MEDIZIN

Prävention: Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom

Dtsch Arztebl 2002; 99(20): A-1372 / B-1146 / C-1071

Kiechle, Marion; Schmutzler, Rita Katharina; Beckmann, Matthias Wilhelm

Zusammenfassung
Rund 5 Prozent der Brust- und Eierstockkrebserkrankungen sind erblich bedingt und folgen einem autosomal dominanten Erbgang. Der erbliche Brust- und Eierstockkrebs tritt familiär gehäuft auf und ist durch ein frühes Erkrankungsalter gekennzeichnet. Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 sind für rund 50 Prozent der Erkrankungsfälle verantwortlich und können mit molekulargenetischen Methoden identifiziert werden. Das lebenslange Risiko einer Mutationsträgerin beträgt 80 bis 90 Prozent für Brustkrebs und 30 bis 60 Prozent für Eierstockkrebs. Das Risiko für ein Zweitkarzinom der Brust oder der Eierstöcke liegt bei 50 Prozent. Aufgrund des hohen Erkrankungsrisikos der Mutationsträgerinnen ist ein standardisiertes Früherkennungsprogramm (sekundäre Prävention) unter Einbeziehung der Sonographie, Mammographie und Kernspintomographie zu empfehlen, welches die speziellen Charakteristika des erblichen Brust- und Eierstockkrebses berücksichtigt. Zur Verhütung (primäre Prävention) des erblichen Brust- und Eierstockkrebses stehen operative und medikamentöse Optionen zur Verfügung. Die Inanspruchnahme einer Genanalyse sowie primär präventiver Maßnahmen hängt von der individuellen Situation ab und verlangt eine interdisziplinäre Beratung und Betreuung.

Schlüsselwörter: Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom, BRCA1, BRCA2, Frühdiagnostik, Prävention

Summary
Prevention of Familial Breast and Ovarian Cancer: Proposal For a Structured Surveillance Programme
Approximately 5 per cent of the cases with breast and/or ovarian cancer are inherited as autosomal dominant trait. Hereditary breast and ovarian cancer is characterized by multiple cases in the affected families and early onset of the disease. Mutations in the genes BRCA1 or BRCA2 account for about 50 per cent of the familial cases and confer an 80 to 90 per cent lifetime risk of breast cancer, a 30 to 60 per cent lifetime risk of ovarian cancer and a 50 per cent risk of a second carcinoma of the breast or the ovaries. Molecular analysis allows the identification of BRCA1 or BRCA2 carriers within affected families. Due to the high penetrance of the mutations there is need for a surveillance programme including sonography, mammography and MRI of the breast. This accounts for the specific aspects of familial breast and ovarian cancer. Primary preventive strategies include preventive surgery and chemoprevention. Genetic analysis and preventive options depend on the individual situation and can only be recommended in an interdisciplinary setting.

Key words: hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOCS), BRCA1, BRCA2, surveillance, prevention

Die 12 Zentren des Verbundprojektes „Familiärer Brust- und Eierstockkrebs“ der Deutschen Krebshilfe haben sich die Aufgabe gestellt, Frauen mit einer familiären Belastung für Brust- oder Eierstockkrebs umfassend zu beraten und zu betreuen. Die Feststellung eines erhöhten Erkrankungsrisikos wirft die Frage nach geeigneten Vorsorgemaßnahmen auf. Obwohl bisher nur wenige Erfahrungen zur Wirksamkeit solcher Maßnahmen vorliegen, besteht dringend Handlungsbedarf angesichts der zur Verfügung stehenden Möglichkeiten und erster Hinweise auf ihren Nutzen. Auf Basis der gegenwärtigen Datenlage und der bisherigen Erfahrungen aus dem Projekt der Deutschen Krebshilfe schlagen die Autoren ein strukturiertes Früherkennungsprogramm vor.
Man schätzt, dass 5 Prozent aller Mamma- und Ovarialkarzinome aufgrund einer erblichen Disposition entstehen. Die Vererbung der Disposition folgt einem autosomal dominanten Erbgang, das heißt, die Veranlagung wird mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent an die Nachkommen weitergegeben. In den Jahren 1994 und 1995 wurden die Gene BRCA1 und BRCA2 entdeckt, die in rund 50 Prozent der erblichen Fälle Mutationen aufweisen (29, 54). Diese Mutationen können mit molekulargenetischen Methoden identifiziert werden. Eine genetische Untersuchung ist nur dann angezeigt, wenn die Familienanamnese Hinweise auf eine genetische Belastung ergibt (Textkasten 1). Nach Identifikation einer Mutation bei einer Betroffenen ist für die gesunden Angehörigen, die aus formalgenetischen Gründen ein erhöhtes Risiko für erblichen Brust-/Eierstockkrebs haben, eine prädiktive genetische Diagnostik möglich.
Beratung und Betreuung von Risikopersonen
Als Risikopersonen werden sowohl gesunde als auch erkrankte Frauen aus Familien mit Verdacht auf erblichen Brust- und Eierstockkrebs angesehen, da sowohl Gesunde als auch Erkrankte ein deutlich erhöhtes Risiko für Brustkrebs und Eierstockkrebs beziehungsweise ein Zweitkarzinom der Brust und der Eierstöcke haben.
Eine Risikoperson soll nur in einem Zentrum betreut werden, in dem die gynäkologische, humangenetische und psychoonkologische Kompetenz vorhanden ist. In einem solchen Zentrum für erblichen Brust- und Eierstockkrebs findet eine multidisziplinäre Beratung nach den Richtlinien der Bundesärztekammer statt (1). Diese beinhaltet:
- eine gynäkologische Beratung über Früherkennungsmaßnahmen und vorbeugende Behandlungsmöglichkeiten,
- eine humangenetische Beratung über das individuelle genetische Risiko, über die Möglichkeiten und Konsequenzen einer molekulargenetischen Untersuchung und Hilfestellung bei der Entscheidungsfindung für oder gegen die genetische Analyse,
- eine psychoonkologische Beratung zur Beurteilung der psychosozialen Situation, zur Bewältigung der Situation und zur Hilfestellung bei Entscheidungsschwierigkeiten.
Die Beratungen erfolgen nichtdirektiv und geben der Ratsuchenden umfassende Informationen für eine eigenständige Entscheidung für oder gegen den Gentest. Eine molekulargenetische Untersuchung auf Mutationen in den Brustkrebsgenen BRCA1 und BRCA2 wird daher erst nach Abschluss der Beratungen, einer vierwöchigen Bedenkzeit und nach informierter Entscheidung der Ratsuchenden für den Gentest durchgeführt. Nicht in jedem Fall kann eine Mutation in der Familie identifiziert werden. Eine prädiktive Gendiagnostik bei gesunden Frauen kann in der Regel nur bei nachgewiesener pathogener Mutation in der Familie erfolgen. Die molekulargenetischen Untersuchungen sind aufwendig und zeitintensiv. Sie dauern gegenwärtig mehrere Monate.
Der Ratsuchenden wird außerdem eine umfassende klinische und psychoonkologische Betreuung angeboten, in die auf Wunsch auch Angehörige einbezogen werden. Diese Betreuung wird auch Frauen angeboten, die sich nicht für eine prädiktive genetische Diagnostik entschieden haben. Die möglichen präventiven Maßnahmen und die jeweils nötigen diagnostischen und therapeutischen Schritte müssen ausführlich besprochen werden.
Frauen mit erhöhtem Risiko für Mamma- und Ovarialkarzinom
Epidemiologische Studien belegen, dass Frauen mit an Mamma- oder Ovarialkarzinom erkrankten Verwandten ersten oder zweiten Grades ein erhöhtes Risiko haben, selbst an Brust- oder Eierstockkrebs zu erkranken (6, 37). Dies gilt insbesondere, wenn die Erkrankung vor dem 50. Lebensjahr aufgetreten ist.
Nach internationalen Studien sind Mutationen im BRCA1-Gen in 45 Prozent aller Familien mit mindestens 4 Brustkrebsfällen und in 90 Prozent aller Familien mit zusätzlichem Eierstockkrebs nachweisbar (8). Mutationen im BRCA2-Gen liegen in 35 Prozent aller Familien mit mindestens vier Brustkrebsfällen vor. Zusätzlich kommt es zu einer Häufung an männlichem Brustkrebs (17). Trägerinnen einer Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen haben ein stark erhöhtes Risiko für Brustkrebs, wobei Trägerinnen einer BRCA1-Mutation im Durchschnitt früher erkranken als Trägerinnen einer BRCA2-Mutation. Für Trägerinnen einer BRCA1-Mutation liegt das Risiko für Eierstockkrebs höher und das mittlere Erkrankungsalter niedriger als für Trägerinnen einer BRCA2-Mutation. Die altersspezifischen Penetranzen, die in internationalen Studien erhoben wurden, sind in der Tabelle dargestellt.
Durch die Arbeit des Verbundprojektes „Familiärer Brust- und Eierstockkrebs“ der Deutschen Krebshilfe liegen jetzt populationsspezifische Daten der deutschen Bevölkerung vor, die eine bessere Voraussage über das Vorliegen einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation in einer spezifischen Familie erlauben. Diese Ergebnisse beruhen auf der Analyse der Gene BRCA1 und BRCA2 in rund 1 000 Familien, die die in Textkasten 1 genannten Einschlusskriterien erfüllen (18). Familien mit mindestens zwei an Mammakarzinom erkrankten Frauen unter 50 Jahren weisen in 37 Prozent Mutationen in den Genen BRCA1 oder BRCA2 auf. Treten Mamma- und Ovarialkarzinome in der Familie auf, dann erhöht sich die Nachweisrate auf 53 Prozent. Tritt hingegen nur ein Mammakarzinom vor dem 30. Lebensjahr, ein bilaterales Mammakarzinom oder ein Mammakarzinom bei einem männlichen Familienmitglied auf, werden Mutationen in den Genen BRCA1 oder BRCA2 in weniger als 10 Prozent der Familien nachgewiesen.
Wird in einer belasteten Familie eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation bei einer Erkrankten an Brust- oder Eierstockkrebs identifiziert, so kann eine prädiktive genetische Analyse Klarheit über das individuelle Risiko einer gesunden Frau aus dieser Familie bringen. Für Frauen mit einer nachgewiesenen BRCA1- oder BRCA2-Mutation wird eine intensive Prävention für notwendig erachtet. Wird die in der Familie vorhandene Mutation bei einer gesunden Frau der Familie ausgeschlossen, sind spezielle präventive Maßnahmen nicht mehr erforderlich. Es gelten die allgemeinen Empfehlungen zur Krebsfrüherkennung.
In Familien, deren Stammbaum auf einen autosomal dominanten Erbgang für Brust- oder Eierstockkrebs hinweist, kann eine negative Mutationsanalyse der Gene BRCA1 und BRCA2 ein erhöhtes Risiko jedoch nicht ausschließen. Es gibt starke Hinweise darauf, dass Muta-
tionen in mindestens einem weiteren Brustkrebsgen für den größten Teil der BRCA1/2-negativen Familien mit mehreren Betroffenen verantwortlich ist (43).
Das statistische Erkrankungsrisiko von Frauen aus solchen belasteten Familien ist von verschiedenen Faktoren abhängig. Dazu gehören das Erkrankungsalter in der Familie, die Organmanifestation (Brust- oder Eierstockkrebs) und der Verwandtschaftsgrad zu den erkrankten Familienmitgliedern. Es kann für die einzelnen Familienmitglieder daher unterschiedlich groß sein. Das individuelle Risiko für das Vorliegen einer BRCA-Mutation kann mithilfe computerassistierter mathematischer Modelle berechnet werden (7, 35, 41). Diese basieren auf umfangreichen Daten aus Familien mit einer erblichen Belastung für Brust- und Eierstockkrebs. Die Festlegung eines Schwellenwertes für die Empfehlung präventiver Maßnahmen kann gegenwärtig nur arbiträr erfolgen. In den meisten derzeit laufenden Präventionsprogrammen werden bei einer Verdopplung des Lebenszeitrisikos auf 20 Prozent spezielle präventive Maßnahmen empfohlen.
Trotz der gegenwärtig noch begrenzten Erfahrungen steht außer Frage, dass Frauen aus betroffenen Familien ein Präventionskonzept angeboten werden sollte. Dies gilt sowohl für gesunde als auch bereits erkrankte Frauen aus belasteten Familien. Es ist wünschenswert, dass dabei möglichst bald einheitlich vorgegangen wird.
Möglichkeiten der Prävention
Für Frauen mit einer nachgewiesenen Mutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2 oder einem lebenslangen Erkrankungsrisiko von mindestens 20 Prozent gibt es erste Hinweise darauf, dass spezifische Maßnahmen zur Verhütung oder Früherkennung des familiären Brust- oder Eierstockkrebses zu einer Reduktion der Morbidität und Mortalität führen. Diese Daten wurden unter anderem im Verbundprojekt „Familiärer Brust- und Eierstockkrebs“ der Deutschen Krebshilfe gewonnen. Derzeit kommen die im Folgenden beschriebenen präventiven Maßnahmen in Betracht.
Primäre Prävention
Die primäre Prävention hat das Ziel, den Ausbruch der Erkrankung zu verhindern. Hierbei kommen die prophylaktische Mastektomie und die beidseitige prophylaktische Ovarektomie in Betracht. Eine wichtige Voraussetzung zur Durchführung prophylaktischer Operationen ist die Möglichkeit der kompletten Organentfernung. Dies trifft für die Ovarektomie zu. Einschränkend ist aber zu berücksichtigen, dass das Bauchfell entwicklungsgeschichtlich aus dem gleichen Keimblatt entsteht und ein Restrisiko der Entstehung eines extraovariellen Bauchfellkarzinoms von circa 3 Prozent besteht (5, 49). Nach einer ersten Untersuchung bei Frauen mit einer BRCA1-Mutation reduziert die prophylaktische beidseitige Eierstockentfernung auch das Risiko für Brustkrebs (40). Hierbei ist allerdings die Hormonersatztherapie zur Reduktion des Osteoporoserisikos nicht berücksichtigt.
Durch die einfache Mastektomie mit Entfernung der Brustdrüse einschließlich des Lobus axillaris, der Brustwarze, der Pektoralisfaszie und einem Teil der Haut kann eine Reduktion des Drüsengewebes von 99 Prozent erzielt werden (11, 47). Bei der subkutanen Mastektomie werden nur 90 bis 95 Prozent des Drüsenkörpers entfernt. Somit bleibt ein bisher nicht definiertes Restrisiko für die Entstehung eines Mammakarzinoms bestehen.
Ein alternativer Weg kann die medikamentöse Prävention sein. Zum Einsatz kommen Hormonpräparate, die in den Zielorganen einen wachstumshemmenden Effekt haben. Der Einsatz kombinierter oraler Kontrazeptiva führt bei Frauen mit einer Mutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2 zu einer Reduktion der Inzidenz des Eierstockkrebses (31). Andererseits gibt es jedoch Hinweise auf eine Erhöhung des Brustkrebsrisikos unter der Einnahme oraler Kontrazeptiva (50). Daher sollten hormonelle Kontrazeptiva bei Frauen mit einer familiären Belastung zurückhaltend eingesetzt werden, eine Kontraindikation besteht derzeit jedoch nicht. Antiöstrogene werden erfolgreich in der Prävention des Mammakarzinoms eingesetzt. Allerdings scheinen besonders Frauen mit anderen Risikofaktoren als BRCA1/2-Mutationen von dieser Therapie zu profitieren (12, 39, 52). Ein weiterer therapeutischer Ansatz ist die ovarielle Suppression durch GnRH-Analoga.
Sekundäre Prävention
Ziel der sekundären Prävention ist eine Verminderung der Mortalität durch die Frühdiagnostik. Hierzu müssen zwei Voraussetzungen erfüllt sein:
- Die angewandten Untersuchungsmethoden müssen die Tumorerkrankung in einem frühen Stadium entdecken können.
- Die Therapie in Frühstadien der Erkrankung muss zu einer verbesserten Überlebensrate führen.
Für den sporadischen Brustkrebs konnte gezeigt werden, dass ein regelmäßiges Mammographie-Screening ab dem 50. Lebensjahr zu einer verbesserten Frühdiagnostik führt, die mit einer Reduktion der Mortalität von 20 bis 30 Prozent einhergeht (16). Für Frauen zwischen 40 und 50 ist ein Nutzen wahrscheinlich. Für Frauen vor dem 40. Lebensjahr wird eine Screening-Mammographie aufgrund der Parenchymdichte der Brustdrüse nicht empfohlen. Bei Frauen mit einer erblichen Belastung für Brustkrebs wird die Mammographie in den derzeit laufenden Früherkennungsprogrammen aufgrund des frühen Erkrankungsalters ab dem 30. Lebensjahr eingesetzt. Die bisherigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Mammographie nur in Kombination mit anderen Verfahren einen Nutzen in dieser Altersgruppe hat. Für den Eierstockkrebs konnte bisher keine effiziente Früherkennung etabliert werden. Mögliche Screeningmethoden sind der transvaginale Ultraschall und die Bestimmung des Tumormarkers Ca 125 (3, 23).
Tertiäre Prävention Frauen, die bereits an Brust- oder
Eierstockkrebs erkrankt sind und eine Mutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2 tragen, haben ein deutlich erhöhtes Risiko für ein Zweitkarzinom der Brust beziehungsweise der Eierstöcke (60 Prozent beziehungsweise 40 Prozent bis zum 70. Lebensjahr) (9, 13). Dies scheint auch für erkrankte Frauen aus Risikofamilien mit negativem Mutationsnachweis zu gelten. Es konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass das Risiko für die Entstehung eines Zweitkarzinoms der Brust vom Ersterkrankungsalter abhängig ist (51). Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Jahren entwickelten 40 Prozent der 124 Frauen, die vor dem 50. Lebensjahr erkrankten, ein Zweitkarzinom, hingegen nur 12 Prozent der 40 Frauen, die nach dem 50. Lebensjahr erkrankten. Frauen, die bereits erkrankt sind, werden daher die gleichen Maßnahmen zur primären und sekundären Prävention empfohlen wie den Nichterkrankten. Die üblichen Nachsorgeuntersuchungen sind hiervon unberührt.
Optionen zur primären Prävention
Prophylaktische Eierstockentfernung
Umfangreiche Untersuchungen belegen, dass die prophylaktische Ovarektomie das Risiko für Eierstockkrebs bei Frauen mit einer familiären Belastung für das Ovarialkarzinom reduzieren kann (38, 45). Die prophylaktische Eierstockentfernung unter Einbeziehung beider Eileiter kann daher unter bestimmten Voraussetzungen empfohlen werden (Textkasten 2).
In einer Fallkontrollstudie konnte kürzlich gezeigt werden, dass auch durch eine Tubenligatur das Risiko eines Ovarialkarzinoms bei Trägerinnen einer BRCA1-Mutation vermindert werden kann (32). Pathophysiologisch kann dies am ehesten auf eine Reduktion der ovariellen Funktion durch eine verminderte Blutzufuhr zurückgeführt werden.
Die Operation sollte durch Laparoskopie und unter Mitentfernung der Eileiter erfolgen. Aufgrund des Risikos einer extraovariellen Peritonealkarzinose soll der gesamte Peritonealraum gründlich inspiziert werden mit Durchführung einer Spülzytologie und Entnahme von Biopsien (2).
Prophylaktische Brustdrüsenentfernung
Retrospektive Untersuchungen weisen darauf hin, dass bei Frauen mit einer familiären Belastung für Brustkrebs das Erkrankungsrisiko durch eine beidseitige Brustdrüsenentfernung vermindert werden kann (20, 21). Dies wurde in einer ersten prospektiven Studie mit Trägerinnen einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation bestätigt (27). Von 139 Mutationsträgerinnen entschieden sich 76 Frauen für die prophylaktische Mastektomie. Nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von drei Jahren waren acht Frauen aus der Gruppe, die sich gegen eine Brustdrüsenentfernung entschieden hatten, erkrankt. Hingegen trat kein Fall von Brustkrebs in der Gruppe von Frauen auf, die sich einer beidseitigen Mastektomie unterzogen hatten.
Die prophylaktische Brustdrüsenentfernung kann in gewissen Fällen als eine Option angesehen werden (Textkasten 2). Um einen größtmöglichen präventiven Effekt zu erzielen, muss eine beidseitige Mastektomie unter Mitnahme der Pectoralisfaszie durchgeführt werden. Eine simultane Rekonstruktion sollte angeboten werden.
Chemoprävention
Die Chemoprävention ist Gegenstand intensiver Bemühungen zur primären Prävention des Mammakarzinoms. Trotz der Hinweise auf einen positiven Effekt der Antiöstrogene in der amerikanischen Präventionsstudie (NSABP-P1) ist die Datenlage derzeit nicht eindeutig, da die beiden europäischen Studien dies bisher nicht bestätigen konnten (12, 39, 52).
Die jetzt publizierte Untersuchung zum BRCA-Mutationsstatus der 288 erkrankten Frauen in der NSABP-P1-Studie bestätigt die Vermutung, dass Trägerinnen einer BRCA1-Mutation nicht auf eine antiöstrogene Therapie ansprechen, da BRCA1-Tumoren typischerweise Hormonrezeptor-negativ sind (24). Allerdings konnte die Inzidenz der Mammakarzinome bei Trägerinnen einer BRCA2-Mutation, die überwiegend Hormonrezeptor-positiv sind, vermindert werden.
Antiöstrogene haben des Weiteren einen stimulierenden Effekt auf die Eierstöcke, welcher bei familiärer Belastung für Brust- und Eierstockkrebs als ungünstig angesehen wird.
Eine Alternative könnte der Einsatz von GnRH-Analoga zur Hormondepletion sein. Rationale ist die nachgewiesene Reduktion des Rezidivrisikos bei Brustkrebs. Es konnte ferner gezeigt werden, dass die beidseitige prophylaktische Eierstockentfernung zu einer Reduktion der Brustkrebserkrankungen bei BRCA1-Mutationsträgerinnen führt (40). Wegen des Osteoporoserisikos ist eine begleitende Hormonersatztherapie oder die Gabe von Biphosphonaten zu diskutieren. Zur Klärung des Nutzens einer medikamentös erzielten Hormondepletion bei Frauen mit einer familiären Belastung wurden daher drei Studien in Europa initiiert: Die Gabe von GnRH-Analoga in Kombination mit einer niedrig dosierten Östrogengabe (low add back), mit dem Hormonersatztherapeutikum Tibolon oder mit Biphosphonaten. Die Studie zur Wirksamkeit von GnRH-Analoga und Biphosphonaten wird im Rahmen des Verbundprojektes „Familiärer Brust- und Eierstockkrebs“ der Deutschen Krebshilfe durchgeführt (GISS-Studie, www.kgu.de/zfg/forgiss). Erste Ergebnisse sind frühestens in zwei Jahren zu erwarten.
Eine hormonelle Chemoprävention sollte nur im Rahmen kontrollierter Studien durchgeführt werden, da eine abschließende Bewertung dieser Maßnahmen noch nicht möglich ist.
Begleitende Maßnahmen
Retrospektive Untersuchungen belegen, dass eine psychologische Unterstützung zur Entscheidungsfindung und zur langfristigen Zufriedenheit mit dem operativen Vorgehen beiträgt (15, 20). Dem Wunsch einer Frau nach einer Brustamputation kann ein nicht real eingeschätztes Risiko zugrunde liegen (28). Dies kann trotz eines
umfassenden Aufklärungsgespräches über die Grenzen und Risiken dieser Operation der Fall sein (36). Daher sollte vor jeder prophylaktischen Operation neben der gynäkologischen und humangenetischen Beratung über die Risiken und Chancen des Eingriffes auch ein psychotherapeutisches Gespräch zur Klärung der Motivationslage stattfinden. Eine psychoonkologische Begleitung in der prä-, peri- und postoperativen Phase ist wünschenswert.
Vorschlag für ein strukturiertes Programm zur Früherkennung
Erste Untersuchungen legen nahe, dass regelmäßige Früherkennungsuntersuchungen bei Frauen mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs in der Lage sind, die Erkrankung in einem frühen und heilbaren Stadium zu erkennen. Der Wert von Früherkennungsmaßnahmen für den Eierstockkrebs gilt dagegen als ungewiss, da es mit den gegenwärtigen Verfahren nicht möglich ist, Eierstockkrebs in einem frühen Stadium zu entdecken.
Aufgrund der bisherigen Erfahrungen bei der Betreuung von Frauen mit
einer familiären Belastung für Brust- und/oder Eierstockkrebs wurde ein engmaschiges und intensives Früherkennungsprogramm im Rahmen des Verbundprojektes „Familiärer Brust- und Eierstockkrebs“ der Deutschen Krebshilfe erarbeitet (42).
Dieses standardisierte Früherkennungskonzept berücksichtigt auch die altersabhängige Effektivität der präventiven Maßnahmen. Daher ist neben der Mammographie ein altersabhängiger Einsatz additiver bildgebender Verfahren, beispielsweise Sonographie und Kernspintomographie, notwendig. Eine Zusammenstellung der bisher im Rahmen des strukturierten Früherkennungsprogrammes entdeckten Mammakarzinome zeigt, dass die Mehrzahl der Karzinome in einem frühen und nodalnegativen Stadium diagnostiziert wurden (Publikation in Vorbereitung).
Eine erste prospektive Untersuchung zur Effizienz der eingesetzten Diagnoseverfahren gibt Hinweise auf den Nutzen der Kernspintomographie als Screeningverfahren für junge Frauen mit einem hohen Risiko für Brustkrebs (25). In dieser Studie wurden 192 asymptomatische Frauen aus Risikofamilien mit Tastuntersuchung, Mammographie, Ultraschall und Kernspintomographie überwacht. Es wurden neun Mammakarzinome diagnostiziert, wobei sich in diesem Risikokollektiv die Kernspintomographie der Brust als sensitivste und spezifischste Methode erwies. In der gleichen Arbeit wurden diagnostische Kriterien erarbeitet, die für eine effiziente Früherkennung wichtig sind. Neuere Ergebnisse aus laufenden Untersuchungen der Autoren deuten darauf hin, dass auch die Sonographie der Brust der Mammographie aufgrund der Parenchymdichte bei Frauen unter 50 Jahren überlegen ist.
Für Frauen mit einer erblichen Belastung für Brustkrebs liegen auch erste internationale Ergebnisse vor, die den Nutzen einer intensiven Früherkennung bereits vor dem 50. Lebensjahr belegen (4, 26, 30, 48, 53). In diesen Studien wurde neben der Mammographie, die Selbstuntersuchung, die klinische Untersuchung und die Sonographie angewendet. Alle Untersuchungen belegen eine niedrige Sensitivität der Mammographie in diesem jungen Risikokollektiv. In den neueren Untersuchungen kam daher die Kernspintomographie der Brust als zusätzliches bildgebendes Verfahren zum Einsatz, die zu einer verbesserten Detektionsrate der Mammakarzinome führte (4, 44, 48, 53). Die zurzeit laufenden prospektiven Studien konzentrieren sich auf die Anwendung der Sonographie und Kernspintomographie (33, 34). Auch zur hochauflösenden Sonographie der Brust liegen erste internationale Daten vor, die auf einen Nutzen in diesem Risikokollektiv hinweisen (53).
Das nachfolgend aufgeführte Früherkennungsprogramm wurde auf der Grundlage der bisherigen Erfahrungen erarbeitet (Textkasten 3). Es erfordert eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit von spezialisierten Diagnostikern und Therapeuten. Zur Qualitätskontrolle der bildgebenden Verfahren sind eine standardisierte Befundung, eine Doppelbefundung und eine ergebnisorientierte Schulung erforderlich. Die ergebnisorientierte Qualitätskontrolle ist aufgrund erster Hinweise auf charakteristische Kriterien der familiären Tumoren besonders bedeutsam (25). Die Abklärung suspekter Brustläsionen muss ebenfalls durch ein standardisiertes und gestuftes Vorgehen erfolgen, um die Rate falschpositiver Befunde zu minimieren (kurzfristige Verlaufskontrollen, Stanzbiopsien). Nur dadurch kann in diesem Risikokollektiv eine hohe Sensitivität bei gleichzeitig hoher Spezifität gewährleistet werden. Aufgrund der histopathologischen Besonderheiten sollten sämtliche Biopsiepräparate durch ein referenzpathologisches Institut zweitbefundet werden.
Ziel des vorgeschlagenen Konzeptes
Für Frauen mit einem familiären Risiko für Brust- oder Eierstockkrebs sind die allgemeinen Früherkennungsmaßnahmen nicht ausreichend. Daher wurden intensive Bemühungen auf die Etablierung eines speziellen Früherkennnungsprogramms gerichtet, welches den spezifischen Kriterien des familiären Brust- und Eierstockkrebses Rechnung trägt.
Es liegen Hinweise darauf vor, dass eine intensive Früherkennung unter Verwendung multimodaler, bildgebender Verfahren zur Diagnose früher Tumorstadien und damit zu einer reduzierten Morbidität und Mortalität führen kann. Frauen mit einem hohen familiären Risiko sollte daher ein strukturiertes Früherkennungsprogramm angeboten werden.
Die Zielsetzung bei der Betreuung von Risikopersonen ist zweifach:
- Es soll eine standardisierte Prävention für Frauen aus Risikofamilien in hierfür spezialisierten Zentren, in denen die verschiedenen Disziplinen eng zusammenarbeiten, gewährleistet werden. Hierdurch kann eine optimale Betreuung der Frauen auf der Basis der bisherigen und zu erwartender Erkenntnisse erreicht werden.
- Die präventiven Maßnahmen werden im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie durchgeführt und dokumentiert. Hierdurch wird langfristig eine Betreuung dieser Frauen nach den Kriterien der evidenzbasierten Medizin sichergestellt.
Die Ratsuchenden im Verbundprojekt „Familiärer Brust- und Eierstockkrebs“ der Deutschen Krebshilfe nehmen das Angebot strukturierter präventiver Maßnahmen mit großer Akzeptanz an. Die Mehrzahl der Frauen empfindet das standardisierte Beratungs- und Betreuungskonzept im Sinne einer aktiven Bewältigungsstrategie als Entlastung.

Manuskript eingereicht: 28. 5. 2001, revidierte Fasung angenommen: 4. 1. 2002

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 1372–1378 [Heft 20]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Rita Katharina Schmutzler
Zentrum für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
der Universität Bonn
Sigmund-Freud Straße 25
53105 Bonn
1.
Bachmann K-D, Bartram CR, Chang-Claude J, Fonatsch C, Propping P (Wissenschaftlicher Beirat der Bundesärztekammer): Richtlinien zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen. Dtsch Arztebl 1998; 95: A-1396–1403 [Heft 22]. VOLLTEXT
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