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Pharmakogenetik der Zytochrom-P-450-Enzyme: Bedeutung für Wirkungen und Nebenwirkungen von Medikamenten

Dtsch Arztebl 2002; 99(8): A-497 / B-400 / C-377

Schwab, Matthias; Marx, Claudia; Zanger, Ulrich M.; Eichelbaum, Michel; Fischer-Bosch, Margarete

Zusammenfassung
Die Aktivität der Arzneimittel abbauenden Enzyme bestimmt die Geschwindigkeit, mit der Medikamente aus dem Körper eliminiert werden. Der Metabolismus der meisten Medikamente wird durch Enzyme des Zytochrom- (CYP-)P450-Systems katalysiert. Die Variabilität der Funktion dieser CYP450-Enzyme ist Ursache dafür, dass bei gleicher Dosierung eines Medikaments Intensität und Dauer von Wirkungen und Nebenwirkungen von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein können. Für mehrere dieser Enzyme sind pharmakogenetische Faktoren beschrieben worden, die zum völligen Funktionsverlust oder einer erheblich herabgesetzten Aktivität des Enzyms führen. Erhalten Patienten mit solchen Enzymdefekten die Standarddosis eines Medikaments, kommt es zur Kumulation im Organismus. Daraus resultieren verstärkte Wirkungen, Nebenwirkungen oder Toxizität. Für alle zwölf am menschlichen Arzneimittelstoffwechsel beteiligten CYP450-Enzyme liegen genetische Polymorphismen vor. Eingehendere Untersuchungen zur klinischen Relevanz liegen für die Enzyme CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 vor. Durch Einsatz pharmakogenetischer Diagnostik kann eine an den Genotyp des Patienten angepasste Dosierung die Arzneimitteltherapie optimieren und Toxizität vermeiden.

Schlüsselwörter: Pharmakogenetik, unerwünschte Arzneimittelwirkung, Arzneimittelwirksamkeit, Zytochrom-P450-Enzym

Summary
Pharmacogenetics of Cytochrome P450
Enzymes
The rate at which drugs are eliminated from the organism by metabolism is a major determinant of both the intensity and duration of drug action and side effects. Variability of drug metabolism is responsible for the pronounced interindividual differences in plasma concentration when patients receive the same dose of a drug. Among the drug metabolizing enzymes cytochrome P450 enzymes play a pivotal role in the elimination process. For several cytochrome P450s, namely cytochrome 2C9, cytochrome 2C19 and cytochrome 2D6, genetic polymorphisms have
been identified as the mechanism responsible for pronounced differences in plasma concentrations. As a consequence variability in drug action and side effects ensues. Thus selection of dose based on the patient’s genotype could improve the efficacy and safety of drug therapy.

Key words: pharmacogenetics, side effect, efficacy, drug therapy, cytochrome P450


Eine Fülle neuer Arzneistoffe ist in den vergangenen 30 bis 40 Jahren entwickelt worden, die erstmals die effektive medikamentöse Therapie einer Vielzahl von zuvor nicht behandelbaren Krankheiten ermöglichen. Trotz dieser großen Fortschritte sind mangelnde Wirksamkeit und/oder unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) ungelöste Probleme. So zeigen 20 bis 50 Prozent der Patienten, die mit Betablockern, Antidepressiva und Statinen behandelt werden, keine oder nur unzureichende therapeutische Effekte, oder die Therapie muss trotz guter Wirksamkeit wegen Nebenwirkungen abgebrochen werden. Sieht man von Über- und Unterdosierungen eines Medikaments als verantwortlichen Mechanismus ab, sind die Ursachen für mangelnde Wirksamkeit oder Nebenwirkungen bisher weitgehend unbekannt.
Mit der kürzlich abgeschlossenen Sequenzierung des menschlichen Genoms hofft man, diese Probleme der Arzneimitteltherapie lösen zu können. Mithilfe der im Humangenomprojekt generierten Daten wird man nicht nur krankheitsrelevante Gene identifizieren können, sondern diese Gene stellen darüber hinaus therapeutische Ziele für neue Arzneistoffe dar (17). Diese Daten werden es zudem erlauben, Genloci zu identifizieren, die für die interindividuellen Unterschiede von Arzneimittelwirkungen beziehungsweise -nebenwirkungen verantwortlich sind. Auf dieser Grundlage sollte es dann zukünftig möglich werden, das für den individuellen Patienten am besten geeignete Medikament und die für den optimalen Therapieeffekt erforderliche Dosis auswählen zu können. Im Fall schwerwiegender Arzneimittelnebenwirkung können Genkonstellationen identifiziert werden, die es erlauben, vor Beginn der Therapie Risikopatienten zu identifizieren. Dieses Wissenschaftsgebiet bezeichnet man als Pharmakogenetik, ein Begriff, der von dem Heidelberger Humangenetiker Vogel 1959 geprägt worden ist (53).
Die Pharmakogenetik untersucht, inwieweit Polymorphismen oder seltene genetische Varianten, die die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Prozesse eines Arzneimittels kontrollieren, für die interindividuellen Unterschiede in der Wirkung und dem Auftreten von Nebenwirkungen verantwortlich sind. Ein genetischer Polymorphismus manifestiert sich als ein monogen vererbtes Merkmal, das in der Bevölkerung in mindestens zwei Phäno- beziehungsweise Genotypen auftritt und dessen Allelhäufigkeit bei mehr als einem Prozent vorkommt. Bei einer Allelfrequenz von weniger als einem Prozent spricht man von seltenen genetischen Varianten.
Alle pharmakogenetischen Phänomene lassen sich auf gemeinsame Mechanismen zurückführen (14, 17, 37).
- Medikamente werden durch Arzneimittel abbauende Enzyme chemisch so verändert, dass sie schneller aus dem Organismus ausgeschieden werden können. In der Regel besitzen diese Stoffwechselprodukte keine oder eine geringere Wirkung als das Medikament. In den vergangenen 20 Jahren sind eine Vielzahl von Mutationen in den Genen identifiziert worden, die die Synthese dieser Arzneimittel abbauenden Enzyme kontrollieren. Mutationen, die zum Funktionsverlust dieser Enzyme führen, haben zur Folge, dass Medikamente nur sehr langsam aus dem Organismus eliminiert werden können. Es kommt zur Akkumulation im Organismus und daraus resultierend zu Nebenwirkungen. Im Fall jener Arzneimittel, die ihre Wirkung erst als Metabolit entfalten (so genannte Prodrugs) kommt es zum Wirkverlust dieser Substanz (Grafik 1a). Individuen, die homozygote Träger solcher Mutationen sind, bezeichnet man phänotypisch als so genannte langsame Metabolisierer (Poor Metabolizer, PM).
- An der Aufnahme von Medikamenten aus dem Darm in den Organismus, dem Übertritt aus der Blutbahn an den Wirkort (zum Beispiel Gehirn) und der Ausscheidung über die Leber und Niere sind Transportproteine beteiligt. In den Endothelzellen der Blutkapillaren des Gehirns exprimierte Transporter sind Bestandteil der Blut-Hirn-Schranke, die den Transfer von Arzneistoffen in das Gehirn kontrollieren. Mutationen, die die Expression und Funktion von Transportproteinen verändern, beeinflussen Umfang und Geschwindigkeit des Transportes. In Abhängigkeit vom Genotyp kann somit der Transfer von Arzneimitteln aus der Blutbahn an den Wirkort erheblich variieren. Trotz vergleichbarer Plasmakonzentrationen eines Arzneimittels können somit Wirkung und Nebenwirkung von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein (Grafik 1b)
- Die Wirkung von Arzneimitteln erfolgt über die Bindung an Zellstrukturen (zum Beispiel Rezeptoren, Ionenkanäle, Enzyme). Mutationen dieser die Arzneimittelwirkungen vermittelnden Zellstrukturen können dazu führen, dass trotz vergleichbarer Arzneimittelkonzentrationen am Wirkort keine oder nur eine abgeschwächte Arzneimittelwirkung resultiert (Grafik 1c). Eine fehlende Arzneimittelwirkung kann auch darauf zurückzuführen sein, dass die Zielstruktur für die Arzneimittelwirkung nicht vorhanden ist (zum Beispiel keine Wirkung von Tamoxifen beim Mammakarzinom bei fehlender Östrogenrezeptorexpression).
Das Zytochrom-P450 – Enzymsystem
Bei den durch Arzneimittel metabolisierende Enzyme katalysierten Biotransformationsreaktionen wird im menschlichen Organismus zwischen Phase-1- und Phase-2-Reaktionen unterschieden. Phase-1-Reaktionen sind Funktionalisierungsreaktionen. Sie führen funktionelle Gruppen (zum Beispiel eine Hydroxylgruppe) in das unpolare Molekül ein oder legen entsprechende funktionelle Gruppen frei. Wichtige Phase-1-Reaktionen sind Oxidation, Reduktion, Hydrolyse und Hydratisierung. Phase-2-Reaktionen sind Konjugationsreaktionen, bei denen funktionelle Gruppen mit sehr polaren, negativ geladenen endogenen Molekülen (zum Beispiel Glukuronsäure) gekoppelt werden. Wichtige Phase-2-Reaktionen sind die Glukuronidierung, Sulfatierung, Methylierung, Acetylierung sowie die Konjugation mit Aminosäuren und Glutathion.
Für den oxidativen Phase-1-Metabolismus sind Hämoproteine, die in der Membran des endoplasmatischen Retikulums der Zelle verankert sind und als Zytochrom-P450-Enzyme bezeichnet werden, von zentraler Bedeutung. Der Name Zytochrom-P450 leitet sich davon ab, dass das Zytochrom im reduzierten Zustand ein Kohlenmonoxid-Differenzspektrum mit einem Absorptionsmaximum bei 450 nm zeigt.
Bei den Zytochrom-P450-Enzymen handelt es sich um ubiquitäre Enzyme, die in Bakterien, Pflanzen und Tieren vorkommen. Die bisher nahezu 500 bekannten Zytochrom-P450-Gene haben sich in der Evolution aus einem gemeinsamen Vorläufergen entwickelt, das vor 3 bis 3,5 Milliarden Jahren entstanden sein dürfte. Die Einteilung der Gene in Genfamilien, Subfamilien und innerhalb einer Subfamilie in die entsprechenden Isoformen erfolgt aufgrund der Sequenzhomologie. Als Abkürzung für Zytochrom P450 wird dabei CYP verwendet (40, 45).
Von den 14 bei Säugetieren vorkommenden CYP-Genfamilien sind beim Menschen 20 Subfamilien nachgewiesen worden. Insgesamt sind zurzeit 39 funktionelle menschliche CYP-Enzyme bekannt (www.drnelson.utmem.edu/ cytochromeP450.html). Die für den Arzneimittelstoffwechsel relevanten zwölf Isoformen gehören sieben Subfamilien der Genfamilien 1, 2 und 3 an (Grafik 2).
Die Leber ist das Organ mit dem höchsten P450-Enzymgehalt des Organismus. Sie enthält 90 bis 95 Prozent der P450-Enzyme. 60 bis 65 Prozent des P450-Gehalts der Leber entfallen auf die Enzyme, die den Arzneimittelmetabolismus katalysieren. Mit durchschnittlich 30 Prozent des P450-Gehalts ist die CYP3A-Subfamilie das wichtigste Zytochrom P450. Mindestens 50 bis 60 Prozent aller therapeutisch eingesetzten Arzneistoffe sind CYP3A-Substrate. Die Isoform CYP1A2 macht etwa 10 Prozent, die CYP2C-Familie etwa 30 Prozent, CYP2A6, CYP2B6 und CYP2D6 zusammen etwa 10 bis 15 Prozent und CYP2E1 ungefähr 5 Prozent des P450-Gehalts aus (34, 49).
Charakteristisch für die am Arzneimittelmetabolismus beteiligten CYP-Enzyme ist ihre breite Substratspezifität, sodass Arzneistoffe mit sehr unterschiedlicher chemischer Struktur durch ein Enzym verstoffwechselt werden können. Häufig ist ein Arzneistoff Substrat für mehrere P450-Enzyme. Dabei entstehen aus dem Arzneistoff dann unterschiedliche Metabolite oder der gleiche Metabolit wird durch mehrere P450-Enzyme gebildet (Grafik 3).
Für die meisten Arzneimittel erfolgt der Phase-1-Abbau überwiegend durch P450-Enzyme. Polymorphismen der CYP-Enzyme sind nur dann funktionell von Bedeutung, wenn mindestens 30 Prozent der Dosis eines Medikaments durch dieses Enzym verstoffwechselt werden (31, 39). Andererseits kann, wenn, wie im Falle von Prodrugs, der Metabolit das eigentliche Wirkprinzip darstellt (zum Beispiel wird Morphin aus Codein gebildet und ist für die analgetische Wirkung verantwortlich) ein Anteil von 3 bis 20 Prozent der Dosis, der durch ein CYP450-Enzym gebildet wird, von therapeutischer Relevanz sein (11).
Genetische Polymorphismen
Für alle P450-Enzyme gilt, dass deren hepatische Expression individuell sehr variabel ist. Ursächlich können diese Unterschiede aber bisher nur für einige CYP-Enzyme durch Mutationen in den kodierenden Gensequenzen beziehungsweise in der Promotorregion erklärt werden (24, 31, 37).
Im Folgenden werden die Zytochrom-P450-Polymorphismen der Enzyme CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 mit ihren Konsequen-
zen für die Arzneimitteltherapie dargestellt. Eine Zusammenstellung weiterer Polymorphismen von Zytochrom-P450-Enzymen ist unter der Website www.imm.ki.se/CYPalleles/ zu finden.
Zytochrom P450 2B6
Die bisherige Annahme, dass CYP2B6 nur in geringen Mengen hepatisch exprimiert wird und somit kaum für den Arzneimittelstoffwechsel von Bedeutung ist, trifft so nicht zu. Vielmehr konnte durch systematische Untersuchungen der Autoren kürzlich gezeigt werden, dass die hepatische Expression von CYP2B6 sehr variabel ist (circa 100-fach) (34).
Als Gründe für diese variable Expression konnten mehrere Polymorphismen des CYP2B6-Gens auf Chromosom 19 identifiziert werden. Wenigstens zwei Allele (CYP2B6*5 und *7) sind mit einer deutlich herabgesetzten Expression beziehungsweise Metabolisierungskapazität assoziiert (34). Es sind bisher nur wenige Arzneistoffe identifiziert worden, bei denen CYP2B6 einen wesentlichen Anteil am Metabolismus beiträgt. Neben Cyclophosphamid und Benzodiazepinen (zum Beispiel Diazepam) wurden neuerdings das Narkotikum Propofol (9, 41) und das auch zur Raucherentwöhnung eingesetzte Antidepressivum Bupropion (18, 29) als weitere CYP2B6-Substrate beschrieben. Im Fall des Zytostatikums Cyclophosphamid, das über CYP2B6 bioaktiviert wird, ist in klinischen Studien zu überprüfen, ob die variablen Ansprechraten zumindest teilweise auf diesen
Polymorphismus zurückzuführen sind. In gleicher Weise bleibt zu prüfen, inwieweit Nebenwirkungen bei einer Bupropiontherapie, zum Teil mit tödlichem Ausgang, durch CYP2B6-Mutationen erklärt werden können.
Zytochrom P450 2C9
Das Enzym CYP2C9 gehört neben drei weiteren Isoenzymen (CYP2C8, 2C18 und 2C19) zu der CYP2C-Familie (46). Die Gene sind Teil eines Genclusters, der auf Chromosom 10 lokalisiert ist. CYP2C9 macht den hauptsächlichen Anteil aller CYP2C-Isoenzyme mit circa 30 Prozent in der menschlichen Leber aus. Relevant für CYP2C9 sind zwei zum Aminosäurenaustausch führende Mutationen, die mit einem erheblichen Funktionsverlust einhergehen (CYP2C9*2 beziehungsweise *3). So ist die Enzymaktivität bei homozygoten Individuen für das CYP2C9*3-Allel weniger als fünf Prozent im Vergleich zu Wildtypträgern. Etwa ein bis drei Prozent der deutschen Bevölkerung sind für die beiden mutierten Allele CYP2C9*2 beziehungsweise *3 homozygote Träger (2, 46). Obwohl für CYP2C9 bisher nur wenige Arzneistoffe als spezifische Substrate identifiziert werden konnten (zum Beispiel Celecoxib, Losartan, Phenytoin, Tolbutamid, Warfarin) (Tabelle) (6, 55), ist am Beispiel von Warfarin, dem vor allem in den angelsächsischen Ländern bevorzugten Vitamin-K-Antagonisten, in klinischen Studien ein eindeutiger Zusammenhang zwischen CYP2C9-Defektallelträgern, erhöhten Plasmakonzentrationen für Warfarin und in der Folge aufgetretenen schweren UAWs gezeigt worden. So hatten langsame Metabolisierer für CYP2C9 ein signifikant erhöhtes Risiko, unter Standarddosierung in den ersten Wochen nach Therapiebeginn mit Warfarin INR-Werte > 4 zu erreichen, was mit schweren Blutungskomplikationen assoziiert war (1, 44, 52). Darüber hinaus hatten aber auch heterozygote Merkmalsträger (CYP2C*1/*3 beziehungsweise CYP2C*1/*2), die in der europäischen Bevölkerung mit einer Häufigkeit von circa 35 Prozent vorkommen, ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen.
Phenprocoumon (zum Beispiel Marcumar), als bevorzugter Vitamin-K-Antagonist in Deutschland, ist ebenfalls ein CYP2C9-Substrat (28). Allerdings fehlen bisher klinische Studien, die einen Zusammenhang zwischen langsamen CYP2C9-Metabolisierern und Komplikationen bei der Antikoagulation mit Phenprocoumon, analog zu Warfarin, aufzeigen. Ob Hypoglykämien bei einer Tolbutamidtherapie bei langsamen Metabolisierern häufiger sind, wird untersucht. CYP2C9 ist auch bei der Verstoffwechselung von häufig verordneten nichtsteroidalen Antiphlogistika (zum Beispiel Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen) (6) beziehungsweise Celecoxib, einem Vertreter der neuen, zugelassenen selektiven COX2-Hemmer, beteiligt. Kürzlich konnte für Celecoxib bei gesunden Freiwilligen gezeigt werden, dass im Vergleich zu normalen Metabolisieren homozygote Defektallelträger um das 2,2-fach erhöhte Plasmakonzentrationen, bezogen auf die Fläche unter der Zeitkurve (AUC), aufwiesen (51). Inwieweit dies klinische Konsequenzen hat, ist gegenwärtig unbekannt.
Zytochrom-P450-2C19-(Mephenytoin-)-Polymorphismus
Circa zwei bis fünf Prozent der deutschen Bevölkerung sind defiziente Metabolisierer für CYP2C19 und zeigen eine fehlende Metabolisierungskapazität (36, 46). Die Gabe des Antiepileptikums Mephenytoin führte bei diesen Patienten zu erheblichen Nebenwirkun-
gen und so zur Entdeckung des Polymorphismus im Jahr 1984 (33). Bei CYP2C19 konnten bisher mehrere Allele (CYP2C19*2 bis CYP2C19*8) mit fehlender oder herabgesetzter Enzymfunktion identifiziert werden (7, 22). Die Allele CYP2C19*2 und CYP2C19*3 kommen am häufigsten vor und sind bei Europäern in 89 bis 95 Prozent und bei Asiaten in nahezu 100 Prozent Ursache der defizienten Metabolisierer (27, 57). Beide führen zu einem Genprodukt mit fehlender Enzymaktivität. Interessant ist, dass der CYP2C19-Metabolsierungsdefekt bei Japanern, Koreanern und Chinesen mit einer Häufigkeit von 15 bis 23 Prozent auftritt und somit eine erhebliche ethnische Variabilität vorliegt.
Bisher wurden auch für dieses CYP-Enzym erst wenige Arzneimittel (Tabelle) als Substrate beschrieben. Es liegen mehrere klinische Studien vor, die einen eindeutigen Zusammenhang zwischen dem CYP2C19-Polymorphismus und der Wirksamkeit von Omeprazol aufzeigen, das zu circa 80 Prozent über CYP2C19 verstoffwechselt wird. Bei einer bestehenden Helicobacter-pylori-Infektion und einer Eradikationsbehandlung mit Omeprazol zeigten Patienten mit homozygot defizientem beziehungsweise heterozygotem Genotyp eine signifikant bessere Ansprechrate als Patienten mit Wildtyp (20, 21). Langsame Metabolisierer haben im Mittel siebenfach höhere Plasmakonzentrationen (bezogen auf AUC) nach oraler Gabe von Omeprazol als normale Metabolisierer (Extensive Metabolizer, EM) (30). Eine Genotypisierung für CYP2C19 wird deswegen zur Optimierung der Eradikationstherapie vorgeschlagen. Da im Vergleich zu Asien homozygote Defektallelträger in Europa nur selten vorkommen (zwei bis fünf Prozent), sind heterozygote Merkmalsträger, die in der deutschen Bevölkerung mit einer Frequenz von circa 25 Prozent vorkommen als die klinisch relevante Zielpopulation anzusehen (57). Prospektive klinische Studien liegen dazu derzeit noch nicht vor.
Zytochrom-P450-2D6- (Spartein- und Debrisoquin-) Polymorphismus
Bisher am besten untersucht ist der CYP2D6-Polymorphismus, der nach den beiden zu seiner Entdeckung führenden Arzneistoffen Spartein (12, 13) beziehungsweise Debrisoquin (35) benannt ist und Mitte der 70er-Jahre erstmals beschrieben wurde. Circa fünf bis zehn Prozent der deutschen Bevölkerung exprimieren das Enzym CYP2D6 nicht (26, 47). Das kodierende Gen ist auf dem langen Arm des Chromosoms 22 lokalisiert. Wenigstens 15 von den mehr als 50 bisher identifizierten Mutationen sind dafür verantwortlich, dass CYP2D6 nicht gebildet wird.
Langsame Metabolisierer weisen zwei Defektallele auf. Man unterscheidet zwischen homozygoten Defektallelträgern für eine dieser 15 Mutationen oder wenn zwei verschiedene Nullallele (so genannte Compound Heterozygotes) vorliegen. Des Weiteren existieren mehrere Mutationen, bei denen ein in seinen katalytischen Eigenschaften verändertes Enzym gebildet wird (8, 10, 23, 25, 36, 58). In Grafik 4 sind die durch verschiedene Genotypen (Wildtyp, heterozygote und homozygote mutante Merkmalsträger) bedingten Konsequenzen für die Arzneimitteltherapie bei gleicher Dosis eines CYP2D6-Substrats wiedergegeben. Bei mehr als 50 Arzneistoffen wird der Metabolismus nahezu ausschließlich oder teilweise durch CYP2D6 katalysiert. Es handelt sich dabei um Antiarrhythmika der Klasse 1, Antidepressiva, Neuroleptika, Betablocker, HT3-Rezeptor-Antagonisten, Amphetamin und Derivate sowie Opioide (Tabelle) (14, 19, 59). Da bei langsamen Metabolisierern die Elimination der betroffenen Arzneistoffe erheblich eingeschränkt ist, kommt es zur Kumulation des Wirkstoffs und daraus resultierend zu Nebenwirkungen. So treten von der Plasmakonzentration abhängige Nebenwirkungen während der Therapie mit Antiarrhythmika (zum Beispiel bei Propafenon nahezu komplette b-Blockade und ZNS-Nebenwirkungen) (38, 50, 54) und Antidepressiva (zum Beispiel bei Nortriptylin kardiale Nebenwirkungen) (19) nahezu ausschließlich bei defizienten Metabolisierern auf. Besonders gravierend sind solche Nebenwirkungen, wenn die Substanz wie bei Flecainid selbst zusätzlich renal eliminiert wird, und bei dem Patienten eine Niereninsuffizienz besteht. Todesfälle wurden in der Literatur beschrieben. Fallbeschreibungen, Fall-Kontroll-Studien und prospektive Untersuchungen weisen daraufhin, dass plasmakonzentrationsabhängige Nebenwirkungen beziehungsweise Toxizität von Arzneimitteln tatsächlich vermeidbar sind, wenn bei der Arzneimitteldosierung der CYP2D6-Phänotyp frühzeitig vor Therapiebeginn berücksichtigt wird (14, 54, 59).
Umfangreiche Untersuchungen zur Phänotyp-Genotyp-Korrelation für CYP2D6 dokumentieren anschaulich, dass heute mittels alleiniger Genotypisierung für CYP2D6 eine korrekte Vorhersage des PM-Phänotyps in mehr als 99 Prozent der Fälle erreicht und damit auf eine aufwendige Phänotypisierung und der Verabreichung eines spezifischen Testarzneistoffes verzichtet werden kann (26, 47).
Circa zehn Prozent der Bevölkerung zeigen phänotypisch eine herabgesetzte CYP2D6-Aktivität (IM, Intermediate Metabolizer). Auch hier besteht bei einer Standarddosis ein erhöhtes Risiko für UAWs. Kürzlich wurde ein defizientes Allel identifiziert (CYP2D6*41), das in der deutschen Bevölkerung in circa 60 bis 80 Prozent in Kombination mit einem der bereits bekannten defizienten Allele eine Vorhersage des intermediären Metabolisiererstatus ermöglicht (43).
Umgekehrt konnte als Ursache für eine fehlende therapeutische Wirksamkeit der Phänotyp ultraschneller Metabolisierer (UM, Ultra Rapid Metabolizer) identifiziert werden. Genetisch ist dafür eine Genamplifikation des CYP2D6*2-Allels verantwortlich, die bei zwei bis drei Prozent der Bevölkerung auftritt (32). Bisher lassen sich damit aber nur circa 20 bis 25 Prozent der Individuen mit einem UM-Phänotyp erklären (26).
Besonders eindrucksvoll konnte für das CYP2D6-Substrat Nortriptylin gezeigt werden, dass in Abhängigkeit vom CYP2D6-Phäno-/Genotyp (UM, EM, PM) eine Dosisanpassung zwischen zehn und 500 mg pro Tag erfolgen muss, um einen gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen oder Nebenwirkungen zu vermeiden (3, 4). Darüber hinaus ist für die analgetische Wirkung von Codein CYP2D6 entscheidend verantwortlich. Obwohl lediglich 3 bis 20 Prozent der Codeindosis durch CYP2D6 in den analgetisch wirksamen Metaboliten Morphin umgewandelt werden, belegt dieses Beispiel anschaulich die Bedeutung genetischer Faktoren für die Arzneimittelwirkung. Da schlechte Metabolisierer für CYP2D6 kein Mor-
phin aus Codein bilden, zeigen sie auch keine analgetischen Wirkungen (11). Wenngleich prospektive klinische Studien noch ausstehen, besteht eine Übereinstimmung in der Häufigkeit von schlechten Metabolisierern (fünf bis zehn Prozent) mit dem Ausbleiben einer analgetischen Wirkung bei circa zehn Prozent der mit Codein behandelten Patienten. Dies ist ein weiterer Hinweis dafür, dass dieser Polymorphismus klinisch relevant ist.
Zytochrom P450 3A
Diese am häufigsten beim Menschen vorkommende CYP450-Enzymfamilie schließt die vier Isoformen CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 und CYPA43 ein (15). Wenigsten 50 Prozent aller eingesetzten Arzneistoffe werden über CYP3A4/A5 verstoffwechselt. Diese Enzymfamilie spielt auch eine wesentliche Rolle beim oxidativen, peroxidativen und reduktiven Metabolismus endogener Steroide (zum Beispiel Östrogene). Für die CYP3A4-Expression in der Leber findet sich eine über 50-fache Variabilität, woraus eine bis zu 20-fache unterschiedliche Arzneimittel-Clearance für CYP3A4/5-Substrate resultiert (42). Im Gegensatz zu den genannten CYP450-Polymorphismen konnten für das am Arzneimittelabbau zentral beteiligte CYP3A weder in den kodierenden Sequenzen noch im Promotorbereich relevante Mutationen identifiziert werden, die die Unterschiede in Proteinexpression und Funktion erklären könnten (16, 48, 56). Die bisher gefundenen Mutationen sind selten und haben keine dramatischen Änderungen der Enzymfunktion zur Folge. Allerdings weisen Untersuchungen an eineiigen Zwillingen daraufhin, dass 60 bis 80 Prozent der Variabilität im CYP3A4-Metabolismus auf genetische Faktoren zurückzuführen sind (42). Diese Daten lassen sich dahingehend interpretieren, dass an der Regulation der CYP3A-Expression mehrere Gene beteiligt sind (15).
Neben den diskutierten genetischen Faktoren können Umwelt, Nahrung, Genussmittel und Medikamente die Aktivität und Menge der CYP450-Enzyme beeinflussen (5). Die Zunahme der Enzymmenge wird als Induktion bezeichnet und ist ursächlich dafür verantwortlich, dass die Dosis gesteigert wird, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen. Dabei ist festzuhalten, dass die Gabe eines Arzneistoffes, der zur Induktion von CYP450-Enzymen führt, nicht alle CYPs in gleicher Weise induziert und zudem das Ausmaß der Induktion individuell sehr unterschiedlich ist. Bei CYP2D6 ist unabhängig vom Genotyp eine Induktion durch Arzneimittel bisher nicht beobachtet worden. Für andere polymorph exprimierte CYPs, wie zum Beispiel CYP2C19, kann dieses Enzym durch Rifampicin nur bei Metabolisierern induziert werden. Bei defizienten Metabolisierern ist eine Induktion nicht zu beobachten, da aufgrund der Mutation kein Protein gebildet werden kann.
Schlussfolgerungen
Die Entdeckung pharmakogenetischer Faktoren, die an der Regulation und Expression der CYP450-Enzyme beteiligt sind, erklärt, warum Wirkungen und Nebenwirkungen von Medikamenten ausgeprägte individuelle Unterschiede zeigen. Die Entwicklung neuer molekularbiologischer Techniken haben einfache Genotypisierungsmethoden ermöglicht. Hiermit kann die individuelle
Metabolisierungskapazität für CYP450-Enyzme bezüglich bestimmter Medikamente vorhergesagt werden. Wenngleich noch Forschungsbedarf besteht, sprechen die bereits vorliegenden Erkenntnisse eindeutig dafür, dass durch Anwendung des vorhandenen pharmakogenetischen Wissens gravierende Nebenwirkungen sowie Therapieversager vermieden werden können. Die flächendeckende und vor allem kostengünstige Verfügbarkeit entsprechender Genotypisierungsverfahren zur Vorhersage des Phänotyps ist dafür eine vordringliche Aufgabe und Voraussetzung. Im Sinne einer verbesserten Arzneimitteltherapie wäre es wünschenswert, wenn die Kosten für eine entsprechende Diagnostik von den Versicherungsträgern übernommen würden. Deshalb sollte es im Rahmen einer optimierten Arzneimitteltherapie vordringliche Aufgabe sein, pharmakogenetische Diagnostik frühzeitig, analog zu anderen Laboruntersuchungen, in der klinischen Routine einzusetzen.

Gefördert durch das BMBF (01 GG 9846) und die Robert-Bosch Stiftung, Stuttgart

Manuskript eingereicht: 9. 7. 2001, revidierte Fassung angenommen: 17. 8. 2001

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 497–504 [Heft 8]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Michel Eichelbaum
Dr. Margarete Fischer-Bosch Institut für
Klinische Pharmakologie
Auerbachstrasse 112
70376 Stuttgart
E-Mail: michel.eichelbaum@ikp-stuttgart.de
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