MEDIZIN

Fortschritte in der neuroleptischen Schizophreniebehandlung: Neuroleptika der zweiten Generation

Dtsch Arztebl 2004; 101(48): A-3270 / B-2772 / C-2626

Windgassen, Klaus

Zusammenfassung
Neuroleptika der zweiten Generation zeichnen sich gegenüber den konventionellen Antipsychotika durch geringere motorische und psychische Nebenwirkungen und damit auch subjektiv deutlich bessere Verträglichkeit aus. Für eine bessere Wirksamkeit auf die schizophrene Negativsymptomatik gibt es ebenfalls Anhaltspunkte. Hierdurch verbessern sich die Möglichkeiten der psycho- und soziotherapeutischen Schizophreniebehandlung. Andere somatische Nebenwirkungen (beispielsweise Adipositas, Diabetes mellitus) sind unter atypischen Neuroleptika häufiger als unter konventionellen, die bei einer individuellen, nebenwirkungsgeleiteten Pharmakotherapie auch weiterhin ihren Stellenwert haben.

Schlüsselwörter: Schizophrenie, unerwünschte Arzneimittelwirkung, Arzneimittelwirksamkeit, Psychopharmakotherapie, psychische Störung

Summary
Second-Generation Neuroleptics in the Treatment of Schizophrenia
Second-generation neuroleptics entail slighter motor and psychological side effects than conventional antipsychotics and are thus subjectively much better tolerated. There are also indications that they may be more effective in treating negative symptoms of schizophrenia, thus offering improved opportunities for psychotherapy and sociotherapy in the treatment of schizophrenia. Other somatic side effects (e.g. adiposity, diabetes mellitus) are more frequent under atypical than under conventional neuroleptics, whose status is maintained in individual, side effect-oriented pharmacotherapy.

Key words: schizophrenia, adverse drug reaction, efficacy, psychopharmacotherapy, mental disorder


Neuroleptika besitzen ein breites Indikationsspektrum. Vorrangig werden sie in der Therapie und Rezidivprophylaxe schizophrener Psychosen eingesetzt, aber auch bei Manien und schweren, insbesondere wahnhaften Depressionen sowie organischen Psychosen und gelegentlich bei Schmerzsyndromen und Zwangsstörungen.
Dabei gilt die neuroleptische Behandlung (10, 13) und Rezidivprophylaxe (13, 34) schizophrener Psychosen als eines der am besten evaluierten Behandlungsverfahren. Besonders gut sprechen akutpsychotische Erregung, Wahn, Halluzinationen und Denkzerfahrenheit auf Neuroleptika an. In Bezug auf die Negativsymptomatik, also Affektverarmung, Apathie und Abulie, Aufmerksamkeitsstörungen und Sprachverarmung, sind die Studienergebnisse zur Wirksamkeit herkömmlicher Neuroleptika weniger eindeutig (46). Unter klassischen Neuroleptika können sich sogar im Gegenteil psychische Veränderungen einstellen, die hiervon oft kaum zu unterscheiden sind und deshalb auch als sekundäre Negativsymptomatik (7) bezeichnet werden. Die Patienten können unter einer durch Neuroleptika induzierten affektiven Verarmung leiden, häufiger noch stellt sich eine Verlangsamung kognitiver Prozesse oder ein Verlust von Spontanität und Einfallsreichtum ein. Diese Begleiteffekte neuroleptischer Therapie sind zwar (ebenso wie in der Regel die körperlichen Nebenwirkungen) vollständig reversibel, können aber den Patienten erheblich belasten (60).
Obwohl ebenfalls stets reversibel, und darüber hinaus durch Anticholinergika (zum Beispiel Biperiden) sehr wirksam zu beeinflussen, werden Frühdyskinesien und Akinese als relativ häufige motorische Begleitwirkungen insbesondere unter höher dosierten Neuroleptika von den Patienten als sehr beeinträchtigend, wenn nicht gar ängstigend erlebt. Besonders zu achten ist ferner auf erste Anzeichen tardiver Dyskinesien (Spätdyskinesien), da sie in bis zur Hälfte der Fälle irreversibel sind. Ansonsten sind schwerwiegende körperliche Störungen und Komplikationen unter Neuroleptika ausgesprochen selten.
In den letzten Jahren wurden Neuroleptika in die Schizophreniebehandlung eingeführt, die sowohl im Hinblick auf die medikamentös bislang unzureichend beeinflussbare Negativsymptomatik als auch unter dem Aspekt der subjektiven Verträglichkeit vielversprechend erscheinen. Hiervon wird auch eine Verbesserung der Compliance erhofft; nehmen doch zwischen 45 und 60 Prozent der schizophrenen Patienten die Neuroleptika nicht wie verordnet ein (44). Allerdings liegt beispielsweise auch bei Hochdruckkranken die Rate der Non-Compliance ähnlich hoch. Die unregelmäßige Einnahme und das vorzeitige Absetzen der Neuroleptika sind für einen Großteil der schizophrenen Rezidive verantwortlich.
Atypische Neuroleptika
Die Charakterisierung dieser modernen Neuroleptika als atypisch geht auf die frühere irrtümliche Annahme zurück, die antipsychotische Wirksamkeit der Neuroleptika sei an die extrapyramidalmotorischen Wirkungen gebunden. Da das bereits Anfang der 70er-Jahre in die Schizophreniebehandlung eingeführte Clozapin bei guter antipsychotischer Wirksamkeit praktisch keine extrapyramidalmotorischen Störungen (EPS) hervorruft, galt es als atypisches Neuroleptikum. Bei den heute so bezeichneten Antipsychotika (Tabelle 1) handelt es sich um eine Gruppe von Substanzen mit unterschiedlicher chemischer Struktur und unterschiedlichem Rezeptorbindungsprofil. Die meisten Substanzen weisen einen kombinierten D2/5-HT2-Antagonismus auf (D, Dopamin; HT, Hydroxytryptamin [Serotonin]), Amisulprid jedoch einen selektiven D2/D3-Antagonismus. Allerdings ist die Wirkungsweise der Neuroleptika letztlich noch unklar und durch die Charakterisierung des Rezeptorbindungsprofils allein nicht erklärbar. Die Bindungseigenschaften sind deshalb eher für die unerwünschten (beispielsweise H1-Rezeptoren – Sedierung) als für die erwünschten, antipsychotischen Wirkungen von prädiktiver Bedeutung. Die Untersuchung der adaptiven Prozesse und der Postrezeptoreffekte dürften in den nächsten Jahren das Verständnis
der Wirkungsweise von Neuroleptika erweitern.
In zahlreichen pharmakologischen Studien fanden sich zwar eine Reihe von Unterschieden zwischen verschiedenen neueren, als atypisch bezeichneten und den konventionellen Neuroleptika, eine zwischen beiden Gruppen trennscharf differenzierende pharmakologische Charakterisierung lässt sich aber nicht erkennen. Auch klinisch gibt es Überschneidungen: Legt man allein das (weitgehende) Fehlen extrapyramidalmotorischer Begleiteffekte bei guter antipsychotischer Wirkung zugrunde, so ist auch das üblicherweise zu den konventionellen Neuroleptika gerechnete Perazin zu den Atypika zu zählen (19). Statt als atypische Neuroleptika werden deshalb die in den letzten Jahren entwickelten Neuroleptika in der englischsprachigen Literatur auch zunehmend einfach als „novel antipsychotics“ oder als Neuroleptika der zweiten Generation bezeichnet („second-generation antipsychotics“).
Zur Frage der Wirksamkeit dieser neuen Antipsychotika liegen inzwischen zahlreiche kontrollierte Studien vor. Die zwangsläufig in solchen Untersuchungen notwendige Selektion der Stichproben bringt es mit sich, dass diese Ergebnisse nicht in gleicher Weise in die psychiatrische Regelversorgung übertragen werden können. In diesem Beitrag soll versucht werden, aus klinisch psychiatrischer Sicht wichtige Aspekte darzustellen, die bei der Indikationsentscheidung besonders zu berücksichtigen sind, ohne dass damit der Anspruch erhoben werden kann, einen umfassenden Überblick über die Gesamtheit der vorliegenden Ergebnisse zu geben.
Antipsychotische Wirkungen
In Bezug auf die akutpsychotische Symptomatik sind die atypischen den konventionellen Neuroleptika nach den meisten Studienergebnissen gleichwertig, nach einigen Untersuchungen teilweise auch überlegen (4, 17, 21, 30, 49, 53, 55). Eine kürzlich publizierte Metaanalyse (14) zeigte eine bessere therapeutische Wirksamkeit für Clozapin, Amisulprid, Risperidon und Olanzapin. Die übrigen Neuroleptika der zweiten Generation (Zotepin, Aripiprazol, Sertindol, Quetiapine, Ziprasidone und
Remoxiprid) unterschieden sich in der Wirksamkeit nicht statistisch signifikant von den konventionellen. Allerdings muss hinzugefügt werden, dass die einzelnen atypischen Neuroleptika in unterschiedlich vielen Studien untersucht wurden (beispielsweise Clozapin in 31, Risperidon in 22, Aripiprazol in 3 und Ziprasidon in 4 Studien). Für Clozapin kann als gesichert gelten, dass es auch häufig bei Patienten antipsychotisch wirksam ist, die auf andere Neuroleptika nicht oder nur unzureichend reagieren (9, 31, 57). Speziell in Bezug auf die Negativsymptomatik erscheinen die atypischen Neuroleptika vorteilhaft (47), zudem sind extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen seltener als unter konventionellen Neuroleptika.
Deutlich zeitaufwendiger, und damit noch schwieriger durchzuführen als Untersuchungen zur Akutbehandlung, sind Studien zur Wirksamkeit der Rezidivprophylaxe. Neuroleptika der zweiten Generation erwiesen sich nicht nur in placebokontrollierten Doppelblindstudien als rezidivprophylaktisch wirksam; in einer Reihe von Studien waren sie auch den konventionellen Neuroleptika überlegen (40). In der Untersuchung von Csernansky et al. (8) war die Rezidivrate unter Risperidon während des etwa einjährigen Behandlungszeitraums mit 25,4 Prozent statistisch signifikant niedriger als unter Haloperidol (39,9 Prozent). Beide Behandlungsgruppen unterschieden sich – soweit sich das mit der zugrunde liegenden Methodik sagen lässt – offenbar nicht in ihrer Compliance. Dieser Befund könnte ein Hinweis auf eine unterschiedliche rezidivprophylaktische Wirksamkeit der beiden Neuroleptika sein, was allerdings durch weitere Studien noch zu klären ist.
Verträglichkeit
Neben einer besseren Wirksamkeit im Hinblick auf die Negativsymptomatik gilt die bessere Verträglichkeit als ein wesentlicher Vorteil der Neuroleptika der zweiten Generation, die weniger mit motorischen Einschränkungen in Form von initialen Dystonien und Akinese (die in höherer Dosierung bei einzelnen Substanzen aber durchaus vorkommen) belastet sind als konventionelle Neuroleptika (38). Allerdings gilt dies möglicherweise auch nur mit Einschränkungen: Beim Vergleich mit niederpotenten Neuroleptika (insbesondere Chlorpromazin) erwiesen sich die neueren Antipsychotika nur als motorisch besser verträglich, wenn die konventionellen Neuroleptika in höherer Dosierung gegeben wurden (39). Des Weiteren ist in Bezug auf den Vergleich mit so genannten hochpotenten Neuroleptika (beispielsweise Haloperidol oder Fluphenazin) eingewandt worden, dass in den Studien keine äquipotenten Dosierungen verwendet wurden. Die vergleichsweise hohen Dosierungen der Referenzsubstanz führten zu einer gegenüber den geprüften atypischen Neuroleptika erhöhten Rate extrapyramidalmotorischer Beeinträchtigungen.
Inwieweit tardive Dyskinesien (als eine schwerwiegende, weil in etwa der Hälfte der Fälle irreversible Komplikation unter längerfristiger Therapie mit Neuroleptika) unter atypischen Neuroleptika tatsächlich seltener sind, ist gegenwärtig zwar noch nicht mit Sicherheit zu beurteilen, wird aber auch durch eine neuere Untersuchung von Correll et al. (11) nahe gelegt, in der elf Studien ausgewertet wurden. Über das Auftreten tardiver Dyskinesien unter Clozapin finden sich in der Literatur nur vereinzelte kasuistische Mitteilungen, und es ist nicht klar, ob dabei die Spätdyskinesien tatsächlich durch Clozapin hervorgerufen wurden oder durch eine vorausgehende Therapie mit einem anderen Neuroleptikum oder sich gänzlich unabhängig von Neuroleptika entwickelten.
Neben den motorischen Begleiteffekten, insbesondere der Bewegungseinengung, beklagen schizophrene Patienten häufig die erwähnten psychischen Einschränkungen unter Neuroleptika, wie sie auch aus Selbstversuchen zu Beginn der „neuroleptischen Ära“ (18) und später aus Untersuchungen der Neuroleptikawirkungen bei gesunden Probanden (27, 43, 45) bekannt sind (Sedierung, Einschränkung emotionaler Erlebnisfähigkeit, Verlangsamung kognitiver Prozesse). Diese unerwünschten psychischen und motorischen Wirkungen treten häufig zusammen auf, ohne dass damit etwas über einen ursächlichen Zusammenhang gesagt ist.
Soweit in den Studien nicht nur die antipsychotische Wirksamkeit und das Risiko körperlicher Nebenwirkungen untersucht, sondern auch die Verträglichkeit aus Sicht der Patienten erfragt wurde, werden die neueren Neuroleptika im Allgemeinen deutlich positiver beurteilt als die konventionellen (28, 35, 50). Zumeist handelt es sich bei den Untersuchungen um eher explorative Studien, die allerdings durch die oft eindrücklichen Erfahrungen der klinischen Praxis in ihrer Aussage bestätigt werden. Erwartungsgemäß schätzen die Patienten das weitgehende Fehlen der motorischen Einengung, der Frühdyskinesien und der Akathisie. Soweit standardisierte Untersuchungsinstrumente zur Erfassung der Lebensqualität eingesetzt wurden, spiegelte sich die Überlegenheit der neueren Neuroleptika auch hier wider (20, 25, 32).
Während die modernen, atypischen Antipsychotika Vorteile gegenüber den konventionellen Neuroleptika hinsichtlich der unerwünschten psychischen und motorischen Wirkungen aufweisen, verdienen andere Nebenwirkungen verstärkte Beachtung.
Blutbildveränderungen
Passagere Blutbildveränderungen einschließlich Leukopenien sind unter Neuroleptika nicht selten und meist kein Grund, das Neuroleptikum zu wechseln. Vital bedrohlich ist die allerdings sehr seltene Agranulozytose, die auch bei trizyklischen Neuroleptika auftreten kann. In dem multizentrischen AMSP-Projekt (Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie) wurden schwerwiegende, wahrscheinlich oder sicher durch Neuroleptika induzierte Neutropenien (Neutrophile < 1 500/ml) bei 0,05 Prozent der mehr als 85 000 erfassten Patienten festgestellt. Die höchste Rate wurde für Clozapin ermittelt (0,18 Prozent), bei den mit Perazin behandelten Patienten betrug sie 0,09 Prozent (56). Alvir et al. fanden für eine Agranulozytose unter Clozapin eine kumulative Inzidenz von 0,8 Prozent nach einem Jahr (2). Das Manifestationsmaximum lag innerhalb der ersten drei Monate. Die Verordnung von Clozapin erfolgt deshalb unter den besonderen Kautelen der so genannten kontrollierten Anwendung mit engmaschigen Blutbildkontrollen. Die übrigen atypischen Neuroleptika weisen kein erhöhtes Agranulozytoserisiko auf.
Gewichtzunahme
Eine mäßige Gewichtzunahme ist eine häufige Begleiterscheinung nach langfristiger Neuroleptikaeinnahme. Unter einigen der atypischen Neuroleptika, insbesondere unter Clozapin und Olanzapin, kommen demgegenüber teilweise erhebliche Gewichtssteigerungen relativ häufig vor; sie manifestieren sich in der Regel bereits in den ersten Behandlungswochen (1, 58). Hieraus ergeben sich die bekannten Gesundheitsrisiken der Adipositas, ferner sind die schizophrenen Patienten mit dem zusätzlichen sozialen Stigma der Übergewichtigkeit belastet. Erfahrungen bei der Lithiumprophylaxe affektiver Psychosen zeigen, dass die Compliance durch eine pharmakogene Gewichtszunahme erheblich reduziert wird. Zwar neigt ein Teil der chronisch schizophrenen Patienten dazu, wenig auf das äußere Erscheinungsbild zu achten; für den Arzt darf eine solche Indolenz des Patienten aber gerade kein Grund sein, die Gewichtzunahme mit ihren somatischen und sozialen Folgen leichtfertig hinzunehmen. Er muss im Gegenteil das Problem frühzeitig mit dem Patienten besprechen und eine diätetische Beratung oder verhaltenstherapeutisch orientierte Hilfen zur Gewichtsregulierung anbieten, gegebenenfalls ist auch ein Medikamentenwechsel zu erwägen.
Diabetes mellitus und Hyperlipidämie
In zahlreichen Kasuistiken wird über die Entwicklung oder Verschlechterung einer Hyperlipidämie sowie eines vorbestehenden Diabetes mellitus insbesondere unter Clozapin und Olanzapin, vereinzelt aber auch unter Quetiapin, berichtet. Andererseits ist seit langem bekannt, dass Störungen des Glucosestoffwechsels bei schizophrenen Patienten häufiger auftreten als in der Allgemeinbevölkerung. Angesichts der mit Hyperlipidämie und Diabetes mellitus verbundenen weitreichenden gesundheitlichen Risiken stellt sich die Frage, inwieweit diese Stoffwechselstörungen unter atypischen Neuroleptika gehäuft auftreten.
Prospektive Studien mit Kontrollgruppendesign liegen hierzu nicht vor. Die in den letzten Jahren publizierten pharmakoepidemiologischen Untersuchungen liefern zwar keine letztlich beweiskräftigen Antworten, wohl aber deutliche Hinweise für eine im Vergleich zur Behandlung mit konventionellen Neuroleptika erhöhten Assoziation zwischen dem Auftreten einer Hyperlipidämie und der Therapie mit Clozapin oder Olanzapin. Auch die Manifestation eines Typ-2-Diabetes-mellitus wurde unter Clozapin und Olanzapin signifikant häufiger beobachtet als nach der Gabe konventioneller Neuroleptika. Demgegenüber war Risperidon nicht mit einer erhöhten Hyperlipidämie- oder Diabetesinzidenz assoziiert (22, 36, 42, 61).
Die Tatsache, dass der Inzidenzanstieg von Diabetes mellitus in den jüngeren, aber nicht mehr in den älteren Altersgruppen der untersuchten Kollektive nachweisbar war, könnte dafür sprechen, dass es sich im Wesentlichen um eine zeitliche Vorverlagerung der Diabetesmanifestation bei entsprechender Disposition handelt (54). Im Übrigen sind die Vorstellungen zur Ätiopathogenese einstweilen spekulativ. Diskutiert werden eine Inhibition der Insulinsekretion, eine verminderte Insulinansprechbarkeit oder Verschlechterung der Glucoseutilisation. Die Glucosestoffwechselstörung ist offenbar nicht allein durch die Gewichtszunahme zu erklären.
Probleme beim Wirksamkeitsvergleich
Der Vergleich von atypischen und konventionellen Neuroleptika wird durch eine Reihe methodischer Probleme entsprechender Studien erschwert: Da viele Studien mit Unterstützung der Industrie durchgeführt werden, wird die Publikation der Ergebnisse vor allem dann gefördert, wenn die bessere Wirksamkeit der neuen Substanz belegbar ist. Die Stichprobenzusammensetzung ist nicht unproblematisch: Meist handelt es sich um chronisch Kranke mit zahlreichen stationären Vorbehandlungen, und damit um die Patienten, bei denen die Neuroleptikatherapie nur unzureichend wirksam war (sodass eine Gleichwertigkeit der älteren und der neueren Neuroleptika nur eine begrenzte Aussagekraft hat). Des Weiteren bleibt die Vormedikation in den Studien oft unklar. Die Zeiträume, in denen die vorher verschriebene Medikation ausgesetzt wurde (Wash out), sind häufig auffallend kurz, vielfach auch die Studiendauer.
Nicht nur in Bezug auf die Häufigkeit unerwünschter motorischer Begleitwirkungen ist es problematisch, wenn in den Studien keine äquipotenten Dosierungen der neueren und der konventionellen Neuroleptika verwendet werden. Da manche unerwünschten psychischen Neuroleptikawirkungen nicht zuverlässig von morbogener Negativsymptomatik unterschieden werden können, kann die vielfach relativ höhere Dosierung konventioneller Neuroleptika den Wirksamkeitsvergleich verfälschen.
Stellenwert der Neuroleptika der zweiten Generation
Trotz dieser Einwände spricht einiges dafür, dass sich die schizophrene Negativsymptomatik durch atypische Neuroleptika besser als durch konventionelle beeinflussen lässt. In Bezug auf die akutpsychotische Symptomatik insgesamt sind die modernen Antipsychotika zumindest gleichwertig. Allerdings stehen bislang nur zwei Substanzen (Ziprasidon, Olanzapin) für die parenterale Gabe zur Verfügung, die im Hinblick auf die Indikation zu oft angewendet wird.
Zur rezidivprophylaktischen Wirksamkeit der Neuroleptika der zweiten Generation wurden bisher wenige Studien publiziert; die Ergebnisse sind vielversprechend. Nachteilig ist jedoch, dass bislang lediglich Risperidon als Depotpräparat erhältlich ist.
Vorteilhaft ist die geringere Belastung durch motorische Begleiteffekte, zumindest im Vergleich mit den in der Akutbehandlung und Rezidivprophylaxe überwiegend eingesetzten konventionellen Neuroleptika. Andererseits gibt es Hinweise, dass einige der neueren Neuroleptika in stärkerem Maße mit somatischen Risiken (Adipositas, Diabetes mellitus, Blutbildveränderungen) belastet sind, als dies bei den konventionellen der Fall ist.
Je mehr und je länger therapeutische Erfahrungen mit einer Substanz vorliegen, umso umfassender und zuverlässiger ist der Wissensstand über seltene oder erst nach langer Behandlung auftretende Nebenwirkungen und Komplikation. Deshalb kann nicht ausgeschlossen werden, dass trotz der sorgfältigen Prüfungen im Rahmen der Zulassungsverfahren auch bei den neueren Neuroleptika zukünftig noch schwerwiegende Risiken auftreten können. So wurde Remoxiprid wegen Blutbildveränderungen bereits 1993 wieder vom Markt genommen. Die Behandlung mit Clozapin erfolgt unter den Bedingungen der kontrollierten Anwendung, nachdem mehrere Fälle einer tödlich verlaufenden Agranulozytose bekannt wurden. Sertindol wird wegen EKG-Veränderungen (Verlängerung des QT-Intervalls) derzeit nicht vertrieben. Heute neu zugelassene Medikamente werden andererseits vor der Einführung weitaus strenger geprüft, als dies bei den bekannten konventionellen Neuroleptika der Fall war. So ist es möglich, dass im Einzelfall bei den älteren Substanzen Nebenwirkungen nur deshalb nicht bekannt sind, weil sie nie systematisch daraufhin untersucht wurden.
Angesichts der begrenzten finanziellen Ressourcen im Gesundheitssystem und der auch sozialrechtlich verankerten Verpflichtung zur Wirtschaftlichkeit können bei der Frage nach dem Stellenwert einer Behandlung ökonomische Aspekte heute nicht mehr unbeachtet bleiben. So hat der Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen in seinem Therapiehinweis „Atypische Neuroleptika“ unter Hinweis auf die sehr viel höheren Kosten dieser Medikamente eine vergleichsweise restriktive Empfehlung ausgesprochen. Demgegenüber kommen internationale (in erster Linie US-amerikanische) Studien unter Berücksichtigung nicht nur der Aufwendungen für Medikamente, sondern auch der anderen Behandlungs- und Versorgungsleistungen, wie stationäre Behandlungskosten, überwiegend zu dem Ergebnis, dass die atypischen Neuroleptika im Vergleich zu den konventionellen zumindest kostenneutral verordnet werden können (52). Allerdings lässt sich das nicht ohne weiteres auf das deutsche Gesundheitssystem übertragen (24). Das Ergebnis amerikanischer pharmakoökonomischer Studien einer niedrigeren Rehospitalisierungsrate unter atypischen Neuroleptika als unter konventionellen ist zweifellos sehr bemerkenswert, auch wenn es sich in einer gerade publizierten deutschen Untersuchung (33) nicht replizieren ließ.
Nebenwirkungsgeleitete Therapie
Die atypischen Neuroleptika unterscheiden sich deutlich in ihrem Nebenwirkungsprofil und der Häufigkeit, mit der diese unerwünschten Begleiteffekte auftreten (Tabelle 2). Deshalb ist es problematisch, die verschiedenen Substanzen zu einer Gruppe zusammenzufassen und den konventionellen Neuroleptika gegenüberzustellen. Bei vergleichbarer Wirksamkeit kommt den unerwünschten Begleitwirkungen entscheidende Bedeutung für die Indikationsentscheidung zu; Heinrich sprach in Bezug auf die Psychopharmakotherapie von einer nebenwirkungsgeleiteten Behandlung (26).
Dabei sind allerdings nicht nur die objektivierbaren, somatischen Wirkungen zu beachten. Genauso wichtig sind die subjektiven, psychischen Veränderungen unter der Neuroleptikatherapie, auch im Hinblick auf die Compliance. Klinische Erfahrung und die Ergebnisse bisher vorliegender Studien zeigen eine bessere subjektive Verträglichkeit der neueren Antipsychotika. Wie Untersuchungen zum Clozapin zeigen, sind psychische Veränderungen unter Neuroleptika für die Bewertung der Patienten oftmals wesentlich bedeutsamer als selbst ernsthafte körperliche Risiken (5).
Bei ersterkrankten jungen schizophrenen Menschen hat in der Akutbehandlung die Vermeidung subjektiv oft sehr quälend empfundener extrapyramidalmotorischer Störungen sicher ein besonderes Gewicht. Auch sind gerade bei diesen Patienten unerwünschte psychische Effekte möglichst zu vermeiden. Übereinstimmend empfehlen hier die deutsche und die amerikanische Fachgesellschaft (Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde 1998; American Psychiatric Association 2004) den bevorzugten Einsatz der Neuroleptika der zweiten Generation. In den amerikanischen Empfehlungen werden die atypischen Neuroleptika aber auch hierüber hinaus in der Akutbehandlung präferiert, vor allem wegen des geringeren Risikos extrapyramidalmotorischer Begleiteffekte und tardiver Dyskinesien.
Diese Nebenwirkungen sind auch bei der langfristigen Rezidivprophylaxe besonders zu beachten, ebenso wie Adipositas, tardive Dyskinesien oder sexuelle Funktionsstörungen. Vorbestehende körperliche Krankheiten (wie Diabetes mellitus oder Adipositas) können den Entscheidungsspielraum einengen.
Es ist zu erwarten, dass eine (insbesondere subjektiv) bessere Verträglichkeit der neueren Neuroleptika auch die Compliance erhöht. Dies zeigen auch die Studienergebnisse (16, 23, 37, 48), wenngleich nicht so eindeutig und eindrucksvoll wie erwartet. Angesichts der gerade bei Studien zur Compliance erheblichen methodischen Probleme überrascht das nicht; denn die Compliance wird nicht nur durch die Verträglichkeit der Behandlung, sondern durch viele Variablen bestimmt. Unter anderem ist es bedeutsam, inwieweit der Patient unter der Neuroleptikatherapie positive Veränderungen selbst registriert und diese auch dem Medikament zuschreibt (41, 60).
Selbstverständlich sind besser verträgliche Pharmaka in der Behandlung einer so belastenden Erkrankung wie der Schizophrenie auch dann zu bevorzugen, wenn sie bei gleicher Wirksamkeit keine weiteren Vorteile (beispielsweise bessere Compliance) mit sich bringen als eine geringere Belastung des Patienten durch Nebenwirkungen.
Gesamtbehandlungsplan
Schizophrene Psychosen gehen mit einer Störung des Realitätsbezugs, der Informationsverarbeitung und der Reizabschirmung einher. Die Symptomausprägung ist auch von der Komplexität und Intensität der Umgebungsreize, denen der Kranke ausgesetzt ist, abhängig. Hierdurch ergeben sich sehr wirksame psychosoziale Behandlungsansätze, die leicht vernachlässigt werden, wenn Fragen der Neuroleptikatherapie und der Schizophreniebehandlung einseitig pharmakologisch betrachtet werden. Die neuroleptische Schizophreniebehandlung ist stets im Kontext eines Gesamtbehandlungsplans zu sehen. Die Pharmako- und Psycho-Soziotherapie stehen dabei nicht isoliert nebeneinander, sondern können bei sorgfältiger Indikationsstellung synergistisch, bei unbedachtem Vorgehen aber auch antagonistisch wirken.
In der Akutbehandlung ermöglicht vielfach erst die Neuroleptikatherapie dem Patienten, von psycho- und ergotherapeutischen Ansätzen zu profitieren. Umgekehrt trägt die psychotherapeutische Führung oft entscheidend dazu bei, dass die mit der Behandlung verbundenen Einschränkungen und Belastungen (beispielsweise durch Medikamentennebenwirkungen) als vorübergehend unvermeidlich akzeptiert werden. Der Gefahr der Überstimulation und Reizüberflutung in der akuten Psychose ist nicht nur neuroleptisch, sondern auch durch milieutherapeutische Ansätze der Reizabschirmung sehr effektiv entgegenzuwirken. Die Negativsymptomatik, insbesondere bei chronischen Krankheitsverläufen, ist durch aktivierende Soziotherapie günstig zu beeinflussen. Auf der anderen Seite tragen Neuroleptika ohne oder mit nur sehr geringen sedierenden Begleiteffekten und mit guter Wirksamkeit in Hinblick auf die kognitiven schizophrenen Störungen entscheidend zu einer besseren psychosozialen und Arbeitsrehabilitation des Patienten bei.
Psychoedukative Verfahren (29, 59) zielen unter anderem darauf ab, den Patienten ein adäquates Krankheitsmodell und -verständnis zu vermitteln und damit eine wichtige Grundlage für eine bessere Compliance. Die Patienten entwickeln wirksamere Möglichkeiten zur Bewältigung ihrer Krankheit und lernen im günstigen Fall, die medikamentöse Behandlung verantwortungsvoll und in Abstimmung mit dem Arzt den sich verändernden Belastungssituationen selbst anzupassen (kooperative Pharmakotherapie [29]). Nur wenn auch die Möglichkeiten der Psycho- und Soziotherapie genutzt werden, kommen die Fortschritte der Neuroleptikatherapie dem schizophrener Patienten in vollem Umfang zugute.
Manuskript eingereicht: 29. 10. 2003, revidierte Fassung angenommen: 23. 6. 2004

Der Autoren erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 3270–3275 [Heft 48]


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit4804 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Klaus Windgassen
Klinik Evangelische Stiftung Tannenhof
Remscheider Straße 76, 42899 Remscheid
E-Mail: Med.Dir.@stiftung-tannenhof.de
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