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MEDIZIN

Bedeutung der Herzinsuffizienzmarker BNP und NT-proBNP für die Klinik

Dtsch Arztebl 2003; 100(50): A-3314 / B-2757 / C-2577

Luchner, Andreas; Holmer, Stephan; Schunkert, Heribert; Riegger, Günter A.

Zusammenfassung
Mit BNP und NT-proBNP stehen jetzt kardiale Marker zur Verfügung, welche in der Diagnostik der Herzinsuffizienz und bei der Nachsorge viel versprechende Anwendungsmöglichkeiten besitzen. Aufgrund des hohen negativ prädiktiven Wertes dieser Marker kann bei unterschwelligen Konzentrationen eine eingeschränkte linksventrikuläre Pumpfunktion bei symptomatischen Patienten weitgehend ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit bereits diagnostizierter Herzinsuffizienz könnten die Marker zur Risikostratifikation und Verlaufskontrolle eingesetzt werden. Ein bevölkerungsweites Screening ohne Berücksichtigung klinischer Symptome kann nicht empfohlen werden. Bei Verdacht auf eine akute Herzinsuffizienz sollten weiterhin in erster Linie körperliche und bildgebende Untersuchungen zur Diagnosestellung eingesetzt werden. Bei der Interpretation individueller Testergebnisse muss bedacht werden, dass zusätzlich zur linksventrikulären Ejektionsfraktion auch Geschlecht, Lebensalter, Grad der Kompensation, linksventrikuläre Masse, Nierenfunktion und Pharmakotherapie eigenständige Einflussgrößen auf die Markerkonzentrationen darstellen. Eine Herzinsuffizienz kann auch bei unterschwelligen Werten vorliegen, muss aber bei überschwelligen Ergebnissen nicht immer die Ursache sein. Bei Berücksichtigung dieser Eigenschaften könnte ein gezielter Einsatz der Herzinsuffizienzmarker die Behandlung herzinsuffizienter Patienten in Zukunft weiter verbessern.

Schlüsselwörter: Herzinsuffizienz, kardialer Marker, natriuretisches Peptid, BNP, Diagnosestellung

Summary
Clinical Utility of Biochemical Markers of Heart Failure
The clinical diagnosis of heart failure may be difficult to make and BNP and NT-proBNP are new cardiac markers with a number of potential applications in this important disease. In symptomatic patients with dyspnea, these markers might either point towards heart failure or help to exclude significant left ventricular dysfunction because of their high negative predictive value. In patients with known heart failure, they might allow for additional risk-stratification and improved care during follow-up. In contrast, population-wide screening without consideration of clinical symptoms cannot be recommended. Further, it is important to note that age, gender, left ventricular mass, renal function, and pharmacotherapy have additional independent effects upon marker concentrations. Although the new cardiac markers therefore need to be utilized and interpreted carefully, a growing body of evidence suggests that they will help to further improve the care of patients with suspected or known heart failure.

Key words: congestive heart failure, cardiac markers, natriuretic peptide, BNP, diagnosis


Die Diagnose einer Herzinsuffizienz kann schwierig zu stellen sein. Wenn eine direkte Bildgebung der linksventrikulären Pumpfunktion durch Echokardiographie nicht kurzfristig verfügbar ist, existieren mit BNP und NT-proBNP nun seit kurzer Zeit zwei biochemische Herzinsuffizienzmarker, die nach Blutentnahme rasch und automatisiert bestimmbar sind. In der folgenden Übersicht werden die prinzipiellen Eigenschaften beider Marker und ihr potenzieller klinischer Nutzen zusammengefasst.
Biochemische Eigenschaften und mögliche Anwendungen
BNP („brain natriuretic peptide“, „B-type natriuretic peptide“) wurde ursprünglich in Gehirngewebe entdeckt, bald aber in höheren Konzentrationen im Myokardgewebe nachgewiesen (1, 22). Die Synthese von proBNP wird durch mechanische (Wandspannung) und neurohumorale Stimulation (Noradrenalin, Angiotensin II) kontrolliert (19). Während der Sekretion aus den Kardiomyozyten wird das biologisch inaktive, aminoterminale Signalpeptid NT-proBNP abgespalten (5) und äquimolar mit dem biologisch aktiven BNP sezerniert (Grafik 1), sodass beide Moleküle im Blut zirkulieren. Die Aktivierung von proBNP im linksventrikulären Myokard erfolgt schnell („kardiales Notfallhormon“ [19]) und korreliert invers mit der linksventrikulären Pumpfunktion. Bei Herzinsuffizienz sind die Plasmakonzentrationen des Markers schon im Stadium NYHA I erhöht und steigen mit zunehmendem Schweregrad teilweise überproportional stark an (Grafik 2) (15, 26).
Für den klinischen Gebrauch stehen in Deutschland derzeit drei automatisierte Testsysteme zur Verfügung.
Bei dem Test Triage-BNP der Firma Biosite werden auf kleinen automatisierten Lesegeräten die BNP-Konzentrationen aus dem Teststreifen direkt abgelesen. Dieser Test eignet sich für den patientennahen Einsatz, beispielsweise in der Praxis, in der Notaufnahme oder in Spezialambulanzen und wurde in den USA im Oktober 2001 durch die FDA zugelassen. Für den dezentralen Gebrauch in klinisch-chemischen Labors werden automatische Testsysteme zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen von BNP (ADVIA-Centaur, Bayer Vital) und NT-proBNP (elecsys proBNP, Roche Diagnostics) angeboten, welche für den Einsatz in Krankenhäusern und Einsendelabors geeignet sind. Beide Tests wurden mittlerweile ebenfalls in den USA durch die FDA zugelassen.
In den letzten Jahren wurden BNP und NT-proBNP intensiv hinsichtlich potenzieller Einsatzmöglichkeiten als kardiale Marker evaluiert (Textkasten). Dazu liegen viel versprechende Daten aus Untersuchungen bei Patienten mit akuter oder chronischer Dyspnoe und vermuteter Herzinsuffizienz, von Querschnittsuntersuchungen aus der Bevölkerung und von Risikogruppen mit erhöhter Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Herzinsuffizienzerkrankung (beispielsweise nach Myokardinfarkt) vor. Basierend auf diesen Untersuchungen wurden die natriuretischen Peptide bereits in einen möglichen Algorithmus zur Diagnose der Herzinsuffizienz bei bislang unbehandelten Patienten eingeflochten, welcher in der entsprechenden Leitlinie der Europäischen Fachgesellschaft (European Society of Cardiology, ESC) publiziert wurde (23). Zusätzlich wurden eine Reihe von Anwendungsmöglichkeiten bei Patienten mit bekannter Herzinsuffizienz untersucht. Ein Teil dieser Untersuchungen wurde bereits mit dem Triage-BNP-Test durchgeführt, sodass hier schon klinisch verwertbare Grenzwerte erarbeitet werden konnten (Tabelle 1). Im Folgenden sollen klinisch sinnvolle Einsatzgebiete dargestellt werden.
Akute Herzinsuffizienz
In der multizentrischen „breathing not properly“-Studie wurde BNP bei mehr als 1 500 Patienten gemessen, welche mit dem Leitsymptom Dyspnoe eine Krankenhausnotaufnahme aufsuchten (14). Retrospektiv konnte bei 744 der Patienten (47 Prozent) anhand aller klinischen und apparativen Befunde die Diagnose einer akuten Herzinsuffizienz als Ursache der Dyspnoe objektiviert werden. Die mittlere Plasmakonzentration von BNP bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz betrug 675 pg/mL. Bei der Analyse der prädiktiven Eigenschaften von BNP betrug die Sensitivität einer BNP-Plasmakonzentration von mehr als 100 pg/mL zur Diagnose der akuten Herzinsuffizienz 90 Prozent, bei einer Spezifität von 76 Prozent (14). Dementsprechend beträgt der für BNP von den Herstellern empfohlene Grenzwert zur Diagnose der akuten Herzinsuffizienz 100 pg/mL. Der für NT-proBNP vom Hersteller empfohlene Grenzwert beträgt 125pg/ mL beziehungsweise 100 pg/mL für Männer und 150 pg/mL für Frauen. Der Zusammenhang zwischen Sensitivität und Spezifität von BNP für die korrekte Diagnose unter den beschriebenen Umständen ist in der Grafik 3 anhand der ROC-Kurve („receiver operator characteristic“) dargestellt, welche die für eine gegebene Konzentration zusammengehörigen Wertepaare für Sensitivität und Spezifität anzeigt. Es ist ersichtlich, dass für niedrigere Konzentrationen die Sensitivität von BNP steigt (höhere Anzahl an richtig positiven Ergebnissen), gleichzeitig aber auch der Anteil unspezifischer Ergebnisse zunimmt. So betrug die Sensitivität einer BNP-Konzentration von mehr als 50 pg/mL für die korrekte Diagnose sogar 97 Prozent, allerdings bei einer niedrigeren Spezifität von nur 62 Prozent. Bei höheren Konzentrationen steigt zwar die Spezifität des Markers (geringere Anzahl an falschpositiven Ergebnissen), gleichzeitig nimmt aber auch der Anteil korrekt erkannter Fälle von Herzinsuffizienz ab. So betrug die Sensitivität einer BNP-Konzentration von mehr als 150 pg/mL für die korrekte Diagnose nur mehr 85 Prozent, allerdings bei einer zunehmenden Spezifität von 83 Prozent. Im Vergleich zu den anamnestischen, klinischen und apparativen Befunden war eine erhöhte BNP-Konzentration der stärkste Prädiktor für das Vorliegen einer akuten Herzinsuffizienz, und die relative Wahrscheinlichkeit dafür war bei einer überschwelligen Markerkonzentration mehr als 29-fach erhöht.
Am gleichen Patientenkollektiv erfolgte auch eine Analyse von BNP hinsichtlich der Diagnosestellung einer akuten kardialen im Vergleich zur akuten pulmonalen Dyspnoe (18). Dabei waren die Markerkonzentrationen bei Patienten mit pulmonaler Dyspnoe aufgrund einer exazerbierten chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder Pneumonie signifikant geringer als bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz. Lediglich bei Patienten mit akuter Lungenembolie fand man wegen der akuten Rechtsherzbelastung erhöhte Markerkonzentrationen auf einem Niveau sowie bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion aber ohne akute Dekompensation. In dieser Studie wurden auch die prädiktiven Werte klinischer Leitsymptome ermittelt. Dabei betrug die Sensitivität peripherer Ödeme für eine akute Herzinsuffizienz lediglich 56 Prozent, die feuchter Nebengeräusche bei der Auskultation 49 Prozent, die einer Jugularvenenstauung 37 Prozent und die eines dritten Herztones 13 Prozent, alle Werte wiesen eine befriedigende Spezifität auf.
Die zukünftige Bedeutung der Marker für die Notfallmedizin wird somit in erster Linie von der Qualität der körperlichen Untersuchung und der Verfügbarkeit zusätzlicher technischer Untersuchungen (Echokardiographie, Röntgen-Thorax) abhängen. Während bei der Mehrzahl der Patienten weiterhin zunächst diese traditionellen Parameter zur Diagnosestellung eingesetzt werden sollten, könnte eine Verwendung der Herzinsuffizienzmarker aufgrund der niedrigen Sensitivität klinischer Symptome dann infrage kommen, wenn typische Leitsymptome fehlen und technische Untersuchungen nicht verfügbar sind.
Belastungsdyspnoe, Bevölkerungsscreening und diastolische Dysfunktion
Die prädiktiven Eigenschaften der Herzinsuffizienzmarker fallen in bevölkerungsweiten Studien im Vergleich zu akut symptomatischen Patienten ab. Pathophysiologisch lässt sich dies dadurch erklären, dass bei Personen mit asymptomatischer Erkrankung (bevölkerungsweit fast 50 Prozent der Betroffenen) die Überlastung des linken Ventrikels noch nicht ausreichend groß ist, um eine starke Sekretion der Marker auszulösen. Zum anderen führt bei therapierten Personen mit symptomatischer Erkrankung die spezifische Herzinsuffizienztherapie (insbesondere durch Diuretika, ACE-Inhibitoren und Angiotensin-Rezeptorblocker) zu einer Entlastung des Ventrikels mit konsekutiv geringerer Sekretion der Marker.
Für NT-proBNP liegen Daten aus einer gepoolten Analyse bei mehr als 3 000 Probanden aus Glasgow, Kopenhagen und Regensburg vor. Bei dieser Analyse hatte NT-proBNP bei Personen mit Belastungsdyspnoe eine Sensitivität von 75 Prozent zur Detektion einer höhergradig eingeschränkten linksventrikulären Pumpfunktion (Ejektionsfraktion kleiner als die 2,5te Perzentile des Normalkollektivs) bei einer Spezifität von 79 Prozent und einem negativ prädiktiven Wert von 99 Prozent. Das bedeutet, dass mithilfe des Markers bei symptomatischen Personen eine hochgradige Pumpschwäche bei normaler Markerkonzentration aufgrund des hohen negativ prädiktiven Wertes mit großer Sicherheit ausgeschlossen werden kann. Wegen der Größe der Studie war es hier möglich, alters- und geschlechtsbezogene Referenzbereiche für den Marker zu definieren, was zu einer deutlichen Optimierung der prädiktiven Eigenschaften führte (16).
In bevölkerungsbasierten Untersuchungen und ohne Berücksichtigung einer klinischen Symptomatik wurde BNP in der schottischen MONICA-Glasgow-Studie (17), der deutschen MONICA-Augsburg-Studie (12) und der US-amerikanischen Framingham-Studie (25) evaluiert. Bei ebenfalls gutem negativ prädiktivem Wert und noch befriedigender Sensitivität und Spezifität für eine höhergradig eingeschränkte LV-Funktion wurden aufgrund der niedrigen bevölkerungsweiten Prävalenz der Erkrankung aber sehr niedrige positiv prädiktive Werte ermittelt. Das bedeutet, dass eine größere Zahl von Personen getestet werden müsste, um einen Fall mit eingeschränkter LV-Funktion zu identifizieren und dass selbst im Falle eines positiven Testergebnisses oftmals keine eingeschränkte linksventrikuläre Pumpfunktion vorliegt. Zusätzlich fiel die Sensitivität des Markers für eine weniger stark eingeschränkte linksventrikuläre Pumpfunktion in allen drei Untersuchungen erheblich ab.
Somit kann der Einsatz der Herzinsuffizienzmarker aufgrund der vorliegenden Daten bei symptomatischen Patienten bei unzureichender Verfügbarkeit technischer Untersuchungen (Echokardiographie) deswegen von diagnostischem Nutzen sein, weil aufgrund des hohen negativ prädiktiven Wertes eine höhergradige Pumpstörung bei unterschwelligen Markerkonzentrationen weitestgehend ausgeschlossen werden kann. Im Gegensatz dazu kann ein bevölkerungsweites Screening ohne Berücksichtigung klinischer Symptome in Anbetracht der niedrigen Prävalenz der Erkrankung, der unzureichenden Sensitivität bei weniger stark eingeschränkter Pumpfunktion und aus Kostengründen nicht empfohlen werden.
Auch eine diastolische Herzinsuffizienz mit erhaltener systolischer Pumpfunktion aber verminderter Relaxation und/oder Compliance des linken Ventrikels kann Ursache einer Belastungsdyspnoe (und akuten kardialen Dekompensationen) sein und ist häufig mit einer linksventrikulären Hypertrophie assoziiert. BNP wurde hinsichtlich seiner prädiktiven Werte evaluiert und Lubien et al. ermittelten eine Sensitivität von 85 Prozent und eine Spezifität von 83 Prozent für einen Cut-off-Wert von 62 pg/mL zur Diagnose eines pathologischen Mitraleinstromprofils (diastolische Dysfunktion) bei der Dopplerechokardiographie (11). Zusätzlich bestand in dieser Untersuchung ein Zusammenhang mit dem Schweregrad der diastolischen Funktionsstörung. Einschränkend ist hier zu bemerken, dass im untersuchten Patientenkollektiv ein überproportional hoher Anteil an Probanden mit schwerer diastolischer Funktionsstörung (restriktives Füllungsmuster bei 34 Prozent) vertreten war, was häufig nicht der klinischen Realität entspricht. Zusätzlich wiesen Patienten mit vergrößertem linken Vorhof und linksventrikulärer Hypertrophie in etwa die gleichen BNP-Konzentrationen auf wie Patienten mit diastolischer Funktionsstörung. Insofern ist anzunehmen, dass die mit einer diastolischen Füllungsbehinderung assoziierten BNP-Konzentrationen eine direkte Folge der pathologischen Hypertrophie darstellen. Dementsprechend fanden Yamamoto et al. beim direkten Vergleich von linksventrikulärer Hypertrophie und der invasiv mittels Herzkatheteruntersuchung gemessenen Relaxationskonstanten (tau) für BNP sogar bessere prädiktive Werte zur Diagnose einer linksventrikulären Hypertrophie als zur Diagnose einer diastolischen Funktionsstörung (27). Unabhängig davon, ob die diastolische Dysfunktion als eigenständige Entität oder ein wichtiges Charakteristikum der kardialen Hypertrophie verstanden wird, ist festzuhalten, dass die Markerkonzentrationen bei beiden Zuständen erhöht sein können und eine wichtige Ursache erhöhter Markerkonzentrationen bei Patienten mit erhaltener systolischer Pumpfunktion darstellen. Hierauf wird im Weiteren noch eingegangen.
Prognostische Aussagekraft BNP und NT-proBNP wurden hinsichtlich ihres prognostischen Wertes bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen wie auch in der Allgemeinbevölkerung evaluiert. Dass die Aktivierung von Neurohormonen mit der Krankheitsprognose korrelieren kann, konnte bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz ursprünglich schon für Noradrenalin gezeigt werden. Für BNP und NT-pro BNP liegen zwischenzeitlich Studien vor, welche einen prognostischen Wert der Marker nach akutem Myokardinfarkt (21), beim akuten Koronarsyndrom (4) und bei chronischer Herzinsuffizienz mit eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion (3) belegen. Zusätzlich existieren bevölkerungsbezogene Studien, bei denen die Markerkonzentrationen einen prognostischen Aussagewert auch ohne bekannte kardiale Erkrankung besitzen.
Bezüglich des prognostischen Wertes nach einem Myokardinfarkt evaluierten Richards et al. die biochemischen Marker als Risikoprädiktoren im Vergleich zu anthropometrischen und funktionellen Parametern sowie im direkten Vergleich zu anderen neurohumoralen Einflussgrößen. Patienten mit Markerkonzentrationen oberhalb des Medians der getesteten Kohorte hatten im Vergleich zu Patienten mit Markerkonzentrationen unterhalb des Medians ein signifikant höheres Risiko binnen 24 Monaten zu versterben oder eine Herzinsuffizienz zu entwickeln (21). Zusätzlich fand man, dass BNP und NT-proBNP unter den getesteten neurohumoralen Parametern den größten prognostischen Aussagewert hatten und zudem statistisch unabhängig von der linksventrikulären Ejektionsfraktion waren (21). Ähnliche Beobachtungen liegen für BNP beim akuten Koronarsyndrom vor, und es konnte gezeigt werden, dass erhöhte Markerkonzentrationen neben den bekannten Risikofaktoren (inklusive Troponin) einen unabhängigen Risikofaktor für Tod, Myokardinfarkt oder symptomatische Herzinsuffizienz darstellen (4).
Bezüglich des prognostischen Wertes bei chronischer Herzinsuffizienz evaluierten Berger et al. mehr als 450 Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 35 Prozent. Während einer mittleren Beobachtungsdauer von knapp zwei Jahren betrug die Rate plötzlicher Todesfälle in dieser Kohorte zehn Prozent. Sowohl
erhöhte BNP- als auch NT-proBNP-Konzentrationen waren starke prognostische Marker, und ihre Aussagekraft überstieg die von NYHA-Klassifikation, Blutdruck und linksventrikulärer Ejektionsfraktion. Die beste Trennschärfe von BNP wurde für Plasmakonzentrationen von 130 pg/mL ermittelt. Dabei starben im Beobachtungszeitraum 19 Prozent der Patienten mit überschwelligen Markerkonzentrationen, aber nur ein Prozent der Patienten mit unterschwelligen Markerkonzentrationen (3). Konsistent hierzu sind auch Studien, wo ein Zusammenhang zwischen Markerkonzentrationen und einem prognostischen Herzinsuffizienz-Score („heart failure survival score“, HFSS [6]) beziehungsweise ein hoher Vorhersagewert erhöhter Markerkonzentrationen für eine eingeschränkte maximale Sauerstoffaufnahmekapazität bei der Spiroergometrie (8) gefunden wurden.
Eine Analyse der prognostischen Bedeutung serieller BNP-Messungen ist kürzlich im Rahmen der ValHEFT-Studie erfolgt. Bei dieser Studie wurden die Effekte des Angiotensin-Rezeptorantagonisten Valsartan auf die Mortalität bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz untersucht, ohne dass ein zusätzlicher Nutzen gegenüber der Monotherapie mit einem ACE-Inhibitor dokumentiert werden konnte. Bei den neurohumoralen Untersuchungen in dieser Studie zeigte sich, dass – unabhängig von der individuellen Therapie – diejenigen Patienten die niedrigste Ereignisrate hatten, welche initial niedrige und im Verlauf stabile BNP-Konzentrationen aufwiesen. Wenn sich hingegen die BNP-Konzentrationen im Verlauf veränderten, wurde die niedrigste Ereignisrate bei den Patienten beobachtet, welche im Vergleich zur Basismessung den größten prozentualen Abfall aufwiesen. Im Gegensatz dazu wiesen Patienten mit einer Zunahme der BNP-Konzentrationen im Verlauf die höchste Ereignisrate auf (2). Insofern konnte anhand dieser Studie gezeigt werden, dass nicht nur die initiale Messung sondern auch der temporäre Verlauf der Markerkonzentration eine prognostische Bedeutung besitzt.
Somit könnten die Herzinsuffizienzmarker in Zukunft einen Stellenwert bei der Risikostratifikation kardiovaskulärer Patienten bekommen, insbesondere weil ihr Informationsgehalt komplementär zu den bekannten klinischen und funktionellen Parametern, insbesondere der linksventrikulären Pumpfunktion, zu sein scheint.
Therapieoptimierung
Die biochemischen Marker wurden auch zur Therapieoptimierung bei Patienten mit bereits diagnostizierter Herzinsuffizienz evaluiert. Dabei fanden Troughton et al. einen Nutzen von NT-proBNP zur Reduktion der Inzidenz von kardialer Dekompensation, Rehospitalisierung und Tod (24). In dieser, mit 69 Patienten allerdings kleinen, Studie wurden herzinsuffiziente Patienten in zwei Gruppen unterteilt. Während eine Gruppe eine nach klinischen Gesichtspunkten mit dem Ziel einer bestmöglichen Kompensation dosierte Herzinsuffizienztherapie erhielt, wurde die Therapie in der durch NT-proBNP geführten Gruppe nach einem vorgegeben Schema (Steigerung von ACE-Hemmern, Diuretika, Vasodilatatoren) intensiviert, wenn die Markerkonzentrationen oberhalb einer Grenzkonzentration von 200 pmol/L lagen.
Dieses Vorgehen hatte das Ziel einer optimalen Anpassung der Herzinsuffizienztherapie an die Bedürfnisse des Patienten und trägt dem Umstand Rechnung, dass die individuelle Dosierung vor- und nachlastsenkender Medikamente häufig sehr schwer zu steuern ist. Dieses therapeutische Dilemma wird aktuell auch durch das europäische Herzinsuffizienzregister bestätigt, welches eine im Allgemeinen zu niedrige Dosierung der Herzinsuffizienzmedikation dokumentiert (7). Zur Therapieoptimierung könnten die biochemischen Marker insbesondere deswegen hilfreich sein, weil sie auf eine residuale, aber klinisch inapparente Dekompensation mit der Notwendigkeit einer Therapieintensivierung hinweisen könnten. In der Tat fanden Troughton et al. über einen mittleren Nachbeobachtungszeitraum von sechs Monaten in der biochemisch geführten Gruppe eine signifikant niedrigere Ereignishäufigkeit von Tod, Rehospitalisierung oder kardialer Dekompensation im Vergleich zur klinisch geführten Gruppe (Grafik 4). Die Autoren dieser Untersuchung folgerten, dass der biochemische Marker zusätzlich zu klinischen, hämodynamischen und funktionellen Parametern hilfreich für die Nachsorge und Optimierung der Herzinsuffizienztherapie sein könnte und evaluieren diesen Ansatz derzeit in einer groß angelegten prospektiven Studie.
Konsistent hierzu sind auch Beobachtungen an ambulanten Patienten mit Herzinsuffizienz, wo eine Verbesserung der NYHA-Klasse von einer Reduktion der BNP-Konzentrationen um 45 Prozent begleitet war, wohingegen Patienten mit unveränderter NYHA-Klasse gleichbleibende Markerkonzentrationen aufwiesen (10).
Obwohl insgesamt zu diesem Thema noch keine ausreichenden Daten vorliegen, könnten die Herzinsuffizienzmarker somit in Zukunft auch bei Patienten mit bereits diagnostizierter Erkrankung einen eigenen Stellenwert zur Verlaufsbeurteilung bekommen („Tumormarker“ des herzinsuffizienten Patienten).
Mögliche Fehlerquellen
Obwohl die kardialen Marker BNP und NT-proBNP aufgrund der guten Korrelation ihrer Plasmakonzentrationen mit dem Ausmaß der kardialen Funktionseinschränkung die derzeit besten Plasmamarker der Herzinsuffizienz darstellen, ist die Interpretation individueller Testergebnisse nicht trivial. Neben der linksventrikulären Ejektionsfraktion sind nämlich auch Geschlecht, Lebensalter, Grad der (De-)Kompensation, linksventrikuläre Masse, Nierenfunktion und Pharmakotherapie zusätzliche Einflussgrößen (Tabelle 2). Ferner wurden erhöhte Markerkonzentrationen unter anderem auch bei Hyperthyreose, Malignomen und nach zerebralen Ereignissen beobachtet.
Der Einfluss von Geschlecht und Lebensalter ist beispielhaft in Grafik
5 für ein Normalkollektiv abgebildet. Dabei kann man sehen, dass einer-
seits Frauen im Vergleich zu Männern signifikant höhere Markerkonzentrationen aufweisen, und dass die Markerkonzentrationen mit ansteigendem Lebensalter ebenfalls und zum Teil überproportional ansteigen (12, 13, 20).
Hinsichtlich des Einflusses der linksventrikulären Masse konnte in bevölkerungsbasierten Untersuchungen der Autoren beobachtet werden, dass sich bei Probanden mit linksventrikulärer Hypertrophie die Markerkonzentrationen in etwa verdoppeln. In dieser Untersuchung war der relative Anstieg damit fast identisch zu dem Anstieg von Probanden mit eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion (12).
Der Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Markerkonzentrationen wurde ebenfalls in einer großen Studie an Herzinfarktpatienten untersucht. Dabei waren die Konzentrationen von NT-proBNP bei Probanden mit abgelaufenem Herzinfarkt signifikant höher als bei Kontrollprobanden. Zusätzlich bestand ein Zusammenhang mit dem Schweregrad der linksventrikulären Pumpstörung, sodass die Markerkonzentrationen bei Infarktpatienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion weiter erhöht waren. Erheblich stärker ausgeprägt war die Aktivierung des Markers jedoch in allen Subgruppen, wenn zusätzlich eine eingeschränkte Nierenfunktion vorlag (13).
Der Einfluss der Pharmakotherapie ergibt sich aus den Bemerkungen zu den prädiktiven Eigenschaften der Marker bei dekompensierter und kompensierter Herzinsuffizienz und nach Therapieoptimierung. Konsistent dazu sind eigene Beobachtungen, bei denen eine falschnegative Klassifikation von Probanden mit eingeschränkter linksventrikulärer Pumpfunktion aber unterschwelligen Markerkonzentrationen häufig bei Probanden mit optimaler Herzinsuffizienztherapie erfolgt war, wohingegen korrekt posi-
tiv klassifizierte Probanden diese Therapie häufiger nicht erhalten hatten (12, 13).
Darüber hinaus gibt es Beobachtungen, welche auf eine direkte Beeinflussung der Markerkonzentrationen durch Pharmaka, unabhängig von Hämodynamik und Flüssigkeitshaushalt, hindeuten. So konnte beobachtet werden, dass die Markerkonzentrationen während der Therapie mit ACE-Inhibitoren und AT-Rezeptorantagonisten abfallen, aber bei alleiniger Therapie mit Betarezeptorblockern sogar ansteigen können (9).
Wegen der vielfältigen Einflussgrößen lassen sich die prädiktiven Eigenschaften der Marker durch alters- und geschlechtsstratifizierte Grenzkonzentrationen verbessern (20). Trotzdem ist zu beachten, dass auch bei unterschwelligen Markerkonzentrationen eine Herzinsuffizienz vorliegen kann, beispielsweise bei weniger stark eingeschränkter LV-Funktion, fehlender Hypertrophie, ACE-Inhibition oder nach Gabe von AT-Rezeptorblockern. Aber selbst bei überschwelligen Werten muss keine Herzinsuffizienz vorliegen, wenn zum Beispiel eine linksventrikuläre Hypertrophie und/oder eine Niereninsuffizienz vorliegt, es sich um ältere, insbesondere weibliche Patienten handelt oder eine Therapie mit Betablockern erfolgt.
Insofern darf von den neuen Markern nicht erwartet werden, dass in jedem Fall eine Diagnose gestellt werden kann, sondern die Interpretation der Testergebnisse muss unter Berücksichtigung klinischer Informationen und gegebenenfalls apparativer Befunde vorgenommen werden.
Zusammenfassung
Die Peptide BNP und NT-proBNP stellen eine wichtige Neuerung in der Diagnostik der Herzinsuffizienz dar und könnten die zukünftige Behandlung herzinsuffizienter Patienten verbessern. Die Marker könnten hilfreich zum weitgehenden Ausschluss einer schweren Pumpstörung bei symptomatischen Patienten mit Belastungsdyspnoe sein und bieten zusätzliche Anwendungsmöglichkeiten für die Nachsorge bei Herzinsuffizienz und den akuten Notfall. Da neben der linksventrikulären Pumpfunktion zusätzliche Kovariable die Plasmakonzentration der Herzinsuffizienzmarker mit beeinflussen, ist eine vorsichtige Interpretation individueller Testergebnisse erforderlich.

Gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG Lu 562/1-1, 3-1 und Ho 1073/8-1 und Schu 672/9-1, 10-1, 12-1, 14-1)

Manuskript eingereicht: 28. 2. 2003, revidierte Fassung angenommen: 24. 7. 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 3314–3321 [Heft 50]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit5003 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Priv. Doz. Dr. med. Andreas Luchner
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II
Klinikum der Universität
Franz-Josef-Strauss Allee 11
93042 Regensburg
E-Mail: andreas.luchner@klinik.uni-regensburg.de
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