MEDIZIN

Frühgeborene an der Grenze der Lebensfähigkeit

Neonates at the margins of viability

Dtsch Arztebl 2006; 103(28-29): A-1960 / B-1682 / C-1626

Genzel-Boroviczény, Orsolya; Friese, Klaus

Zusammenfassung
Der Einsatz intensivmedizinischer Maßnahmen bei sehr unreifen Frühgeborenen an der Grenze der Lebensfähigkeit wird international kontrovers diskutiert. Für eine objektive, valide Beratung von Eltern, für Entscheidungen über das Vorgehen und für die Qualitätskontrolle der eigenen Abteilung werden sowohl populationsbasierte Mortalitäts- und Morbiditätsdaten als auch die Ergebnisse einzelner Perinatalzentren benötigt. Weder dürfen niedrige Mortalitätsraten einzelner Zentren zu einem unberechtigten Optimismus führen und die Langzeitmorbidität außer Acht lassen, noch dürfen die meist schlechteren Überlebensraten und die höhere Morbidität populationsbasierter Untersuchungen in einem therapeutischen Nihilismus enden. Die perinatale und neonatale Mortalität werden in den Neonatalerhebungen der einzelnen Bundesländer erfasst, aber im Gegensatz zu anderen Ländern gibt es für Deutschland keine aktuellen Daten über die Langzeitmorbidität extrem unreifer Frühgeborener. Sowohl die flächendeckende Vorsorge Schwangerer als auch die Versorgung Frühgeborener unterscheiden sich von anderen Ländern, insbesondere den USA. Daher sind eigene Nachsorgedaten, sowohl von einzelnen Perinatalzentren als auch populationsbasiert, dringend notwendig.

Schlüsselwörter: Frühgeborenes, Mortalität, Morbidität, Grenzen der Lebensfähigkeit

Summary
Neonates at the margins of viability
The initiation of neonatal intensive care for infants at the limits of viability is a subject of intense international debate. Objective, valid information for parents and for quality management requires both population based mortality and morbidity data and data from individual perinatal units. The better outcome data of individual perinatal centers should not result in unqualified optimism, but nor should worse outcomes in population based studies lead to therapeutic nihilism which can become a self fulfilling prophecy. Mortality and short term morbidity data for premature infants are collected for individual German states, but there is a lack of long term neurodevelopmental outcome data for extremely premature infants in Germany. Prenatal care is available to all women in Germany and some aspects of neonatal care also differ compared to other countries, in particular to the US. Longitudinal, population based outcome data, as well as data from individual centers, are urgently needed.

Key words: premature infant, mortality, morbidity, limits of viability

Wie klein ist zu klein?“ fragten bereits Hack und Fanaroff 1988 (1). Die Diskussion über die Überlebenschancen extrem unreifer Frühgeborener ist nach der Publikation der neuesten Daten der EPICure-Studie, einer englischen Populationsstudie, international erneut entfacht (2). Die Ergebnisse dieser Studie haben auch in Deutschland zu Diskussionen über die Grenzen der Lebensfähigkeit geführt.
Während in der Schweiz die Versorgung von Frühgeborenen vor der vollendeten 25. Gestationswoche (GW) kritisch gesehen und in den Niederlanden die Euthanasie schwerstbehinderter Neugeborener erörtert wird, ist es in Deutschland Leitlinienempfehlung lebenserhaltende Maßnahmen zu ergreifen, wenn für das Kind auch nur eine kleine Überlebenschance besteht (3, 4). Dies ist vor der vollendeten 23. Gestationswoche selten bis nie der Fall. Aber bereits eine Woche später können Eltern, Geburtshelfer und Neonatologen vor der schwierigen Entscheidung stehen, inwieweit postnatal Intensivmaßnahmen getroffen werden sollen. In seinem exzellenten Editorial zur Frage der Behandlung schwerstkranker Neugeborener fordert Fost Daten als Grundlage ethischer Entscheidungen („good ethics starts with good facts“) (5). Im Fol-genden wird die derzeitige Datenlage zur Mortalität und Morbidität im In- und Ausland zusammengefasst und bewertet.
Methoden
Das Datenmaterial stammt aus einer Auswahl relevanter Veröffentlichungen über extreme Frühgeburtlichkeit. Es wurde durch eigene und durch Angaben zweier deutscher Neonatalerhebungen ergänzt. Die Literaturübersicht erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit und ist insbesondere keine Metaanalyse aller publizierten Studien. Entsprechend der International Classification of Disease (10th revision) wird das Gestationsalter als das postmenstruelle Alter definiert und in Wochen und Tagen angegeben. 25 Wochen und 0 Tage (25 0/7) entspricht beispielsweise dem Beginn der 26. Schwangerschaftswoche.
Ergebnisse
Mortalität
Die EPICure-Studie erfasste alle 4 004 Geburten mit einem Gestationsalter von 20 0/7 bis 25 6/7 Wochen in Irland und Großbritannien für das Jahr 1995 und verfolgt seither die Entwicklung der Überlebenden zu definierten Zeitpunkten (68).
In der Tabelle werden die Mortalitätsraten der EPICure-Studie und des Swiss Minimal Neonatal Data Set den Daten aus Deutschland gegenübergestellt. Der Vergleich der Sterberaten ist durch unterschiedliche Definitionen erschwert. Die Mortalität bezieht sich je nach Publikation auf alle Geborenen oder aber auf alle in einer neonatologischen Intensivstation aufgenommenen Kinder und schließt damit die im Kreißsaal verstorbenen a priori aus.
Die so genannte „neonatale Mortalität“, die sich auf die ersten 28 Lebenstage beschränkt, ist in diesem Grenzbereich nicht sinnvoll, weil ein Frühgeborenes der 24. Woche (23 0/7) 28 Tage später erst 27 Gestationswochen alt ist und dem entsprechend noch einen langen Krankenhausaufenthalt vor sich hat. Die meisten Mortalitätsraten beziehen sich daher auf den gesamten Klinikaufenthalt. Dabei werden solche Frühgeborene, die nach der Entlassung an den Folgen ihrer Frühgeburtlichkeit sterben, nicht erfasst.
Ein weiteres Problem liegt in der unterschiedlichen Zusammenfassung von Gestationswochen. In den Neonatalerhebungen der Bundesländer wurden über mehrere Jahre die sehr unreifen Frühgeborenen unterschiedlich zusammengefasst: zunächst alle mit einem Gestationsalter von weniger als 28 Wochen, danach diejenigen mit einem Gestationsalter von weniger als 26 Wochen, jetzt zum Teil auch aufgeschlüsselt in weniger als 24 Wochen und 24 bis 25 Wochen.
Ein Vergleich von Geburtsgewichtklassen erscheint auf den ersten Blick vorteilhafter, weil das Geburtsgewicht genauer als das Gestationsalter (Präzision des Frühultraschalles ± 4 Tage) gemessen werden kann. Man muss dabei bedenken, dass bei sehr untergewichtigen Frühgeborenen der Anteil an wachstumsretardierten Kindern relativ hoch ist, die Mortalität aber in diesem Grenzbereich primär eher durch die extreme Unreife als durch das niedrige Geburtsgewicht bestimmt wird.
Wie aus der Tabelle zu ersehen ist, unterscheiden sich die Mortalitätsraten deutscher Perinatalzentren trotz dieser Beschränkungen deutlich von den Schweizer Daten.
Morbidität
Bei der Morbidität ist zwischen Komplikationen der unmittelbaren postnatalen Phase, Störungen der Entwicklung in den ersten Lebensjahren und schwerer lebenslanger Behinderung zu unterscheiden. Gravierende postnatale Komplikationen betreffen hauptsächlich Gehirn, Lunge und Darm. Schwere intraventrikuläre Zerebralblutungen findet man bei vier bis 15 Prozent sehr unreifer Frühgeborener. Sie können mit schlechteren entwicklungsneurologischen Ergebnissen assoziiert sein.
Fast alle Frühgeborene mit einem Gestationsalter von weniger als 26 Wochen entwickeln eine Retinopathie unterschiedlichen Grades. In der EPICure-Studie mussten etwa 15 Prozent der Fälle deswegen auch mit Laser- oder Kryotherapie behandelt werden (6). Eine vollständige Erblindung tritt in Perinatalzentren aber inzwischen sehr selten auf.
Auch bei pränataler Steroidgabe zur Lungenreifung und dem Einsatz von Surfactant postnatal entwickelt sich aus dem neonatalen Atemnotsyndrom bei sehr unreifen Frühgeborenen häufig eine bronchopulmonale Dysplasie. Diese mündete bei 32 der Überlebenden der EPICure-Studie in einen zusätzlichen Sauerstoffbedarf zum Zeitpunkt der Entlassung (6). Die Inzidenz der nekrotisierenden Enterokolitis variiert mit sechs bis elf Prozent zwischen den Zentren und trägt mehr zur Mortalität als zur Langzeitmorbidität bei, weil ein resultierendes Kurzdarmsyndrom selten ist.
Entwicklungsneurologische
Ergebnisse
Die Frühgeborenen der EPICure-Studie werden zu bestimmten Zeitpunkten mit standardisierten Tests entwicklungsneurologisch untersucht. Im Alter von sechs Jahren konnten 78 Prozent der 308 überlebenden Kinder nachbeobachtet und mit einer Kontrollgruppe von 160 reifgeborenen, gleichaltrigen Kindern verglichen werden. Der Anteil an schwerer, mäßiger oder leichter Behinderung lag bei 22, 24 beziehungsweise 34 Prozent. Zwölf Prozent litten an einer schweren Zerebralparese.
Legt man die Referenzwerte der kognitiven Tests zugrunde, befanden sich nur 21 Prozent der ehemaligen Frühgeborenen unterhalb des Normbereichs, das heißt zwei Standardabweichungen unterhalb des Mittelwertes. Verwendet man zum Vergleich statt der Referenzwerte den Mittelwert der reifgeborenen Kontrollgruppe, lagen 41 Prozent der ehemaligen Frühgeborenen zwei Standardabweichungen unter diesem Mittelwert. Vergleichbare entwicklungsneurologische Daten aus dem deutschsprachigen Raum fehlen. Inwieweit die Resultate der EPICure-Studie für Deutschland übernommen werden können, muss kritisch hinterfragt werden. Die pränatale Versorgung ist in Deutschland flächendeckend und umfasst auch sozial schwache Schichten, Migranten und Flüchtlinge.
Diskussion
1975 startete die Münchner Perinatalstudie. Sie wurde 1979 als bayerische Perinatalerhebung flächendeckend für Bayern implementiert. Inzwischen werden Perinataldaten in allen Bundesländern erhoben. In der Literatur findet man Mortalitätsraten für ganze Regionen wie in der EPICure-Studie, für neonatale Netzwerke und für individuelle Perinatalzentren.
Regionale Ergebnisse erscheinen auf den ersten Blick am aussagekräftigsten, unterliegen aber auch ihrem eigenen spezifischen Bias (9). Wie bereits erwähnt, beruhen die Empfehlungen der Schweizerischen Gesellschaft für Neonatologie zwar auf regionalen, aber auch sehr kleinen Patientenzahlen. Das Schweizer Beispiel mit den kleinen Zahlen und die sehr große EPICure-Studie mit einer sehr heterogenen Population demonstrieren die beschränkte Aussagekraft regionaler Untersuchungen. Ihre Ergebnisse sollten nicht uneingeschränkt übernommen werden, weil prä- und postnatale Versorgung und Zugang zu Vorsorgeuntersuchungen sehr verschieden sein können. Wie die Tabelle zeigt, können die kumulativen Daten eines einzelnen Perinatalzentrums ausreichend groß sein, um valide Aussagen zu treffen.
Populationsbasierte Mortalitätsraten enthalten je nach Land einen sehr unterschiedlich großen Anteil an postnatal verlegten Frühgeborenen. Postnatale Verlegungen erhöhen die Mortalität und die Morbidität. Wenn die Überlebenschancen für sehr unreife Frühgeborene als nicht sehr gut beurteilt werden und die Behandlung als vergeblich eingestuft wird, wird häufig auf die Verlegung verzichtet; Frühgeborene sterben dann ohne Therapie im Kreissaal. Dies führt im Sinne einer sich selbst erfüllenden Prophezeiung erneut zu einer höheren Mortalität.
Trotz all dieser Ausführungen sind die Ursachen für die großen Unterschiede in Mortalität und Morbidität zwischen einzelnen Publikationen und einzelnen Zentren nicht leicht zu identifizieren. Horbar untersuchte 7 672 Frühgeborene mit Geburtsgewichten von 501 bis 1 500 g, die zwischen 1991 und 1992 in 62 Zentren des Vermont Oxford Network behandelt worden waren (10). Die Mortalitätsraten waren in Ausbildungskliniken zunächst höher. Nach der Berücksichtigung verschiedener Patientencharakteristika, wie Gestationsalter oder Geburtsgewicht, verschwand diese Differenz. Es zeigte sich auch keine Verbindung zwischen jährlichem Patientenaufkommen und Mortalitätsraten, dabei behandeln fast alle Zentren wesentlich mehr Patienten als die Perinatalzentren in Deutschland. Hier konnten bisher zwei Publikationen eine Abhängigkeit der Mortalität von der Anzahl der behandelten Patienten nachweisen (11, 12).
Vohr analysierte die Mortalität und Morbidität von 2 478 lebenden Frühgeborenen mit Geburtsgewichten zwischen 401 und 1 000 g, zwischen 1993 und 1994 in die zwölf Zentren des Neonatal Research Network des National Institute of Child Health and Human Development aufgenommen wurden. Bezüglich demographischer Daten, Vorsorgeuntersuchungen, pränataler Steroidgabe, neonataler Interventionen, Mortalität und Morbidität gab es signifikante Unterschiede zwischen den Zentren (13). Unter anderem konnten bei kürzeren Beatmungszeiten und einem schnelleren enteralen Nahrungsaufbau bessere Langzeitergebnisse nachgewiesen werden – auch nach Berücksichtigung der maternalen und neonatalen Daten (13). In Deutschland werden Frühgeborene meist kürzer beatmet und schneller enteral ernährt als in den meisten angelsächsischen Ländern. Das könnte die besseren Resultate einzelner Zentren erklären und die Übernahme der Ergebnisse der EPICure infrage stellen.
Auch der Einfluss pränataler Vorsorge auf Überleben und Langzeitmortalität und -morbidität konnte nachgewiesen werden (14). Die größte Untersuchung zwischen Zentren, die 19 265 Frühgeborene in 17 Neugeborenen-Intensivstationen in Kanada vergleicht, betont die Bedeutung von Schwangerschaftsvorsorge und pränatalem Transport der Mutter. Alle Studien stimmen überein, dass der Transport in utero dem postnatalen Transport des Kindes vorzuziehen ist. Der optimale Zeitpunkt für diese Transfers ist jedoch oft schwierig zu beurteilen. Im eigenen Zentrum sind fast alle der Frühgeborenen im versorgenden Perinatalzentrum geboren worden, und fast alle Schwangeren erhalten Maßnahmen zur Lungenreifung des Feten. Die Planung und die Handhabung der Entbindung ist äußerst wichtig, besonders bei extrem unreifen Frühgeborenen. Die Abwägung zwischen den Risiken der Schwangerschaftsverlängerung und den postnatalen Komplikationen erfordert große Erfahrung. Die Schweizer Empfehlungen lehnen einen In-utero-Transfer in ein Perinatalzentrum vor der Lebensfähigkeit ab.
Nach eigenen Beobachtungen ist das Management von Risikoschwangerschaften in erfahrenen Zentren jedoch bereits vor oder in der 23. Woche wesentlich besser und führt zu Schwangerschaftsverlängerungen nicht nur bis zum Beginn der Lebensfähigkeit des Kindes, sondern auch darüber hinaus. Im Gegensatz dazu zieht der verspätete Transport einer instabileren Risikopatientin knapp nach Erreichen der Lebensfähigkeit des Kindes oft eine baldige Entbindung nach sich.
Diese Verbesserung durch die Verlängerung der Tragzeit durch ein gutes perinatales Management kann nur schwer bis gar nicht nachgewiesen werden, weil die meisten Perinatalerhebungen keine ausreichend detaillierten Daten über das pränatale Vorgehen enthalten.
Der Grad an Kooperation und Kommunikation zwischen Geburtshelfern und Neonatologen beim Management einer Risikoschwangerschaft und der optimale Zeitpunkt der Entbindung fließen normalerweise nicht in die Studien ein. Tägliche Gespräche zwischen Geburtshelfern und Neonatologen über prä- and postnatale Patienten tragen aber sicher zu besseren Resultaten bei.
Für die Problematik der Beratung von Eltern und ärztlichen Kollegen bezüglich des Transfers der Schwangeren und deren Entbindung ist daher eine Vielfalt an Daten, von populationsbasierten bis zu zentrumsbasierten Untersuchungen, notwendig. Niedrige Mortalitätsraten dürfen nicht zu falscher Euphorie bezüglich des Überlebens an der Grenze der Lebensfähigkeit extrem früh Geborener führen, weil diese Kinder leider in allen Studien ein hohes Morbiditätsrisiko haben. Andererseits ist die Veröffentlichung von niedrigen Mortalitätsraten wichtig, um nicht durch die alleinige Publikation hoher Mortalität und Morbidität in einen ärztlichen Nihilismus zu verfallen, der dann wieder schlechte Ergebnisse hervorbringt.
In der Bekanntmachung der Vereinbarung gemäß § 137 über die „Maßnahmen zur Qualitätssicherung der Versorgung von Früh- und Neugeborenen“ vom 20. September 2005 wird zum ersten Mal in Deutschland die Teilnahme an Perinatal- und Neonatalerhebungen und die Durchführung einer standardisierten entwicklungsneurologischen Nachsorgeuntersuchung zwingend vorgeschrieben. Diese Maßnahme wird hoffentlich zu einer besseren Datenlage beitragen. Es konnte bereits mithilfe der Daten der Niedersächsischen Perinatalerhebung eine niedrigere Mortalität für wachstumsretardierte Frühgeborene nachgewiesen werden, die in größeren Perinatalzentren (mehr als 36 Frühgeborene mit einem Geburtsgewicht von weniger als 1 500 g pro Jahr) versorgt wurden (11).
Tyson fordert bei Entscheidungen in den Grenzbereichen des Lebens eine evidenzbasierte Ethik, die den gewissenhaften und wohl überlegten Einsatz der besten Evidenz in Bezug auf Behandlung und Prognose beinhaltet und Intuition, Erinnerung an eigene Erfahrung und „Expertenmeinung“ als alleinige Basis für Entscheidungen relativiert. Sie schließt die Werte und Präferenzen der Patienten beziehungsweise Eltern bei der Wahl der Behandlung ein (9).
Resümee
Die Überlebensrate extrem unreifer Frühgeborener variiert zwischen europäischen Ländern und auch zwischen Perinatalzentren. Die Ursachen für diese Unterschiede sind vielfältig. Geburtshelfer und Neonatologen benötigen eine breite Grundlage von internationalen und lokalen sowie von populationsbasierten und zentrumsbasierten Daten, kombiniert mit Nachsorgeangaben, um Schwangere mit drohender Frühgeburt zu beraten und zu behandeln. Diese Angaben sind zudem für den Qualitätsvergleich eigener Ergebnisse wichtig. Die Zusammenführung der Perinatal- und Neonatalerhebungen und kooperative Nachsorgestudien sind daher dringend erforderlich. Dieses statistische Material ist ein wichtiger Baustein im Dialog zwischen Eltern und Ärzten.

Manuskript eingereicht: 11. 10. 2005, revidierte Fassung angenommen: 1. 2. 2006

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(2829): A 1961–4.


Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Orsolya Genzel-Boroviczény
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde
und Geburtshilfe
Klinikum der Universität München
Maistraße 11, 80337 München
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