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MEDIZIN: Übersicht

Stellenwert von Neuraminidase-Hemmern in der Prophylaxe und Therapie der Influenza

The Place of Neuraminidase Inhibitors in the Prophylaxis and Treatment of Influenza

Dtsch Arztebl 2006; 103(51-52): A-3486 / B-3036 / C-2912

Tröger, Uwe; Bode-Böger, Stefanie M.

Zusammenfassung
Einleitung: Neuraminidase-Hemmer sind Bestandteil des nationalen Influenza-Pandemieplans. Ausgehend von einem Review aus dem Jahr 2005 wurden Publikationen zu wesentlichen Aspekten der klinischen Wirksamkeit dieser Arzneistoffgruppe bei Influenzaerkrankungen analysiert. Methoden: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in der Datenbank PubMed/Medline im Zeitraum von Januar 1997 bis Juni 2006. Die Suchbegriffe „Oseltamivir“ und „Zanamivir“ wurden dabei mit „kontrollierte klinische Studie“, „Therapie“, „Prophylaxe“, „Mortalität“, „Viruslast/-Titer“, „Arzneistoffinteraktionen“ und „Nebenwirkungen“ verknüpft. Ergebnisse: Das Auftreten typischer Krankheitssymptome reduziert sich bei der Akuttherapie um einige Stunden bis zu drei Tagen. Eine prophylaktische Behandlung vermindert die absolute Inzidenz für eine Influenza zwischen 0,8 und 19 Prozent. Untersuchungen zur Reduktion der Influenza-assoziierten Mortalität gibt es nicht. Resistenzproblematiken sind für Oseltamivir beschrieben. Die Virusfreisetzung aus infizierten Zellen scheint nicht wesentlich beeinflusst zu werden. Gastrointestinale Beschwerden sind die häufigsten Nebenwirkungen. Datenlücken bestehen hinsichtlich Interaktionen mit anderen Arzneistoffinteraktionen. Diskussion: Es ist nicht gesichert, ob entsprechend dem nationalen Pandemieplan eine Zeitspanne von sechs Monaten bis zur Verfügbarkeit eines Impfstoffes erfolgreich mit diesen Arzneistoffen überbrückt werden kann.
Dtsch Arztebl 2006; 103(51–52): A 3486–92.
Schlüsselwörter: Neuraminidase-Hemmer, Mortalität, Prophylaxe, Behandlung, Resistenz

Summary
The place of neuraminidase inhibitors in the prophylaxis and treatment of influenza
Introduction: Neuraminidase inhibitors are part of the national pandemic influenza plan. Based on a review from 2005, publications relating to important aspects of clinical effectiveness of these agents in influenza treatment were reviewed. Methods: PubMed/Medline search from January 1997 to June 2006 using search terms: „oseltamivir“ and „zanamivir“ in connection with the terms „controlled clinical study“, „therapy“, „prophylaxis“, „mortality“, „virus load/-titer“, „drug interactions“ and „adverse effects“. Results: In the acute phase, typical influenza symptoms are reduced by between a few hours and three days. Prophylactic treatment reduces the absolute incidence of influenza to between 0.8 and 19 per cent. No studies show a decrease in influenza associated mortality. Resistances is reported for oseltamivir. Viral shedding from infected cells appears essentially unaltered by the agents. Gastrointestinal disorders are the most frequent adverse effects. Data are lacking on relevant drug interactions. Discussion: It is uncertain these drugs will allow the successful bridging of a six month time gap until a vaccine is available, as part of the national pandemic plan.
Dtsch Arztebl 2006; 103(51–52): A 3486–92.
Key words: Neuraminidase inhibitors, mortality, prophylaxis, treatment, resistance


Seit 1997 gab es wiederholt große Ausbrüche der aviären Influenza oder Geflügelpest bei Nutztieren. Die so genannte „Vogelgrippe“ oder „Vogelpest“ trat vor allem in Südost- und Ostasien auf. Fallberichte von einer Übertragung des Virus (Typ H5N1) auf den Menschen infolge eines sehr intensiven Kontaktes mit Geflügel und die damit einhergehende hohe Letalität, rufen Furcht vor einer weltweiten Pandemie hervor. Von Januar 2003 bis Juli 2006 wurden von der WHO 232 Infektionen von Menschen mit aviärer Influenza A, Typ H5N1, davon 134 Fälle mit Todesfolge, durch Labornachweis bestätigt. Alle Fälle traten ausschließlich in Asien auf (e1). Aus dieser Perspektive wird das Auftreten einer möglichen Pandemie mit einer hochpathogenen Virusvariante befürchtet. Dazu bedarf es jedoch einiger Voraussetzungen.
Eine solche Konstellation ist denkbar bei gleichzeitiger Infektion einer Wirtszelle durch zwei Virusvarianten (Doppelinfektion). In dessen Folge könnte es zum Beispiel zu einer völligen Neuzusammenstellung von Genomsegmenten (Reassortment) kommen. Dieser als Antigenshift bezeichnete Vorgang kann im Menschen, aber auch in anderen Wirten (Vögel, Schwein) erfolgen. Größere Veränderungen der viralen Oberflächenantigene kommen dadurch jedoch selten und nur bei Influenza-A-Viren vor. Sie führen in der Regel zu inaktiven Virusformen. Die Voraussetzung zur Entstehung einer Pandemie ist beim Zusammentreffen einer hochpathogenen mit einer sehr virulenten Virusvariante gegeben. Das entstandene Virus muss im Rahmen der Infektion von Individuum zu Individuum optimal übertragbar sein und auf eine menschliche Population treffen, bei der zumindest große Teile der Bevölkerung keine oder eine unzureichende Immunität gegenüber diesem Virus-Typ aufweisen (1).
Vor dem Hintergrund eines solchen Szenariums wurden nach Vorlagen der WHO nationale Pandemiepläne ausgearbeitet, in denen Neuraminidase-Hemmern wie Oseltamivir und Zanamivir vor allem die Aufgabe der Verzögerung des Infektionsgeschehens bis zur Verfügbarkeit von Impfstoffen – etwa sechs Monate nach Beginn der Pandemie – zukommt. Die geplanten deutschen Ausgaben für die staatliche Bevorratung in Depots sollen dabei bis zu 200 Millionen Euro betragen und etwa den Bedarf für 20 Prozent der Bevölkerung abdecken (1, e1).
Die durch die Berichterstattung der Medien geschürte Angst vor einer solchen Pandemie und einer möglichen Verknappung dieser Arzneimittel führte weltweit zu einem sprunghaft erhöhten Nachfragedruck durch die Bevölkerung bei Ärzten. Allein für Oseltamivir wird eine Umsatzsteigerung von 110 Millionen Dollar im Jahr 2003 auf über 700 Millionen Dollar bis Ende 2005 kalkuliert (e2).
Ein Review im New England Journal of Medicine (2), das mehrere Originalpublikationen zusammenfasst, die auch Bestandteil der Bewertung im Pandemieplan sind, kommt unter der Angabe von Werten der relativen Risikoreduktion (69 bis 92 Prozent für Postexpositionsprophylaxe) zu einer positiven Evaluation der Anwendung dieser Arzneistoffe.
Die Auswertung der Originalpublikationen unter Heranziehen der absoluten Risikoreduktion sowie weitere selektive Recherchen in der Datenbank Medline von Januar 1997 bis Juni 2006 führen jedoch zu einer deutlich distanzierteren Bewertung der Neuraminidase-Hemmer. Bei der Datenbankrecherche wurden die Suchbegriffe „Oseltamivir“ und „Zanamivir“ mit den Begriffen „kontrollierte klinische Studie“, „Therapie“, „Prophylaxe“, „Mortalität“, „Viruslast/-Titer“, „Arzneistoffinteraktionen“ und „Nebenwirkungen“ verknüpft.
Pharmakodynamische Effekte
Die Influenza-Viren vom Typ A und B verfügen über zwei aus ihrer Hülle als Spikes herausragende Glykoproteine, das Hämagglutinin (HA) und das Enzym Neuraminidase (NA). Das HA vermittelt bei der Infektion einer Wirtszelle die Anheftung und das Eindringen des Virus. Die NA spielt nach dem derzeitigen Erkenntnisstand eine entscheidende Rolle bei der Freisetzung von Viren aus der infizierten Zelle.
Neuraminidase-Hemmer inhibieren die virale Neuraminidase kompetitiv, sodass diese nicht mehr an den spezifischen Zellrezeptor, die Sialinsäure, andocken kann. Dadurch wird die Spaltung der Sialinsäure gehemmt und das durch die Sialinsäure an der Oberfläche der Wirtszelle gehaltene replizierte Virus kann sich von dieser nicht lösen und keine neuen Wirtszellen infizieren (Grafik).
Neuere Untersuchungen deuten darauf hin, dass die NA auch bedeutsam für die „Effizienz“ der Infektion durch das Virus ist (3).
Zugelassene Indikation und Pharmakokinetik
Zanamivir enthaltende Arzneimittel sind in Deutschland zur Therapie der Influenza A und B, nicht jedoch zur Prophylaxe, für Jugendliche ab zwölf Jahren und Erwachsene zugelassen. Zanamivir verfügt über eine schlechte orale Bioverfügbarkeit und muss daher lokal mit einem Pulverinhalator oder als Spray appliziert werden. Der überwiegende Teil des Arzneistoffs verbleibt im Oropharynx. Lediglich circa 15 Prozent gelangen in die tieferen Atemwege. Die empfohlene Dosis für einen Behandlungszyklus beträgt für Jugendliche über zwölf Jahre und Erwachsene zweimal täglich zwei Hübe (circa 10 mg) über fünf Tage.
Oseltamivir ist sowohl zur Therapie (ab dem ersten Lebensjahr) als auch zur Prophylaxe (ab 12 Jahren) zugelassen und wird oral appliziert. Das Prodrug wird zum aktivem Oseltamivir-Carboxylat metabolisiert. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten liegt bei circa 80 Prozent. Zur Behandlung wird eine Dosierung von zweimal täglich 75 mg über einen Zeitraum von fünf Tagen empfohlen (4, e3, e4, e5). Interaktionen mit anderen Arzneistoffen sind bisher wenig untersucht. Bedenklich ist der aktuelle Nachweis einer Hemmung der Oseltamivir-Aktivierung von bis zu 90 Prozent durch Clopidogrel (5).
Akuttherapie der Virusgrippe
Die Behandlung mit Oseltamivir verkürzte die Krankheitsdauer bei einer Applikation von zweimal täglich 75 mg über einen Zeitraum von fünf Tagen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren sowie Kindern unter 12 Jahren ohne weitere Begleiterkrankungen um 0,4 bis 0,9 Tage (6). Diese Verringerung der Krankheitsdauer war gerade bei Risikopatienten, also bei älteren Personen ab 65 Jahren, Patienten mit chronischen kardialen oder respiratorischen Erkrankungen sowie der Kombination von beiden, kaum ausgeprägt (6). Ebensowenig ließ sich dieser Effekt bei Kindern mit Asthma sichern (7) (Tabelle 1).
Auch eine Verringerung von Komplikationen ist bislang nur für Kinder, Jugendliche und Erwachsene ohne weitere Begleiterkrankungen belegt. So sank in einer Studie die antibiotisch zu behandelnde Fallzahl von sekundär entstandenen Mittelohrentzündungen unter Therapie mit Oseltamivir im Gegensatz zu einem Placebo (17 Prozent versus 28 Prozent) (8). Eine gepoolte Analyse untersuchte den Antibiotikaverbrauch in zehn prospektiven klinischen Studien bei Patienten im Alter von 13 bis 97 Jahren mit Influenza-ähnlicher Symptomatik. Dabei konnte eine signifikante Verminderung des Verbrauchs von Antibiotika im Gegensatz zu einem Placebo zur Behandlung tiefer Atemwegsinfektionen, wie etwa Bronchitis oder Pneumonie, bei Patienten mit diagnostizierter Influenza festgestellt werden (4,6 Prozent versus 10,3 Prozent) (9).
Die Diagnostik der Influenza basierte in der Regel auf dem klinischen Bild. Radiologische und mikrobiologische Nachweise erfolgten nicht immer. Der Anteil der Patienten in den Placeboarmen mit erhöhtem Komplikationsrisiko, wie bespielsweise durch Begleiterkrankungen oder bei Patienten älter als 65 Jahre, war in dieser Auswertung deutlich höher als in der Oseltamivir-Gruppe (38 Prozent versus 27 Prozent, p = 0,01). Dies könnte eine Erklärung für die günstige Datenlage sein. Risikopatienten scheinen hinsichtlich der Zahl antibiotisch zu behandelnder Infektionen der unteren Atemwege (circa 80 Prozent Bronchitiden) von einer Behandlung mit dem Neuraminidase-Hemmer zu profitieren (12,2 Prozent versus 18,5 Prozent, p = 0,02). Eine Verminderung von Krankenhausaufnahmen für alle Patienten war ebenfalls nachweisbar (0,7 versus 1,7 p = 0,02), zeigte jedoch für Riskopatienten keine Signifikanz (3,2 Prozent versus 1,6 Prozent, p = 0,17) (9).
In einer weiteren Metaanalyse mit gepoolten Daten aus sieben kontrollierten Studien wurden Patienten mit nachgewiesener Influenza-Infektion auf eine schnellere Symptomfreiheit unter der Therapie mit Zanamivir untersucht. In den Gruppen mit nachgewiesenem Influenza-Virus reduzierte sich die Erkrankungsdauer um einen Tag bei jungen Erwachsenen und um bis zu drei Tage bei älteren Erwachsenen (> 50 Jahre) und solchen mit Risikofaktoren (10). Hinsichtlich des Antibiotikaverbrauchs konnte in dieser Arbeit eine Einsparung von Antibiotika für Sekundärkomplikationen erzielt werden, die jedoch in der Gruppe mit nachgewiesener Influenza und hohem Risiko nicht signifikant war. In einer weiteren Studie bei Erwachsenen und Kindern mit Risikofaktoren waren die Ergebnisse sowohl hinsichtlich der Verkürzung der Krankheitsdauer als auch des Antibiotikaverbrauchs ähnlich (11).
Mortalitätssenkung
Im nationalen Influenzapandemieplan wird jedoch davon ausgegangen, dass eine Behandlung durch den vorzugsweise per os anwendbaren Neuraminidase-Hemmer Oseltamivir die Zahl der Todesfälle halbiert (1). Bislang liegen jedoch keine Daten aus kontrollierten randomisierten oder epidemiologischen Studien zur Senkung der Mortalität für einen Neuraminidase-Hemmer – weder für die saisonal auftretenden humanpathogenen Influenza-Viren noch für aviäre Virusformen – vor, sodass dieser Annahme die Grundlage fehlt.
In einer Übersicht von Fallberichten mit nachgewiesenem Virus der aviären Influenza vom Typ H5N1 wurden fünf der zehn Patienten mit Oseltamivir behandelt. Der Behandlungsbeginn lag jedoch zwischen dem fünften und maximal zwölften Tag nach dem Auftreten der ersten Symptome. Vier der fünf behandelten Patienten starben (12).
Postexpositionsprophylaxe
In Tabelle 2 sind die Daten der Originalpublikationen des bereits zitierten Reviews (2) als absolute Risikoreduktion der Inzidenz der Erkrankung aufgeführt. So ist bei frühzeitiger Einnahme von Oseltamivir (75 mg/Tag) über sieben Tage nach engem Kontakt mit einem klinisch an Grippe erkrankten Familienangehörigen – spätestens 48 Stunden nach Auftreten erster Symptome – die Zahl von Influenzaerkrankungen bei den Behandelten signifikant gegenüber den Nichtbehandelten um 6,6 Prozent (0,8 Prozent versus 7,4 Prozent) vermindert (13). Bei gesunden nichtgeimpften Erwachsenen ist die Erkrankungsrate von 1,2 Prozent gegenüber einem Placebo (4,8 Prozent) nach einer Einnahme von Oseltamivir (75 mg/Tag, über einen Zeitraum von sechs Wochen zur saisonalen Prophylaxe) vermindert. Der Einfluss auf sekundäre Komplikationen wurde nicht untersucht (14). Bei älteren Pflegeheimbewohnern wurde eine Verringerung laborbestätigter symptomatischer Grippeerkrankungen von 4,4 Prozent auf 0,4 Prozent ermittelt. Komplikationen wie Bronchitis, Sinusitis und Pneumonie haben ebenfalls abgenommen (2,6 Prozent versus 0,4 Prozent) (15).
In einer randomisierten Studie wurden bei Verdacht auf eine Influenza-Erkrankung eines Familienmitgliedes die anderen Kontaktpersonen im Haushalt mit 10 mg Zanamivir inhalativ über zehn Tage behandelt. Unter der Therapie mit Zanamivir traten nur in vier Prozent der Haushalte eine nachgewiesene Grippe (Typ A oder B) bei mindestens einer Kontaktperson auf, im Gegensatz zu 19 Prozent in Haushalten des Placeboarms (16).
In einer kleineren Studie wurde der Effekt der Applikationsart von Zanamivir untersucht. Nach Kontakt mit einer an Influenza erkrankten Person wurde den Teilnehmern der Studie Zanamivir prophylaktisch über fünf Tage appliziert. Die Probanden wurden randomisiert mehreren Gruppen zugeordnet:
- Gruppe 1: Placebo
- Gruppe 2: Zanamivir intranasal
- Gruppe 3: Zanamivir inhalativ
- Gruppe 4: Zanamivir inhalativ und intranasal.
Von den 575 Studienteilnehmern entwickelten 24 Personen, das entspricht vier Prozent aller Teilnehmer, trotz Behandlung eine Virusgrippe. Die Verteilung zwischen den Studienarmen zeigte geringe Unterschiede, ohne jedoch Signifikanz zu erreichen:
- Placebogruppe: 1: 9 Personen waren erkrankt, das entspricht 36 Prozent der 24 insgesamt erkrankten Personen
- Gruppe 2: 8 Erkrankte (32 Prozent)
- Gruppe 3: 3 Erkrankte (12 Prozent)
- Gruppe 4: 5 Erkrankte (20 Prozent) (17).
In einer weiteren Studie wurden bei Familien, in denen ein Mitglied an Grippe erkrankte, sowohl der Erkrankte selbst als auch die anderen Familienmitglieder mit 10 mg Zanamivir inhalativ über fünf Tage versorgt. Die Erkrankungshäufigkeit unter den initial gesunden Familienmitgliedern war mit vier Prozent unter der Therapie deutlich niedriger als unter Placebo (19 Prozent). Bei den ursprünglich Erkrankten reduzierte sich die Krankheitsdauer um 2,5 Tage (18).
Resistenzsituation
In Japan, dem Land mit der höchsten Verordnungshäufigkeit von Neuraminidase-Hemmern, nehmen circa sechs Prozent der Bevölkerung die Arzneistoffe in den jährlichen Grippeperioden zur Prophylaxe ein (e6). Hier ergab sich in einer Untersuchung an Kindern, dass bei neun (18 Prozent) von 50 untersuchten Kindern die virale Neuraminidase Veränderungen aufwies, die bei acht Kindern einer Resistenz gegenüber Oseltamivir entsprachen (19). Für Zanamivir sind vergleichbare Studien nicht bekannt.
In einem aktuellen Fallbericht wird ein vietnamesisches Mädchen beschrieben, das an einer Virusinfektion mit H5N1 trotz einer Prophylaxetherapie mit 75 mg/d Oseltamivir erkrankte und anschließend in der Phase der akuten Infektion mit 150 mg/d weiter therapiert wurde. In der Analyse des Virusgenoms konnten insgesamt sieben Klone isoliert werden, von den sechs hoch- bis mittelgradige Resistenzen gegen den Arzneistoff aufwiesen; lediglich ein Klon war sensibel (20). In einem weiteren Fallbericht wird über ein akut an H5N1 erkranktes vietnamesisches Mädchen berichtet, bei dem die Virusinfektion initial mit dreimal 75 mg Oseltamivir in den ersten 24 Stunden und dann als Standardtherapie fortgeführt behandelt wurde. Das Mädchen starb. Die Virusdiagnostik ergab unter der Therapie zunächst den sensiblen Wildtyp des Virus. Am vierten Tag verschlechterte sich der Zustand der Patientin stark. Die Untersuchung ergab ein H5N1-Virus mit einer Mutation der Neuraminidase an der Stelle der Aminosäure 274, die zu einer Resistenz gegenüber Oseltamivir führte (21).
Die Autoren weisen darauf hin, dass eine Behandlung mit Oseltamivir in der empfohlenen Dosierung nicht in jedem Fall die virale Replikaktion supprimiert. Als Strategie zur Reduzierung der Resistenzproblematik werden höhere Dosierungen, längere Behandlungsdauer und Kombinationstherapien mit anderen Virustatika angedacht (22). Auf jeden Fall sollte die Applikation nicht individuell dem Patienten überlassen werden, weil dann durch Unregelmäßigkeiten in der Einnahme die Resistenzproblematik ansteigt. Vor diesem Hintergrund erstaunt auch die Empfehlung der ärztlichen Spitzenorganisationen vom Dezember 2005, in der unter Punkt 4.4.3. „Eigenbevorratung von antiviralen Arzneimitteln“ die Bevorratung und damit die Anwendung in „[...] die individuelle Entscheidung des nachfragenden Patienten [...]“ gelegt wird (e7).
Virusausscheidung
In der bereits zitierten japanischen Studie zur Resistenz von Oseltamivir schieden 29 der 50 Kinder trotz Behandlung mit Oseltamivir weiterhin Viren aus. Eine besondere Häufung bei den resistenten Stämmen trat dabei nicht auf (19). In einer weiteren Studie zur Effizienz der Behandlung der Influenza mit Oseltamivir wurde die Virusausscheidung vor Beginn und dann an jedem ungeraden Behandlungstag bis zum siebten Tag untersucht. Dabei fand man für die einzelnen Tage keinen Unterschied in der Virusausscheidung zwischen den drei Studienarmen Placebo, 2 x 75 mg und 2 x 150 mg Oseltamivir pro Tag (23). Für Zanamivir liegen vergleichbare Untersuchungen bisher nicht vor.
Unerwünschte Wirkungen
Gastrointestinale Beschwerden sind laut Fachinformation des Herstellers die häufigsten unerwünschten Wirkungen. So treten unter Oseltamivir Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö bei bis zu zehn Prozent der Behandelten auf. Weiterhin typisch sind Kopfschmerzen. Leberfunktionsstörungen einschließlich Hepatitis sowie schwere Hautreaktionen, zum Beispiel Stevens-Johnson-Syndrom, werden als selten beschrieben (2, e4, e5).
Eine gute Übersicht der im Rahmen klinischer Studien aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wird in einem aktuellen Review gegeben. Jefferson et al. werteten nicht nur publizierte Studien aus, sondern kontaktierten, wenn möglich, auch die Hersteller oder Leiter dieser Studien (Tabelle 3) (24). Als klinisch bedeutsam kristallisieren sich vor allem gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen heraus. Das könnte gerade bei dem oral zu applizierenden Oseltamivir zu Problemen der Wirksamkeit durch eine eingeschränkte Bioverfügbarkeit führen.
Resümee
In Übereinstimmung mit einem aktuellen Review (e8) der Cochrane Collaboration, das auch in Lancet publiziert wurde (24), lässt die gegenwärtige Datenlage folgende Schlüsse zu: Die Evidenzbasis für die Verwendung von Neuraminidase-Hemmern im Pandemiefall ist gering. Das Studiendesign der publizierten klinischen Untersuchungen folgt oft den Zwängen von Zulassungsstudien. Es gibt bisher keine Untersuchungen zur Mortalitätssenkung. In allen publizierten Fällen von mit aviären H5N1 infizierten Patienten fehlt ein erfolgreicher Behandlungsnachweis. Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind kaum untersucht. Die bekannte Interaktion von Oseltamivir mit Clopidogrel ist bedenklich. Eine Routineanwendung während üblicher „Grippewellen“ birgt wegen der Resistenzproblematik nicht unerhebliche Risiken. Neuraminidase-Hemmer verhindern nicht, dass von infizierten Personen Viren über die Nase ausgeschieden werden und auf andere Personen übertragen werden können. Der wirksame Einsatz im Pandemiefall und die Anlage von großen staatlichen Depots dieser Arzneistoffe ist zu hinterfragen – eine Einschätzung, die auch zunehmend international geteilt wird (25).

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 23. 11. 2005, revidierte Fassung angenommen: 21. 11. 2006


Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Uwe Tröger
Institut für Klinische Pharmakologie
Otto-von-Guericke Universität
Leipziger Straße 44, 39120 Magdeburg
E-Mail: uwe.troeger@medizin.uni-magdeburg.de


English version of this article is available online:
www.aerzteblatt.de/english
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