, Kaaja R, Leinonen P, Ekblad U, Kataja M, Ikkala E: Thromboprophylaxis with low molecular weight heparin (dalteparin) in pregnancy. Thromb Res 1999; 96: 275–282. MEDLINE
92. Priollet P, Roncato M, Aiach M, Housset E, Poisonnier MH, Chavinie J: Low molecular weight heparin in venous thrombosis during pregnancy. Br J Haematol 1986; 63: 605–606. MEDLINE
93. Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L: Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). BMJ 1997; 314: 253–257. MEDLINE
94. Rasmussen C, Wadt J, Jacobsen B: Thromboembolic prophylaxis with low molecular weight heparin during pregnancy. Inter J Gynec Obstet 1994; 47: 121–125. MEDLINE
95. Rath W, Heilmann L: Gerinnungsstörungen in Gynäkologie und Geburtshilfe. Stuttgart: Thieme Verlag 1999.
96. Rey E, Rivart GE: Adequacy of subcutaneous dalteparin doses during pregnancy. Thromb Haemost 1999; (Suppl.) 63.
97. Riyazi N, Leeda M, de Vries JIP, Huijgens PC, van Geijn AP, Dekker GA: Low molecular weight heparin combined with aspirin in pregnant women with thrombophilia and a history of preeclampsiaor fetal growth restriction:a preliminary study.Europ J Obstet Gynec Reprod Biol 1998; 80: 59–54. MEDLINE
98. Rowlands S, Lahoud R, Hertzberg N, Nicholl M: Thromboembolism treated with low molecular weight heparin in a pregnancy complicated major placenta praevia: A case report. J Obstet Gynaecol Res 1997; 23: 205–208. MEDLINE
99. Rutherford SE, Phelan JP: Thromboembolic disease in pregnancy: Clin Perinatol 1986; 13: 719–739. MEDLINE
100. Sanson BJ, in`t Anker PS, Koopmann MMW, Büller HR: The management of pregnancies with an increased risk of venous thromboembolism. Preliminary results of a prospective cohort study. Thromb Haemostas 1999; (Suppl.) 533.
101. Sanson BJ, a. Lensing AW, Prins MH et al.: Safty of low-molecular-weight heparin in pregnancy: A systematic review. Thromb Haemost 1999; 81: 668–672. MEDLINE
102. Sarret M, Toulemonde F: Meta-analysis with LMWH´s. In: Sarret M, Kher A, Toulemonde F: Low-molecular weight heparin therapy. Dekker M. New York, Basel: Inc 1999.
103. Schinzel H, Henseler C, Hafner G, Klotz M: Rethromboembolism prophylaxis with low molecular weight heparin (dalteparin) in high risk pregnancies with thrombophile diathesis. Ann Hematol 1998; 76: A 96.
104. Schneider DM, v Tempelhoff G-F, Heilmann L: Retrospective evaluation of the safety and efficiacy of low molecular weight heparin as thromboprophylaxis during pregnancy. Am J Obstet Gynec 1997; 177: 1567–1568. MEDLINE
105. Shefras J, Farquharson RG: Bone density studies in pregnant women receiving heparin. Europ J Obstet Gynaec Reprod Biol 1996, 65: 171–174. MEDLINE
106. Serrano F, Ramos P, Pinto G, Ventura A, Revez I: Pregnancy outcome and primary antiphosphlipid antibody syndrome. Thromb Haemost 1997; (Suppl.) 329.
107. Sorensen HT, Johnsen SP, Larsen H, Pedersen L, Nielsen GL, Moller M: Birth outcomes in pregnant women treated with low-molecular-weight heparin. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 655–659. MEDLINE
108. Starchenko KV, Allyaudin OS, Sinha A, Bitsadze VO, Makatsaria AD: Detection of leiden mutation inpatients with recurrent thrombosis in obstetrical practice. Ann Haematol 1999; 78: A89.
109. Sturridge F, de Swiet M, Letsky E: The use of low molecular weight heparin for thrombophrophylaxis in pregnancy. Brit J Obstet Gynaec 1994; 101: 69–71. MEDLINE
110. Sumskaya G, Katsadze Y, Krasovskya G, Korsun T, Gaiducova I, Bugaevxkaya T, Repina M: Low molecular weight heparins (clivarin & fraxiparin) in prophylaxis and treatment of the thrombembolic complications in pregnants and in puerperants. Thromb Haemost 1997; (Suppl.) 286.
111. Tal J, Schllamser LM, Leibowitz Z, Ohel G, Attias D: A possible role for activated protein C resistence in patients with first and second trimester pregnancy failure. Hum Reprod 1999; 14: 1624–1629. MEDLINE
112. Tam WH, Wong KS, Yuen PN, Leung TN, Li CY: Low molecular weight heparin and thromboembolism in pregnancy. Lancet 1999; 353: 932. MEDLINE
113. Thomson AJ, Walker ID, Greer IA: Low molecular weight heparin for immediate management of thromboembolic disease in pregnancy. Lancet 1998; 352: 1904. MEDLINE
114. Tomsu M, Li TC, Preston F, Forrest ARW: Severe hyperlipidaemia in pregnancy related to the used of low molecular weight heparin – enoxaparin sodium (clexane). J Obstet Gynec 1998; 18: 83–84.
115. Wahlberg TB, Kher A: Low molecular weight heparin as thrombophrophylaxis in pregnancy. Haemostasis 1994; 24: 55–56. MEDLINE
116. Walker ID: Thrombophilia in pregnancy. J Clin Pathol 2000; 53: 573–580. MEDLINE
117. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, Horsewood P, Roberts RS, Gent M, Kelton JG: Heparin induced thrombozytopenia in patients treated with low molecular weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995; 332: 1330– 1335. MEDLINE
118. Younis JS, Ohel G, Brenner B, Haddad S, Lanier N, Ben-Ami M: The effect of thrombophylaxis on pregnancy outcome in patients with recurrent pregnancy loss associated with factor V-Leiden mutation. Brit J Obstet Gynaec 2000; 107: 415–419. MEDLINE

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