Antisense-Oligonukleotid: Neues Prinzip bei malignem Melanom

Trotz Verbesserungen in der Prävention und Früherkennung des malignen Melanoms sterben 20 bis 25 Prozent aller Patienten an einer disseminierten Metastasierung. Liegen Fernmetastasen vor, beträgt die mediane Überlebenszeit sechs bis neun Monate. In der Therapie dieses Tumorstadiums werden überwiegend Zytostatika (zum Beispiel Dacarbazin, Fotemustin oder Temozolomid) verwendet. „Kombinationen mit Zytokinen können die Remissionsrate erhöhen, haben aber keinen wesentlichen Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit in prospektiv-randomisierten Studien gezeigt“, sagte Dr. Axel Hauschild (Kiel) in Berlin. Eine Verbesserung dieser frustranen Situation erhoffen sich die Forscher von einem Wirkstoff nach neuem Prinzip: dem bcl-2-Antisense-Oligonukleotid Oblimersen (Genasense®).
Bei vielen Tumorentitäten können die neoplastischen Zellen dadurch überleben, dass sie sich vor dem programmierten Zelltod (Apoptose) schützen. Ein zentrales Molekül hierbei ist Bcl-2, das von vielen Tumorzellen überexprimiert wird, um das Gleichgewicht zwischen Überleben und Apoptose in Richtung auf das eigene Überleben zu verschieben. Apoptose geschieht nicht nur spontan im Rahmen physiologischer Prozesse der Zellregulation, sondern die Induktion von Apoptose ist auch die gemeinsame Endstrecke der Bestrahlung, der meisten Zytostatika und auch der Immunabwehr. „Insofern wäre die Blockade von Bcl-2 ein Prinzip, das mit allen genannten Therapiemodalitäten kooperieren könnte“, erläuterte Prof. Ulrich Keilholz (Berlin).
Ein Antisense-Molekül, das die Translation von Bcl-2 effektiv hemmt, ist derzeit in fortgeschrittener klinischer Erprobung. Dabei wird ausgenutzt, dass Oblimersen durch nahezu komplette Bcl-2-Blokkade die Wirkung zytostatischer Therapie gegen eine Reihe von Tumorentitäten verstärken kann. Dieser Tumor-sensibilisierende Effekt wurde im Tiermodell unter anderem bei Non-Hodgkin-Lymphomen, multiplem Myelom, Prostatakarzinom, nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom und beim Melanom gezeigt.
Nach Durchführung von Phase-I/II-Studien bei Lymphomen, chronisch lymphatischer Leukämie, multiplem Myelom und Melanom sind Phase-III-Studien angelaufen, in denen die Wirksamkeit einer Chemotherapie mit oder ohne zusätzlicher Gabe von Oblimersen untersucht wird. Die erste Studie an Patienten mit metastasiertem Melanom zeigte ein verlängertes Überleben der zusätzlich mit Oblimersen behandelten Patienten.
Hierbei handelt es sich um die weltweit größte zweiarmige Therapiestudie beim Melanom. Die 771 Stadium-IV-Melanompatienten erhielten entweder eine Dacarbazin-Monotherapie (1 000 mg/m2 Körperoberfläche alle drei Wochen) oder eine vorherige Genasense-Infusion über fünf Tage als „Chemosensitizer“.
Die Zwischenauswertung ergab, dass die Gabe von Oblimersen zusätzlich zu Dacarbazin zu einer mittleren Überlebenszeit von 9,1 Monaten führte, wohingegen die mit Dacarbazin allein behandelten Patienten 7,9 Monate überlebten (p = 0,184). Eine explorative Analyse des Gesamtüberlebens von 480 Patienten mit zwölf Monaten Nachbeobachtungszeit und mindestens einem Zyklus Chemotherapie (Per-Protokoll-Population) ergab einen signifikanten Unterschied (p = 0,035) für den Kombinationsarm. Die sekundären Studienziele „Zeit bis Progression“ beziehungsweise „Tumoransprechrate“ waren ebenfalls im Kombinationsarm mit 2,6 versus 1,6 Monaten (p = 0,001) und mit 11,7 versus 6,8 Prozent (p = 0,019) signifikant verbessert. Es wurden keine unerwarteten schweren Nebenwirkungen der Kombinationstherapie beobachtet.
Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat den Antrag für Genasense™ (Oblimersen Natrium) in Kombination mit Dacarbazin zur Behandlung von Patienten mit malignem Melanom, die noch keine Chemotherapie erhalten haben, angenommen. zyl

Symposium „Direkt pro-apoptotische Tumortherapie – ein neues Wirkprinzip?“ anlässlich des Deutschen Krebskongresses in Berlin, Veranstalter: Aventis Pharma