MEDIZIN

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Anfragen bei einem Giftinformationszentrum von 1995 bis 2004

Adverse drug reactions reported to a regional poisons unit between 1995 and 2004

Dtsch Arztebl 2006; 103(11): A-694 / B-591 / C-571

Mach, Marc-Alexander von

Zusammenfassung
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) stellen große Risiken bei der Therapie dar. In der vorliegenden Untersuchung sollen das Ausmaß und die Schwerpunkte des Beratungsbedarfs bezüglich der Arzneimitteltherapie aufgezeigt werden. Hierzu wurden die Anfragen bei einem Giftinformationszentrum zu UAW analysiert. Von 1995 bis 2004 wurden 218 070 Anfragen per Datenbank erfasst. Die Anfragen wegen UAW wurden selektiert und eine explorative Datenanalyse wurde durchgeführt. 2 689 Anfragen zu UAW wurden registriert. 1 552 der Patienten waren Frauen, 1 035 Männer, bei 102 war das Geschlecht nicht bekannt. Die meisten Patienten waren im Alter zwischen 30 und 40 Jahren (15,4 Prozent). 1 609 Anfragen wurden von Ärzten oder Gesundheitspersonal gestellt und 1 080 von Laien.
Die häufigsten Fragen betrafen Neuroleptika, Antiinfektiva und nichtsteroidale Antirheumatika. Vornehmlich wurden neurologische, unspezifische und gastrointestinale Symptome dokumentiert. Bei 75 Prozent der Anfragen bestanden nur geringe oder keine Symptome (mittlere 17,8 Prozent, schwere 6 Prozent). 19 tödlich verlaufende UAW wurden vermerkt. Eine ärztliche Behandlung war bei der Mehrheit der Beratungsfälle indiziert, ambulant bei 37,3 Prozent, stationär bei 23,9 Prozent und intensivmedizinisch bei 13,2 Prozent der Fälle. Systematische Strategien zur Information von Ärzten und Patienten sind notwendig, um unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu vermeiden.

Schlüsselwörter: unerwünschte Arzneimittelwirkung, Giftinformationszentrum, Dokumentation, Arzneimittelinformation, Arzneimittelsicherheit

Summary
Adverse drug reactions reported
to a regional poisons unit between 1995 and 2004
This study presents an analysis of inquiries to a regional poisons unit regarding adverse drug reactions. Between 1995 and 2004 a total of 218070 inquiries were documented using our poisons unit database. Inquiries regarding adverse drug events were selected and an exploratory data analysis was performed. 2689 inquiries regarding adverse drug events were found (female 1552, male 1035, sex unknown 102). Most patients were between 30 and 40 years of age (15.4 per cent). 1609 inquiries were performed by physicians or health personnel staff and 1080 by lay persons. The commonest drugs involved were neuroleptics, antibiotics and non-steroidal anti-inflammatories, and the commonest reported symptoms were neurological, non-specific, and gastrointestinal. In 75.0 per cent of cases symptoms were minor or absent (medium 17.8 per cent, serious 6.0 per cent). 19 deaths were documented. In the majority of reported cases, treatment by health professionals was indicated (outpatient 37.3 per cent, inpatient 23.9 per cent, intensive care 13.2 per cent). A systematic strategy for the information of physicians and patients is needed to prevent unnecessary adverse drug events.

Key words: adverse drug reactions, regional poisons unit, documentation, NSAIDS, neuroleptics, antibiotics



Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) stellen eine erhebliche Gefährdung der Arzneitherapiesicherheit dar (1). Es wird angenommen, dass in den Vereinigten Staaten jährlich mehr als 100 000 Todesfälle auf UAW zurückzuführen sind (2). Eine kürzlich veröffentlichte, prospektive Studie in zwei großen britischen Lehrkrankenhäusern zeigte, dass 6,5 Prozent der stationären Krankenhausaufnahmen durch UAW bedingt waren (3). Zur Prävention und frühzeitigen Diagnose sind Erkenntnisse über das Ausmaß und die Schwerpunkte des Informationsbedarfs bei Ärzten und Patienten erforderlich. Um mehr Erkenntnisse über diese entscheidenden Aspekte zu erlangen, wurden die Anfragen bei einem Giftinformationszentrum zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den letzten zehn Jahren analysiert.
Methode
Von Januar 1995 bis Dezember 2004 wurden 218 070 Anfragen an das
Giftinformationszentrum der Länder Rheinland-Pfalz und Hessen gerichtet. Das Zentrum ist für etwa zehn Millionen Einwohner zuständig. Die Anfragen wurden mithilfe des Datenerfassungssystems ADAM – basierend auf Microsoft Access – dokumentiert (4, 5, 6). Ein standardisierter Fragebogen wurde routinemäßig an die Anrufer versandt, um Informationen über den Verlauf der Vergiftung zu erhalten.
Bei der Datenerfassung wurde jede Anfrage bezüglich ihrer Genese kategorisiert, zum Beispiel in: akzidentell, para-/suizidal, Abusus, Umweltbelastung, gewerbliche Exposition, Giftbeibringung, unerwünschte Arzneimittelwirkung. Dadurch konnten die 2 689 UAW-Anfragen selektiert werden. Es handelte sich hierbei grundsätzlich nur um solche Fälle, in denen das betreffende Präparat im Rahmen der zulässigen Tageshöchstdosis verwendet wurde. Anfragen zur Risikoabschätzung vor Einnahme einer Substanz wurden nicht berücksichtigt. Bei Überschreitung der therapeutischen Dosierung wurde der Fall in Abhängigkeit von der Sachlage in eine andere Kategorie wie zum Beispiel akzidentell, Abusus oder para-/suizidal eingeordnet.
Eine explorative Datenanalyse der selektierten Beratungsfälle erfolgte im Hinblick auf die Alters- und Geschlechtsverteilung sowie auf die beteiligten Substanzen, die Symptomatik und die empfohlene Therapie. Für jeden symptomatischen Fall wurde geprüft, ob es sich bei den beschriebe-
nen Beschwerden um häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Typ A oder seltene vom Typ B handelte:
- Typ A bedeutet: „augmented“, aufgrund der pharmakologischen Wirkungen des Arzneistoffes zu erklären, dosisabhängig
- Typ B steht für: „bizarre“, nicht aufgrund des pharmakologischen Wirkspektrums zu erklären, allergisch, idiosynkratisch, dosisunabhängig (7).
Bei einer oder mehrerer UAW vom Typ B wurde der Fall als Typ B eingeordnet, die übrigen Fälle als Typ A. Die Schwere der aufgetretenen Symptomatik wurde mithilfe des Poisoning Severity Score klassifiziert. Dieser Score wurde von der American Academy of Clinical Toxicology (AACT) in Kooperation mit der European Association of Poison Centers and Clinical Toxicologists (EAPCCT) zur klinischen Evaluation von Intoxikationen entwickelt (8).
Ergebnisse
Im Untersuchungszeitraum wurden 2 689 Anfragen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen registriert. 1 552 (57,7 Prozent) der Patienten waren weiblich, 1 035 (38,5 Prozent) männlich, bei 102 (3,8 Prozent) war das Geschlecht unbekannt. Informationen zum Verlauf der Symptomatik anhand der versendeten Fragebögen wurden von 924 Patienten (34,4 Prozent) erhalten. Die meisten Anfragen wurden für Personen im Alter zwischen 30 und 40 Jahren gestellt (15,4 Prozent) (Grafik 1). 1 609 Anfragen kamen von Ärzten und Gesundheitspersonal – beispielsweise in Rettungsdienst, Pflege oder Apotheken – und 1 080 Anfragen von Laien.
Die Mehrzahl der Fragen bezog sich auf die Einnahme von Neuroleptika, Antiinfektiva und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) (Tabelle 1). Insbesondere neurologische, unspezifische und gastrointestinale Symptome traten bei den Patienten auf (Grafik 2). Gemäß der Klassifizierung nach dem Poisoning Severity Score lagen in mehr als 67,8 Prozent der Fälle geringe Symptome vor, wohingegen eine schwere Symptomatik bei 6,0 Prozent der Fälle zu beobachten war (Tabelle 2). Bei den 195 Beratungsfällen, die keine Beschwerden angaben, sollte ein erhöhtes Risiko für UAW abgeklärt werden. Dies betraf zum Beispiel erhöhte Blutspiegelwerte im Rahmen des therapeutischen Monitorings von Theophyllin, Digitalisglykosiden und Lithium und bei verschiedenen Grunderkrankungen wie etwa allergischer Diathese, Hyperthyreose, Morbus Meulengracht, Kardiomyopathie und Hepatitis B. Aus der symptomfreien Gruppe erfolgten zudem Anfragen zur Verwendung von Arzneimitteln, die das Verfallsdatum überschritten hatten; Patientinnen während der Schwangerschaft oder Stillzeit suchten ebenfalls Rat.
Bei den symptomatischen Patienten konnten die Beschwerden in 1 918 Fällen unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Typ A (76,9 Prozent) und bei 576 vom Typ B (23,1 Prozent) zugeordnet werden. Es wurden 19 Todesfälle dokumentiert, wobei Theophyllin (vier Fälle), Digitalisglykoside (drei Fälle), Lithium (zwei Fälle) und Carbamazepin (zwei Fälle) wiederholt beteilgt waren (Tabelle 3).
Bei etwa einem Viertel der Anfragen wurden keine Therapiemaßnahmen oder eine Laienbehandlung empfohlen. In den übrigen Fällen war eine ärztliche Therapie – ambulant, stationär oder intensivmedizinisch – indiziert (Grafik 3).
Diskussion
Kritische Wertung des Studiendesigns
Die Untersuchung hatte zum Ziel, die Probleme bei der Arzneimitteltherapie aus Sicht eines Giftinformationszentrums zu analysieren. Die Autoren waren sich darüber im Klaren, dass das Studiendesign eine Reihe von Schwächen aufweist. Zunächst ist zu bedenken, dass nur diejenigen unerwünsch-
ten Arzneimittelwirkungen ausgewertet werden konnten, wegen denen
am Giftinformationszentrum angefragt wurde. Außerdem erfolgte die Beurteilung der Fälle allein aufgrund der Angaben der Betroffenen oder Dritter, und die Patienten konnten nicht von den klinisch toxikologisch geschulten Mitarbeitern des Giftinformationszentrums körperlich untersucht werden. Darüber hinaus ist es bei Auftreten von UAW häufig sehr schwierig, eine sichere kausale Verbindung mit der Einnahme einer bestimmten Substanz herzustellen.
Der Rücklauf der Fragebogenaktion war mit 34,4 Prozent relativ niedrig. So wurden zum Beispiel bei den Untersuchungen zu Intoxikationen mit Paracetamol 45,4 Prozent (4) und mit Insulin 46,9 Prozent (5) der Fragebögen zurückgesandt. Das könnte daran liegen, dass Fälle von Überdosierung als bedeutsamer angesehen wurden als Fälle von unerwünschten Wirkungen unter therapeutischer Dosierung.
Epidemiologische Analyse
In Bezug auf geschlechtsspezifische Unterschiede wurde in der Untersuchung mehr Beratungsbedarf bei weiblichen als bei männlichen Patienten registriert (57,7 Prozent). Diese Ergebnisse korrelieren mit Hinweisen dafür, dass das weibliche Geschlecht einen Risikofaktor für das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen darstellt – in einigen Studien wurde ein Anteil weiblicher Patienten von bis zu 75 Prozent beschrieben (9). Es besteht jedoch noch Aufklärungsbedarf bezüglich der molekularen Mechanismen, mit denen entsprechende geschlechtsspezifische Unterschiede erklärt werden könnten.
Die Altersverteilung zeigte, dass der Beratungsbedarf auch für Kinder unter zehn Jahren – 30 Säuglinge eingeschlossen (1,1 Prozent der Anfragen) – groß war. Diese Resultate korrespondieren gut mit Untersuchungen von Kindern, die in einer pädiatrischen Klinik (10) oder auf einer pädiatrischen Intensivstation aufgenommen wurden (11) – unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden hier als bedeutendes Problem erkannt. Ein Anstieg von UAW bei älteren Patienten wurde in früheren Untersuchungen häufig beschrieben, aktuell wurden 16,4 Prozent der Anfragen für Patienten mit einem Alter über 65 Jahre gestellt. Außerdem traten 42,1 Prozent der Todesfälle in dieser Altersgruppe auf. Trotz der zahlreichen Anfragen für sehr junge und sehr alte Patienten war die Altersgruppe der 30- bis 40-Jährigen am stärksten vertreten.
Die Unterscheidung in häufige und seltene unerwünschte Arzneimittelwirkungen zeigte deutlich, dass die Anfragen nicht nur aufgrund von unerwarteten und seltenen Wirkungen erfolgten. Vielmehr wurde überwiegend aufgrund von für die jeweilige Substanz typischen UAW angefragt.
Substanzspezifische Beobachtungen
Die Analyse der Substanzen ergab, dass am häufigsten wegen Neuroleptika angefragt wurde. In diesem Zusammenhang spiegelt die Häufigkeit von Clozapin-assoziierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen die Ergebnisse einer neueren Untersuchung wider, die diese Substanz als die nebenwirkungsreichste in der Gruppe der atypischen Neuroleptika identifizierte (12). Die unter einer Therapie mit Clozapin oft (0,5 bis 2 Prozent der Fälle) beobachteten Blutbildveränderungen, wie etwa Leukopenie und Agranulozytose, spielten bei den Anfragen jedoch keine Rolle, sondern überwiegend neurologische Symptome. Generell scheint das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen nicht mit dem Alter der jeweiligen Substanz (seit Markteinführung) zu korrelieren, weil zum Beispiel kürzlich die niedrigste Inzidenz von kardialen Nebenwirkungen für die Gruppe der Phenothiazine berichtet wurde (13). Im Gegensatz zu der hohen Zahl an Anfragen bezüglich Neuroleptika trat nur ein Todesfall im Zusammenhang mit dieser Substanzgruppe auf (Patient Nr. 10, Tabelle 3).
Die zweite Klasse von Substanzen, die oftmals den Wunsch nach Beratung bedingte, waren Antiinfektiva. Diese konnten in früheren Untersuchungen bei Kindern (10) und bei Patienten einer Notaufnahme (14) als häufige Ursache für unerwünschte Arzneimittelwirkungen identifiziert werden. Vor allem die aktuell oft eingesetzten b-Lactam-Antibiotika sind für Hypersensitivitätsreaktionen bekannt (15). Todesfälle durch Antiinfektiva wurden nicht beobachtet.
Bei der am dritthäufigsten angefragten Gruppe, den nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), fiel auf, dass Acetylsalicylsäure nicht die führende Substanz war, bei der Beratungsbedarf hinsichtlich UAW bestand. Im Vergleich dazu zeigte eine neuere Untersuchung bei 1 225 Patienten mit UAW (3) zu den führenden NSAR (n = 363), dass in 218 Fällen ein Zusammenhang mit Acetylsalicylsäure bestand, gefolgt von Diclofenac (n = 52), Ibuprofen (n = 34) und Rofecoxib (n = 33). Dies könnte das Ergebnis einer relativ guten Informationslage zu einer lange bekannten Substanz sein. Den klinisch tätigen Kollegen war das Neben-/Wirkungsprofil von Acetylsalicylsäure möglicherweise gut bekannt, daher bestand bei entsprechender Symptomatik eventuell kein Bedarf für eine Anfrage bei einem Giftinformationszentrum. Demgegenüber könnten neue Substanzen wie zum Beispiel Rofecoxib überrepräsentiert sein, weil die Kollegen bei der kritischen Hinterfragung der aufgetretenen Symptomatik auf der Suche nach ergänzenden Informationen möglicherweise häufiger Anfragen an Giftinformationszentren gestellt haben. Todesfälle durch nichtsteroidale Antirheumatika wurden nicht beobachtet.
Auf Rang vier der häufigsten Anfragen zu UAW lag die Substanzgruppe der Antidepressiva. Erwartungsgemäß spielten trizyklische Antidepressiva die bedeutendste Rolle, wie auch in früheren placebokontrollierten Studien zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (16) und im Rahmen von suizida-
len und parasuizidalen Intoxikationen gezeigt werden konnte (17). Obwohl selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) und andere Antidepressiva auf speziellen Gebieten ohne Zweifel weniger Komplikationen als die älteren Substanzen zeigen (zum Beispiel Arrhythmien bei trizyklischen Antidepressiva), existieren für jede Substanz eigene Schwächen bezüglich der Arzneimittelsicherheit (18). So erbrachten beispielsweise einige Untersuchungen abweichende Ergebnisse hinsichtlich des Risikos für einen akuten Myokardinfarkt unter der Einnahme von SSRI, neuere Studien beschreiben jedoch ein leicht reduziertes Risiko (19). In der vorliegenden Analyse wurde ein Todesfall im Zusammenhang
mit der Einnahme von Amitriptylin, einem trizyklischen Antidepressivum, verzeichnet (Patient Nr. 15, Tabelle 3). Allerdings waren zusätzlich Carbamazepin, Tetrazepam und Theophyllin eingegesetzt worden, sodass hier keine sichere kausale Verbindung mit der Einnahme des Antidepressivums hergestellt werden konnte. Darüber hinaus wurde ein Todesfall unter der Einnahme von Citalopram (SSRI) beobachtet (Patient Nr. 16, Tabelle 3).
Den fünften Platz der häufigsten Anfragen wegen UAW belegten die Opiate und Opioide, die besonders aufgrund ihrer atemdepressiven Wirkung zu gefährlichen UAW führen können (20). In der Untersuchung trat ein Todesfall unter Morphin auf (Patient Nr. 13, Tabelle 3).
Mit 5,3 Prozent der Anfragen folgten Antiepileptika an sechster Stelle, wobei Carbamazepin am häufigsten auftrat. Carbamazepin war außerdem bei zwei Todesfällen als eine von mehreren Substanzen involviert (Patient Nr. 12, 15, Tabelle 3). Antiepileptika sind als relativ nebenwirkungsreiche Substanzen bekannt und wurden auch mit dem unerwarteten Tod von Epi-
lepsiepatienten in Verbindung gebracht (21).
140 Anrufer stellten Fragen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei der Lithiumtherapie. Lithium stand damit an siebter Stelle der Rangliste und war die häufigste Einzelsubstanz, zu der ein Beratungsbedarf bestand. Außerdem wurden zwei Todesfälle unter einer Therapie mit Lithium berichtet (Patient Nr. 4, 8, Tabelle 3). Die gefährlichen UAW durch Lithium sind aus zahlreichen früheren Untersuchungen bekannt und treten vor allem dann auf, wenn die renale Elimination durch eine Niereninsuffizienz oder durch die Gabe von Schleifendiuretika behindert wird (22).
Mit 122 Fällen wurden Anfragen bezüglich Benzodiazepinen und benzodiazepinähnlichen Substanzen relativ selten registriert. Das lag möglicherweise wiederum an der offenbar relativ guten Informationslage (bewusstseinstrübende und atemdepressive Wirkung) zu dieser lange eingeführten Substanzklasse. Es wurden auch keine Todesfälle im Zusammenhang mit der Einnahme von Benzodiazepinen berichtet.
Die Digitalisglykoside belegten mit drei Prozent Rang neun der Anfragen wegen UAW. Fälle mit dem hauptsächlich hepatisch metabolisierten Digitoxin (Halbwertszeit sieben bis acht Tage) überwogen im Vergleich zum überwiegend renal eliminierten Digoxin (Halbwertszeit ein bis zwei Tage). Drei Todesfälle wurden unter Einnahme dieser Präparate beobachtet. Dabei war insbesondere die bradikardisierende Wirkung bedeutsam (Patient Nr. 1, 2, 19, Tabelle 3). Das Auftreten einer Bradykardie wurde bei einer umfangreichen Untersuchung an der Universität Rostock als häufigste kardiovaskuläre unerwünschte Arzneimittelwirkung beschrieben und eine Therapie mit Digitalisglykosiden als die mit Abstand häufigste Ursache identifiziert (23).
Als Letzte der zehn häufigsten Substanzgruppen bei Anfragen wegen UAW wurde Theophyllin ermittelt (74 Anfragen). Vier Anfragen betrafen Todesfälle im Zusammenhang mit einer Theophyllin-Einnahme. Damit erwies sich Theophyllin als die Substanz, die am häufigsten bei den untersuchten Todesfällen beteiligt war (Patient Nr. 6, 7, 15, 18, Tabelle 3). Hierbei stand vor allem das Auftreten einer Tachykardie mit anschließend höhergradigen Herzrhythmusstörungen im Vordergrund, wie bereits bei akuten Intoxikationen mit Theophyllin in mehr als 50 Prozent
der Fälle beschrieben wurde (24). Bei den übrigen tödlich verlaufenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen handelte es sich um Einzelfälle durch seltene Komplikationen, die für die jeweilige Substanz typisch sind, wie zum Beispiel die zerebrale Blutung unter einem Fibrinolytikum (Patient Nr. 3, Tabelle 3), die Panzytopenie unter einem Antimetaboliten (Patient Nr. 5, Tabelle 3) oder eine Lactatacidose unter Metformin (Patient Nr. 9, Tabelle 3) (25).
Meldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Giftinformationszentralen stellen keinen eigenständigen Meldeweg im Rahmen des Spontanmeldesystems für unerwünschte Arzneimittelwirkungen in Deutschland dar. Nach § 6 der Weiterbildungsordnung besteht eine Verpflichtung des Arztes zur Meldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen an die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ). Als alternative Meldemöglichkeiten stehen das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) und die jeweiligen Hersteller zur Verfügung.
Das Spontanmeldesystem als Frühwarnsystem ist zur Signalgenerierung wichtig. Eine gezielte Suche nach unerwünschten Arzneimittelwirkungen und Schätzung der relativen Häufigkeit aber ist damit nicht möglich, sodass gemäß § 62 der 12. Novelle des AMG nationale Pharmakovigilanzzentren zu diesem Zweck eingerichtet werden. Hier konnten zum Beispiel durch die Gruppe um Frau Prof. P. A. Thürmann bereits wichtige und valide Daten gewonnen werden (1). In diesem Zusammenhang ist für die vorliegende Untersuchung wichtig, dass den Giftinformationszentren aufgrund der knapp bemessenen finanziellen und personellen Ausstattung eine Weitermeldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen nicht möglich ist. Es liegen keine Informationen darüber vor, an wen die Anrufer die unerwünschten Arzneimittelwirkungen gemeldet haben.
Fazit
Mit der vorliegenden Analyse wurden das Ausmaß und die Schwerpunkte des Beratungsbedarfs bezüglich der Arzneimitteltherapie anhand der Anfragen bei einem Giftinformationszentrum dargestellt. Giftinformationszentren können wichtige Funktionen bezüglich der Pharmakovigilanz und der toxikologischen Beratung von Ärzten und Patienten übernehmen. Um künftig unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu verringern, werden systematische Informationsstrategien benötigt.

Manuskript eingereicht: 8. 4. 2005, revidierte Fassung
angenommen: 9. 8. 2005

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(11): A 694–700


Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Marc-Alexander von Mach
Abteilung für Klinische Toxikologie
und Giftinformationszentrum
II. Medizinische Klinik
Johannes Gutenberg-Universität
Langenbeckstraße 1, 55131 Mainz
E-Mail: marcm@giftinfo.uni-mainz.de
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