Serie: Behandlung von Patienten mit metastasierten Hodentumoren

Zusammenfassung
Hodentumoren gehören zu den häufigsten Krebserkrankungen junger Männer. Bei Patienten mit metastasierter Erkrankung erfolgt zunächst eine Chemotherapie. Vor allem bei Patienten mit Nichtseminomen ist nach der Chemotherapie häufig eine zusätzliche operative Entfernung radiologischer Residuen notwendig (Residualtumorresektion). Selbst bei metastasierter Erkrankung kann so die überwiegende Mehrzahl aller Patienten geheilt werden. Dennoch weist Deutschland gegenüber anderen europäischen Ländern noch eine erhöhte Sterblichkeit bei Patienten mit Hodentumoren auf. Chemotherapien bei Patienten mit metastasierten Hodentumoren, und ganz besonders Residualtumorresektionen, sollten deshalb an spezialisierten, interdisziplinär ausgerichteten Zentren erfolgen. Die Erfahrung eines Zentrums ist von prognostischer Bedeutung und korreliert mit der Zahl der behandelten Patienten. Europäische Konsensusempfehlungen zu Diagnostik und Therapie von Hodentumoren erleichtern die Behandlung.

Schlüsselwörter: Hodenkarzinom, Keimzelltumor, Metastasierung, Zytostatikum, Leitlinie

Summary
Treatment of patients with metastatic germ-cell tumours
Germ-cell tumours are among the most common cancers in young men. Chemotherapy is indicated in patients who present with metastatic disease. Patients with non-seminomas frequently require additional post-chemotherapy resections of radiologic residual tumours. Even in metastatic disease this leads to the cure in the majority of patients. In Germany there is still an excess mortality in patients with germ-cell tumour as compared to other European countries. Chemotherapy in patients with advanced disease and particularly post-chemotherapy resections of residual tumours require special expertise and should only be performed at designated interdisciplinary cancer centres. Expertise of these centres is an independent prognostic factor and correlates with the number of patients treated. European guidelines on diagnosis and treatment of germ-cell tumours facilitate the treatment.

Key words: testicular cancer, germ-cell tumour, metastasis, cytostatic drug, guideline

Die Chemotherapie von Patienten mit Hodentumoren hat viel von ihrem Schrecken verloren. Fortschritte in der supportiven Therapie
haben selbst die meistens notwendige Cisplatin-haltige Kombinationstherapie verträglicher gemacht (4). Dennoch bleibt gerade die Behandlung von Patienten mit weit fortgeschrittenen Tumoren und ungünstiger Prognose bei Diagnosestellung oder von Patienten mit einem Rezidiv eine Herausforderung für Patient und Arzt.
Die Indikationen für eine Chemotherapie und die Auswahl der erforderlichen Medikamente müssen sich am Tumorstadium (Grafik) und den ermittelten Risikofaktoren orientieren (Tabelle 1) (3, 5). Eine nachfolgende Residualtumorresektion hilft, das histologische Ergebnis zu sichern und therapieresistente Tumoranteile zu entfernen (6, 7). Für jeden Patienten muss die optimale Heilungschance mit der am wenigsten belastenden Therapie erreicht werden. Ein „Zuwenig“ an Therapie mit dem damit verbundenen Rezidivrisiko wäre ebenso falsch wie ein „Zuviel“ mit den damit assoziierten vermeidbaren Nebenwirkungen und Kosten. Ziel dieses Beitrages ist es, die Behandlung von Patienten mit metastasierten Hodentumoren darzustellen.
Chemotherapie als Primärbehandlung
Patienten mit Seminomen in den fortgeschrittenen Tumorstadien jenseits des Stadiums IIA/B und Patienten mit Nichtseminomen ab dem Stadium IIA/B benötigen mit wenigen Ausnahmen eine primäre Chemotherapie (Kästen 1 und 2) (3). Seit Ende der 1980er-Jahre hat sich das klassische PEB-Schema (PEB, Cisplatin, Etoposid, Bleomycin), in einem Therapieintervall von 21 Tagen appliziert, in vielen Studien als die Standardtherapie für Patienten mit metastasierten Hodentumoren bewährt (Tabelle 2) (3, 8). Die Zykluszahl richtet sich dabei nach der Prognoseeinschätzung mittels der Klassifikation der IGCCCG (International Germ-Cell Cancer Collaborative Group) (Tabelle 1). Die Chemotherapie von Patienten mit Seminomen und Nichtseminomen richtet sich in den metastasierten Tumorstadien vor allem nach dem Risikoprofil des individuellen Patienten und erfordert unterschiedlich viele Therapiezyklen. Eine Mono- oder Kombinationstherapie mit Carboplatin reicht nicht aus. Patienten mit „günstigem“ Risikoprofil nach der IGCCCG-Klassifikation erhalten drei Zyklen PEB, Patienten mit „intermediärem“ und „ungünstigem“ Risikoprofil werden mit vier Zyklen PEB behandelt (3, 5, 8). Nur bei Patienten mit „günstigem“ Risikoprofil können bei einer Kontraindikation gegen Bleomycin alternativ vier Zyklen PE (Cisplatin und Etoposid) äquieffektiv eingesetzt werden (3). Bei Patienten mit „intermediärem“ und „ungünstigem“ Risikoprofil ist die Therapie mit vier Zyklen Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid (PEI), ebenfalls im Abstand von 21 Tagen appliziert, gleich wirksam wie PEB (Tabelle 2).
Je nach Tumorstadium benötigen Patienten mit Nichtseminomen in circa 15 bis 30 Prozent der Fälle nach der Chemotherapie noch eine Residualtumorresektion (6, 7). Bei Patienten mit Seminomen ist eine Residualtumorresektion zumeist nicht erforderlich.
Es sind viele Modifikationen des klassischen PEB-Schemas untersucht worden, die alle ohne erkennbare Vorteile gegenüber der bereits 1987 publizierten Anwendungsweise sind (8). Dagegen bergen Modifikationen des ursprünglichen Schemas mit Austausch von Substanzen oder Änderung der Dosis beziehungsweise der Applikationsweise das Risiko eines Wirkungsverlustes und sollten daher unterlassen werden. Vor allem Patienten mit ausgedehnt metastasierten Hodentumoren und „ungünstigem“ Risikoprofil nach der IGCCCG-Klassifikation und alle Patienten mit Rezidiv sollten umgehend an ein Zentrum überwiesen werden, das jährlich viele dieser Patienten behandelt. Die Prognose bessert sich hierdurch nachweislich (1, 2). Die Patienten sollten nach Möglichkeit in eine der laufenden Studien eingeschlossen werden, um weitere Therapiefortschritte zu erzielen (www.hodenkrebs.de und www.auo-online.de).
Dosisintensive Therapieverfahren und primäre Hochdosis-Chemotherapie
Aufgrund noch unzufriedenstellender Therapieergebnisse bei Patienten mit weit fortgeschrittener Metastasierung und ungünstiger Prognose – vor allem bei einem primären mediastinalen Keimzelltumor, bei hepatischer und/ oder bei zerebraler Metastasierung oder bei sehr stark erhöhten Tumormarkern – wird versucht, durch den Einsatz dosisintensiver Therapien die Prognose dieser Patienten zu verbessern. In einer sorgfältig angelegten Matched-pair-Analyse erwies sich eine sequenzielle Hochdosis-Chemotherapie bereits im Rahmen der Primärbehandlung im Vergleich zu einer Standardchemotherapie mit PEI eindeutig als vorteilhaft (9). Die Ergebnisse dieser Analyse müssen jedoch noch in laufenden, randomisierten Studien bestätigt werden, bevor
eine primäre Hochdosis-Chemotherapie für diese Patientengruppe allgemein empfohlen werden kann. Alle Patienten mit „ungünstigem“ Risikoprofil und somit ungünstiger Prognose sollten daher in die laufenden Studien zur intensivierten Therapie eingeschlossen werden.
Rezidiv- oder Salvagechemotherapie
Die Begriffe Rezidiv- und Salvagechemotherapie sind Synonyme. Lediglich etwa fünf bis zehn Prozent aller Patienten mit Hodentumoren und etwa 20 bis 30 Prozent der Patienten mit metastasierter Erkrankung bei Diagnosestellung bedürfen zu irgendeinem Zeitpunkt ihrer Erkrankung einer Salvagechemotherapie. Diese Patienten können in bis zu 50 Prozent der Fälle trotz des Versagens der primären Chirurgie, Strahlen- oder Chemotherapie noch geheilt werden.
Patienten mit einem Rezidiv oder Progress sowie nach alleiniger Operation oder nach einer Strahlentherapie benötigen eine stadiengerechte Chemotherapie entsprechend den Empfehlungen für Patienten bei der Primärdiagnose (3).
Bei Patienten mit Progress oder Rezidiv nach vorangegangener Chemotherapie sind zwei Therapiestrategien verfügbar: vier Zyklen einer nochmaligen konventionell dosierten Chemotherapie im Abstand von 21 Tagen, möglicherweise mit neuen Substanzen wie Paclitaxel, oder eine Hochdosis-Chemotherapie. Prognosefaktoren helfen, die optimale Salvagestrategie für Patienten mit refraktären und rezidivierten Hodentumoren festzulegen. Die Therapieentscheidungen bei diesen Patienten sind allerdings komplex. Bei Patienten mit multiplen Rezidiven und platin-refraktärer Erkrankung können auch Substanzen wie Gemcitabin und Oxaliplatin noch wirksam sein und werden in Studien in Kombination getestet. Alle Patienten mit Progress oder Rezidiv nach primärer Chemotherapie sollten daher frühzeitig an einem spezialisierten Zentrum vorgestellt und für eine der laufenden Therapiestudien evaluiert werden.
Resektion von Residualtumoren nach Chemotherapie
Die Resektion aller radiologisch nachweisbaren Residualtumoren (RTR) bei Patienten mit negativen Tumormarkern nach einer primären Chemotherapie stellt einen integralen Bestandteil der multimodalen Therapie fortgeschrittener Hodentumoren dar (3, 6, 7, 10).
Weiterhin kann eine RTR bei Patienten mit Markerplateau nach Chemotherapie oder bei Markerprogress nach Salvagechemotherapie, bei Vorliegen eines so genannten „growing teratoma“-Syndroms oder eines Spätrezidivs indiziert sein (11, 12).
Residualtumorresektion bei Seminomen
Bei Seminomen hat sich die Indikation für eine RTR in den letzten Jahren deutlich gewandelt. Der Nachweis vitaler Karzinomreste beim Seminom ist abhängig von der Größe des Residualtumors (3, 13). Die Resektion seminomatöser Residualtumoren ist gegenüber der RTR nichtseminomatöser Hodentumoren aufgrund der perivaskulären bindegewebigen Reaktionen deutlich schwieriger und erfordert bei bis zu 38 Prozent der Patienten zusätzliche chirurgische Maßnahmen im Sinne der Resektion von Nachbarorganen und Gefäßstrukturen (14).
Entsprechend den aktuellen Empfehlungen ist deshalb die Indikation zur RTR nur noch bei einem positiven Befund in der Positronenemissionstomographie (PET) circa vier bis sechs Wochen nach Abschluss einer Strahlen- oder Chemotherapie gegeben (15). Ob die RTR das optimale Vorgehen in dieser seltenen klinischen Situation darstellt, ist noch unklar und muss individuell entschieden werden. Eine bioptische Sicherung und konsekutive Strahlen- oder Chemotherapie wären andere denkbare Optionen. In allen anderen klinischen Situationen, vor allem auch bei negativem Befund der Positronenemmissionstomographie, kann auf die RTR beim Seminom, unabhängig von der Größe des Residuums, verzichtet werden. Eine adjuvante Bestrahlung ist nicht indiziert.
Residualtumorresektion bei Nichtseminomen
Bei Nichtseminomen muss die RTR die komplette und radikale Entfernung sämtlicher Tumormassen unter kurativer Intention zum Ziel haben, weil bei etwa 20 bis 40 Prozent der Patienten matures Teratom oder vitales Karzinom nachweisbar ist (3, 16). Lediglich durch die komplette operative Resektion kann geklärt werden, ob weitere therapeutische Schritte, zum Beispiel im Sinne einer additiven Chemotherapie, notwendig sind. Die Indikation zur Resektion von retroperitonealen und viszeralen Residualtumoren ist unabhängig von deren Größe (3, 7, 10). Selbst bei Residualtumoren von 1 bis 2 cm findet man bei bis zu einem Drittel der Patienten Anteile eines maturen Teratoms oder vitalen Karzinoms. Eine verzögerte RTR erst bei dokumentiertem Tumorwachstum ist nicht ratsam und vermindert die kurativen Chancen erheblich.
Operationsstrategie
Die RTR, insbesondere bei komplexen Konstellationen im Retroperitoneum, bei Residuen im Retrokruralraum sowie bei synchronem Vorkommen lymphonodulärer und viszeraler Residualtumoren, erfordert spezielle Kenntnisse der Anatomie sowie der Operationsstrategie und sollte deshalb an den spezialisierten Zentren
erfolgen, an denen dieser komplexe Eingriff zur Routine geworden ist (3,
10).
Dies gilt insbesondere für Zweiteingriffe nach vorangegangener retroperitonealer Lymphadenektomie, die eine erhebliche Herausforderung darstellen und sowohl mit einer höheren Morbidität und Mortalität verbunden sind als auch mit einem höheren Risiko inkompletter, das heißt nicht kurativer Resektionen (17). Retrokrurale oder suprahiläre Residuen können ebenso wie ipsilaterale mediastinale oder basale pulmonale Metastasen über einen thorakoabdominalen Zugang in einer Sitzung reseziert werden und dürfen keinesfalls aufgrund vermeintlicher operationstechnischer Schwierigkeiten in situ belassen werden.
Circa sechs bis zehn Prozent der Patienten weisen eine Beteiligung der Vena cava inferior und etwa zwei Prozent eine Beteiligung der Aorta abdominalis auf. Diese Befunde erfordern eine Resektion der V. cava inferior oder der Cavawand, weil bei ungefähr zwei Drittel der Patienten ein vitales Karzinom oder matures Teratom in den infiltrierenden Tumormassen nachweisbar ist (6). Eine komplette oder partielle Resektion der Aorta abdominalis ist meistens bei Patienten mit einer Infiltration der Adventitia vorzunehmen.
Bei multilokulären Residuen muss derzeit die ein- oder zweizeitige Resektion aller Residuen empfohlen werden, da diskordante histologische Befunde bei 30 bis 35 Prozent der Patienten diagnostiziert werden (3, 16, 18). Nur wenn der pathohistologische Befund primär resezierter Residuen Narbe und Nekrose zeigt, stellt eine regelmäßige Nachsorge der Befunde eine alternative Strategie dar.
Eine hohe Heilungsrate mit alleiniger Resektion kann bei einer Narbe/Nekrose und maturem Teratom im Resektat erzielt werden. Das Vorgehen bei einem vitalen Karzinom oder immaturen Teratom oder einem Teratom mit maligner Transformation wird kontrovers diskutiert, weil eine Verbesserung des tumorspezifischen Überlebens durch eine adjuvante Therapie bisher nicht zweifelsfrei dokumentiert werden konnte (19). Wenn der Anteil vitaler Karzinomzellen jedoch mehr als zehn Prozent beträgt
oder eine komplette Resektion des Befundes fraglich ist, kann die Heilungsrate wahrscheinlich durch eine adjuvante Chemotherapie, bestehend aus zwei Zyklen einer Cisplatin-haltigen Chemotherapie, verbessert werden.
Die Prognose ist jedoch deutlich schlechter, wenn Residualtumoren nach Salvagechemotherapie noch vitale oder undifferenzierte Karzinomzellen enthalten.
Hier hat sich eine adjuvante Chemotherapie nicht positiv auf die Verbesserung des tumorspezifischen Überlebens ausgewirkt, sodass in dieser seltenen Situation keine generelle Indikation für eine adjuvante Therapie besteht (3).
Weitere Einsatzgebiete der Residualtumorresektion
Etwa 25 Prozent der Patienten mit fehlender Normalisierung der Tumormarker oder mit Markerprogress nach Salvagechemotherapie können langfristig von der Resektion metastatischer Läsionen unter der Voraussetzung profitieren, dass alle Tumoren unabhängig von ihrer Lokalisation komplett resektabel sind (11, 18). Spätrezidive, moderat erhöhte AFP-Serumspiegel und vornehmlich retroperitoneal lokalisierte Metastasen stellen hierfür günstige Prognosefaktoren dar (12).
Patienten mit Spätrezidiv, das definitionsgemäß mehr als zwei Jahre nach abgeschlossener Primärtherapie auftritt, profitieren häufig von einer sofortigen Resektion. Bei Spätrezidiven, die häufig chemoresistent sind und in der überwiegenden Mehrzahl matures Teratom oder sekundär entdifferenzierte Tumorhistologien aufweisen, kann durch eine komplette operative Sanierung der Befunde – durchaus mit En-bloc-Resektion benachbarter Organe – noch eine Heilungsrate von bis zu 40 Prozent erzielt werden (12).
Palliative Chemotherapie
Ungefähr fünf Prozent aller Patienten mit Hodentumoren und 10 bis 15 Prozent der Patienten mit metastasierter Erkrankung sprechen ungenügend auf die verfügbaren kurativen Therapien an und können trotz optimaler Behandlung nicht geheilt werden (3). Dennoch profitieren diese Patienten trotz zumeist sehr ausgedehnter Vorbehandlungen von einer palliativen Chemotherapie.
Oral einzunehmendes Etoposid, Gemcitabin, Paclitaxel und Oxaliplatin können alleine oder in Kombination bei Patienten mit refraktären Hodentumoren palliativ wirksam sein. Die Auswahl der palliativen Behandlung richtet sich dabei wesentlich nach Art und Umfang der Vortherapie, den aktuellen tumorbedingten Beschwerden sowie dem klinischen Allgemeinzustand des Patienten und muss individuell entschieden werden. Für diese Patienten existieren klinische Studienprotokolle, in denen neue Therapiekonzepte evaluiert werden (www.ho denkrebs.de und www.auo-online.de).

Manuskript eingereicht: 11. 2. 2005, revidierte Fassung angenommen: 28. 6. 2005

Prof. Bokemeyer wurde bei Studien zur Chemotherapie von Keimzelltumoren von Amgen, Bristol-Myers Squibb und Sanofi-Aventis unterstützt. Priv.-Doz. Beyer hat mithilfe von Amgen Studien zur Hochdosis-Chemotherapie durchgeführt. Prof. Heidenreich erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 3271–3275 [Heft 47]

Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Carsten Bokemeyer
Klinik für Onkologie, Hämatologie
mit den Sektionen Knochenmarktransplantation
und Pneumologie
Zentrum Innere Medizin
Universitätsklinik Hamburg Eppendorf
Martinistraße 52
20246 Hamburg
E-Mail: c.bokemeyer@uke.uni-hamburg.de

In der Serie zum Hodentumor sind bisher erschienen:
Diagnostik des Hodentumors
Winter E et al.
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 3021–3025 [Heft 44]

Präkanzerose der Hodentumoren: Testikuläre intraepitheliale Neoplasie
Dieckmann, KP et al.
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 3106–3109 [Heft 45]

Behandlung von nicht und mäßig metastasierten Hodentumoren
Krege, S et al.
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 3191–3194 [Heft 46]