Onkologie: Dosisdichte Regime und zielgerichtete Therapien

Einblicke in die 40. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology in New Orleans

Die Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms wird durch Hormontherapien, die den krebsfördernden Testosteronspiegel senken, bereichert. Allerdings verlieren sie nach einiger Zeit ihre Effektivität; dann stehen nicht mehr viele Therapieoptionen zur Verfügung. Deshalb haben zwei Phase-III-Studien (1, 2) bei der diesjährigen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) besondere Aufmerksamkeit erzielen können und im Mai zur Zulassung von Docetaxel beim hormonrefraktären Prostatakarzinom geführt. Beide Studien konnten zum ersten Mal bei einer großen Anzahl von Patienten zeigen, dass eine Chemotherapie mit Docetaxel zu einer Lebensverlängerung führen kann.
In einer SWOG-Studie (Southwest Oncology Group) (1) wurden 334 Männer mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom entweder mit Docetaxel plus Estramustin (Arm 1) oder mit der Standardbehandlung aus Mitoxantron plus Prednison (MTZ + P) behandelt.
In der zweiten Studie (2) wurden bei 1 006 Patienten zwei verschiedene Docetaxeldosierungen jeweils in Kombination mit Prednison mit der erwähnten Standardtherapie verglichen. Das mediane Überleben war in der
Docetaxel/Estramustin-Gruppe (SWOG) mit 18 Monaten deutlich höher als in der Vergleichsgruppe (16 Monate). Die Zeit bis zum Progress war mit sechs Monaten im „Arm 1“ doppelt so lang wie im Kontrollarm (drei Monate).
Auch in der zweiten Studie konnte das mediane Überleben je nach Docetaxeldosierung im Vergleich zum Standard um ein bis zwei Monate verlängert werden. Außerdem waren hier noch die Parameter Verbesserung des Schmerzprofils und Senkung des PSA-Wertes ge-
testet und signifikant verbessert worden. Trotz dieser positiven Ergebnisse wurde nach der Präsentation darüber diskutiert, inwiefern diese Therapie wirklich „der neue Standard“ beim hormonrefraktären Prostatakarzinom werden könne, weil der Überlebensvorteil zwar in der ersten Studie und im höher dosierten Arm der zweiten Studie klar war, aber nicht sehr groß und außerdem mit erhöhten Toxizitäten „eingekauft“ worden war.
So kam es in der ersten Untersuchung zu deutlich mehr schweren gastrointestinalen und kardiovaskulären Nebenwirkung als im Kontrollarm
(54 versus 34 Prozent). In der zweiten Studie kam es besonders in dem höher dosierten, etwas wirksameren Arm zu deutlich mehr Neutropenien als im Kontrollarm (32,0 versus 21,7 Prozent). Sicher werden aber diese beiden Studien die Basis für Nachfolgestudien sein können.
Brustkrebs: Dass die dosisdichte adjuvante Chemotherapie zu besseren Überlebensdaten führt, wurde in einem Beitrag aus Deutschland hervorgehoben: Volker J. Möbus (Frankfurt/Main) präsentierte eine Interimanalyse einer großen deutschen multizentrischen Phase-III-Studie (3), die zeigte, dass das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben bei Patientinnen mit vier oder mehr positiven Lymphknoten durch ein dosisdichtes, sequenzielles Regime aus Epirubicin, Paclitaxel und Cyclophosphamid deutlich verlängert werden kann.
In der Studie waren 1 284 Patientinnen randomisiert worden. Im experimentellen Arm erhielten sie drei Kurse mit jeweils 150 mg/m2 Epirubicin, 225 mg/m2 Paclitaxel und 2 500 mg/m2 Cyclophosphamid (ETC) alle zwei Wochen. Vorbeugend wurde G-CSF (5 µg/kg) s. c. gegeben. In einer zweiten Randomisation erhielten die Patientinnen entweder 150 IU/kg Epoetin-alpha s. c. oder nicht. Im Stan-
dardarm bekamen sie vier Kurse konventionell dosiertes Epirubi-
cin/Cyclophosphamid (90/600 mg/m2) und danach vier Kurse Paclitaxel (175 mg/m2) alle drei Wochen. Primärer Endpunkt war rückfallfreies Überleben (DFS).
Nach einem medianen Followup von 28 Monaten war es bei Patienten im dosisdichten Arm zu deutlich weniger Progressionen gekommen (94 versus 127 Patienten, p = 0,0009). Epoetin-alfa verbesserte signifikant die Verträglichkeit des dosisdichten Arms, gemessen an den aufgetretenen Anämien der Grade eins bis vier (p < 0,001) und den nötigen Transfusionen (p = 0,015), hatte aber keinen Einfluss auf das DFS. !
Entsprechend den präsentierten Ergebnissen zur adjuvanten Therapie des Brustkrebses gab es einen deutlichen Hinweis darauf, dass das dosisdichte Regime auch in der palliativen Situation zu besseren Überlebensdaten führt. A. Seidman (New York) präsentierte Ergebnisse der CALGB-9840-Studie (4), die der Frage nachging, ob wöchentliches Paclitaxel bessere Ansprechraten erreichen kann als das Standardregime und ob eine Kombination mit Trastuzumab auch bei HER-2-normalen Tumoren zu verbesserten Resultaten führe.
Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs wurden ungleich randomisiert (40 : 60) und erhielten entweder das Paclitaxel-Standardregime (S P) (175 mg/m2 als 3-Stunden-Infusion alle drei Wochen) oder wöchentlich Pacli-taxel (W P) (80 mg/m2 als 1-Stunden-
Infusion). Von den Patienten, bei denen der HER-2-Status bestimmt worden war, erhielten alle mit HER-2 positivem Status zusätzlich Trastuzumab. Die Patientinnen mit normalem HER-Status wurden randomisiert und erhielten entweder auch die übliche Dosierung Trastuzumab oder dies unterblieb.
Bei 577 behandelten Patienten zeigte sich ein signifikanter Vorteil im Hinblick auf alle drei Studienendpunkte (Ansprechrate, TTP, OS) (Tabelle).
Statine können vor kolorektalem Krebs schützen
Bei Patientinnen mit HER-2 normalem Status ergaben sich durch das Hinzufügen von Trastuzumab keine Vorteile. Das wöchentliche Regime wurde gut vertragen und verursachte weniger Myelosuppression, aber eine höhere Neurotoxizität als das dreiwöchentliche. In der Diskussion wurde festgehalten, dass diese dosisdichte Therapie nicht mit einer bloßen Dosiserhöhung zu verwechseln sei. Im Gegensatz zur Erhöhung der Dosisfrequenz bei dosisdichten Regimen gebe es keinen Hinweis darauf, dass eine einfache Erhöhung der Dosis zu einer ähnlichen Verbesserung der Überlebensdaten führe.
Eine Studie der Universität von Michigan und dem National Cancer Center in Israel deuten darauf hin, dass Statine einen protektiven Effekt im Hinblick auf kolorektale Karzinome (CRC) haben (5). Nachdem es durch kleinere Untersuchungen bereits Hinweise auf einen solchen Effekt gegeben hatte, verglichen Wissenschaftler bei 1 608 israelischen Patienten mit und 1 734 Israelis ohne CRC den Einsatz von Statinen. Quellen für diese Erhebung waren die Aussagen der Patienten. Es stellte sich heraus, dass Patienten, die unter Therapie mit Statinen standen, zu 51 Prozent seltener kolorektalen Krebs entwickelt hatten als die, die nicht davon berichtet hatten.
Dieser protektive Effekt blieb auch dann noch erhalten, nachdem sie mit anderen möglichen Einflussfaktoren auf die Entwicklung eines CRC, wie beispielsweise Aspirin-Einnahme oder genetische Veränderungen, abgeglichen worden waren. Allerdings reichten diese Ergebnisse zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht aus, um Statine generell als Protektiva gegen Darmkrebs zu empfehlen. Kontrollierte Studien müssten folgen, besonders auch, um den Wirkmechanismus zu klären.
Bronchialkarzinom: Bei Patienten mit nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) in frühen Stadien konnte in zwei Phase-III-Studien ein deutlicher Überlebensvorteil nach adjuvanter Chemotherapie nachgewiesen werden. In der CALGB-9633-Studie (6) wurden 344 Patienten mit NSCLC-Stadium IB randomisiert und entweder nur operiert (A), oder sie erhielten nach der Operation ein Chemotherapieregime aus Paclitaxel (Pac) und Carboplatin (Carbo) (B). Nach vier Jahren betrug das Überleben in der Chemotherapiegruppe 71 versus 51 Prozent
in der Gruppe A.
Positive Ergebnisse konnten in einer ähnlichen Studie (7, JBR. 10) nachgewiesen werden, in der 482 NSCLC-Patienten der Stadien I oder II entweder nur operiert wurden oder anschließend ein Chemotherapieregime aus Vinorelbin und Cisplatin erhielten. Das mediane Überleben war bei den Chemotherapiepatienten signifikant länger als in der nur operierten Gruppe (94 versus 73 Monate). Nach fünf Jahren lebten noch 69 versus 54 Prozent.
Da die Überlebensdaten in den Untersuchungen, die vor Jahren dazu geführt haben, adjuvante Therapien beim Brust- und Kolonkrebs zu etablieren, viel weniger deutlich gewesen seien, sollte nach Meinung des Autors NSCLC-Patienten mit einem guten Performance-Status, bei denen eine komplette Resektion des Tumors durchgeführt werden konnte, eine adjuvante Chemotherapie angeboten werden. Dabei müsse sich die Wahl des Schemas nach den zu erwartenden Nebenwirkungen ausrichten. So hat Carboplatin ein besseres Toxizitätsprofil als der Vorgänger Cisplatin, bei Vinorelbin muss mit Neurotoxizitäten gerechnet werden. Das Schema in der CALGB-9633-Studie wurde gut vertragen, eventuell auftretende Neutropenien sollten beobachtet oder behandelt werden.
Nierenkarzinom: Während bei der konventionellen Chemotherapie alle wachsenden Zellen angegriffen werden, blockieren neue Medikamente spezifische Moleküle oder Proteine, die das Wachstum des Tumors fördern. Angriffspunkte sind Rezeptoren oder Enzymsysteme der Krebszellen oder des Gefäßsystems, das für die Versorgung des Tumors sorgt. Für die Therapie des schwer zu behandelnden Nierenzellkarzinoms wurden mehrere hoffnungsvolle Studien mit diesem Therapieansatz präsentiert.
Die Kombination des „Vascular Endothelial Growth Factor(VEGF)“-Antikörpers Bevacizumab (Avastin®) mit dem „Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR)“-Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib (Tarceva®) führte bei 21 Prozent zu einem partiellen Ansprechen, bei 66 Prozent wurde eine Stabilisierung der Krankheit erreicht, und nur 13 Prozent der Patienten zeigten einen primären Progress. Nach dieser Phase-II-Studie (8) sollte bald eine Phase-III- als Vergleichsstudie zur derzeitigen Standardtherapie folgen. Außerdem sollte die Strategie, zielgerichtete Therapieformen („targeted therapies“) zu kombinieren, weiterverfolgt werden, und das ganz besonders bei schwer zu behandelnden Karzinomen.
BAY 43-9006 (Sorafenib) ist ein Raf-Kinase-Inhibitor. Er führte bei 106 Patienten mit Nierenzellkarzinom zu einer Verkleinerung des Tumors um mindestens 25 Prozent, bei 13 sogar zu einer Verkleinerung um mehr als 50 Prozent (9). Für 88 Prozent dieser 37 Patienten betrug die Zeit bis zur Progression 48 Wochen. Die Therapie wurde gut vertragen, an schweren Nebenwirkungen kam es zur Hypertension und zum Hand-/Fußsyndrom. Diese außergewöhnliche Wirkung beim Nierenkrebs lässt vermuten, dass es – abgesehen von der Raf-Kinase-Hemmung – ein weiteres direktes Angriffsziel für BAY 43-9006 gibt.
SU11248 ist ein oraler Tyrosinkinaseinhibitor, der die Tumorproliferation und Gefäßbildung durch Angriff an den PDGFR-, VEGFR-, KIT- und FLT3-Systemen hemmt. Durch den Angriff an mehreren Enzymsystemen sind vielfältige Einsatzmöglichkeiten denkbar.
In einer einarmigen Studie (10) wurden 63 Patienten mit Nierenkarzinom, die auf die Zytokinstandardtherapie nicht mehr ansprachen, mit 50 mg SU11248 täglich in wiederholten sechswöchigen Zyklen behandelt. Bei 21 Patienten (33 Prozent) kam es zu einer partiellen Remission, bei 23 (37 Prozent) zu einer stable disease für mehr als drei Monate und nur bei 19 Patienten (30 Prozent) zu einer Krankheitsprogression. SU11248 war generell gut bekömmlich; Nebenwirkungen, besonders Fatigue und gastrointestinale Probleme, waren meist mild bis moderat.


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit4904 abrufbar ist.


Annette Junker
Apothekerin für klinische und onkologische Pharmazie
Sana Klinikum Remscheid GmbH
42859 Remscheid