BEKANNTGABEN DER HERAUSGEBER: Bundesärztekammer

„UAW – Aus Fehlern lernen“ Ertapenem (Invanz®)-bedingte Krampfanfälle mit Todesfolge bei einem Dialysepatienten

Dtsch Arztebl 2006; 103(37): A-2416 / B-2097 / C-2021

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

Ertapenem (Invanz®) ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Carbapeneme, zu der auch Imipenem und Meropenem gehören. Das antibakterielle Spektrum der Carbapeneme ist breiter als das aller bisher bekannten Antibiotika und umfasst grampositive, gramnegative und anaerobe Keime. Das in Deutschland zur Verfügung stehende Präparat Invanz® ist zugelassen zur Behandlung intraabdomineller Infektionen, der ambulant erworbenen Pneumonie und akuter gynäkologischer Infektionen. Es hat mit ca. vier Stunden eine deutlich längere Halbwertszeit als Imipenem und Meropenem und braucht nur einmal am Tag appliziert zu werden. 80 Prozent der Substanz werden mit dem Urin und 10 Prozent mit den Faeces ausgeschieden (1).
Berichtet wird über einen 56-jährigen Patienten, der im Rahmen eines fortgeschrittenen diabetischen Spätsyndroms seit zwei Jahren mit Peritonealdialyse versorgt wurde (2). Die wöchentliche Kreatininclearance betrug 64,3 l/Wo./m2 bei einer renalen Rest-Kreatininclearance von 3,1 ml/Min. Wegen einer geplanten Unterschenkelamputation wurde er stationär aufgenommen, konnte aber wegen einer bestehenden Hyperkaliämie von 6,5 mval/l nicht gleich operiert werden. Da offenbar eine Infektionsgefahr vonseiten der nicht heilenden Unterschenkelgeschwüre ausging, erhielt der Patient 500 mg Ertapenem intravenös über 30 Minuten; die Hyperkaliämie wurde mit Kationenaustauscher therapiert. Am nächsten Tag wurde die Amputation durchgeführt. Knapp 24 Stunden nach der ersten Dosis erhielt der Patient erneut 500 mg Ertapenem. Sechzehn Stunden später kam es zu einem generalisierten tonisch-klonischen Krampfanfall, der drei Minuten dauerte. Nach drei Stunden krampfte der Patient noch zweimal im Abstand von 15 Minuten. Nach einem fünften Krampfanfall kam es schließlich zu einer Apnoe und einem Kreislaufstillstand. Da der Patient verfügt hatte, dass keine Wiederbelebungsmaßnahmen erfolgen sollten, verstarb er.
Im deutschen Spontanmeldesystem (gemeinsame Datenbank von BfArM und AkdÄ, Stand: 9. 2. 2006) sind zwei Verdachtsfälle von Krampfanfällen im Zusammenhang mit der Anwendung von Ertapenem erfasst. Dabei war in einem Fall eine Patientin unter einer Valproat-Therapie betroffen.
Durch Penicilline und die gesamte Gruppe der Betalaktamantibiotika hervorgerufene Krampfanfälle (bei extremer Dosierung oder nicht reduzierter Dosierung bei Niereninsuffizienz) sind seit vielen Jahrzehnten bekannt. Die Neurotoxizität der Betalaktame steigt mit ihrer Lipophilie und fällt mit ihrer Hydrophilie (3). Nach tierexperimentellen Befunden und Einzelbeobachtungen ist Diazepam zur Therapie solcher Zwischenfälle hochwirksam (4).
In der Fachinformation zu Invanz® (1) wird darauf hingewiesen, dass Untersuchungen bei Patienten unterhalb einer Clearance von 30 ml/Min. nicht vorliegen und dass deshalb von einem Einsatz des Antibiotikums unter diesen Bedingungen abgeraten wird. Für Meropenem und Imipenem liegen dagegen Empfehlungen zur Dosierung bei Niereninsuffizienz vor, die entsprechend der bestehenden Funktionseinschränkung in einer Reduzierung der Einzeldosis und Verlängerung des Dosierungsintervalles bestehen.
Auch Patienten, die gleichzeitig mit Valproinsäure behandelt werden, sollten sorgfältig überwacht werden, da Ertapenem den Serumspiegel von Valproinsäure senken kann und somit Krampfanfälle ausgelöst werden können.
Der hier dargestellte Zwischenfall weist noch einmal darauf hin, dass bei allen Penicillinen, Cephalosporinen und Carbapenemen eine Dosisreduktion erfolgen muss, wenn eine Niereninsuffizienz vorliegt. Entsprechende Tabellen mit Richtwerten für eine richtige Dosierung finden sich in den „Arzneiverordnungen“ der AkdÄ (5) und in anderen einschlägigen Büchern (6, 7). Wird die Notwendigkeit einer Dosisanpassung nicht beachtet, kann es zu Krampfanfällen kommen, die nicht selten als Durchgangssyndrom oder Delir verkannt werden. Sie sind meist mit der intravenösen Gabe von Diazepam zu beherrschen.
Bitte teilen Sie der AkdÄ alle beobachteten Nebenwirkungen (auch Verdachtsfälle) mit. Sie können dafür den in regelmäßigen Abständen im Deutschen Ärzteblatt auf der vorletzten Umschlagseite abgedruckten Berichtsbogen verwenden oder diesen aus der AkdÄ-Internetpräsenz www.akdae.de abrufen.

Literatur
1. Fachinformation Invanz®, August 2005.
2. Seto AH, Song JC, Guest SS: Ertapenem-associated seizures in a peritoneal dialysis patient. Ann Pharmacother 2005; 39: 352–6.
3. Weihrauch TR, Köhler H, Höffler D, Krieglstein J: Cerebral toxicity of penicillins in relation to their hydropholic character. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1975; 289: 55–64.
4. Weihrauch TR, Rieger H, Köhler H, Voigt R, Höffler D, Krieglstein J: Einfluss von Diazepin und Phenytoin auf durch Penicillin induzierte zerebrale Krampfanfälle. Arzneimittelforschung 1976; 26: 379–82.
5. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (Hrsg.): Arzneiverordnungen, 21. Auflage. Deutscher Ärzte-Verlag Köln 2006.
6. Wolff HP, Weihrauch TR (Hrsg.): Internistische Therapie 2004/2005, 15. Auflage. Urban & Fischer Verlag bei Elsevier München Jena 2004: 166–74.
7. Geiger H, Jonas D, Lenz T, Kramer W (Hrsg.): Nierenerkrankungen. Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie. Schattauer Verlag Stuttgart 2003: 489–519.

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft
Herbert-Lewin-Platz 1, 10623 Berlin
Postfach 12 08 64, 10598 Berlin
Telefon: 0 30/40 04 56-5 00, Telefax: 0 30/40 04 56-5 55
E-Mail: info@akdae.de, Internet: www.akdae.de
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