MEDIZIN: Aktuell

100 Jahre Marfan-Syndrom -eine Bestandsaufnahme

Dtsch Arztebl 1997; 94(13): A-821 / B-681 / C-637

Raghunath, Michael; Nienaber, Christoph; Kodolitsch, Yskert von

Das nicht seltene Marfan-Syndrom beruht auf einem Defekt der Mikrofibrillen des Bindegewebes und führt zu einer Schwäche elastischer Fasern. Leider wird die Diagnose des MFS nicht selten erst anhand einer akuten und lebensbedrohlichen Aortendissektion gestellt. Der Beitrag gibt eine Übersicht über die molekularen Grundlagen für die Vielgestaltigkeit des klinischen Bildes, den gegenwärtigen Stand der Diagnostik und therapeutische Ansätze.


Das Marfan-Syndrom (MFS) wurde zuerst vom Pariser Pädiater Antoine Marfan im Jahre 1896 beschrieben (28). Es handelt sich dabei um eine autosomal dominant vererbte Bindegewebserkrankung mit einer Prävalenz von 1 : 10 000 (17, 33). Die Krankheit ist unabhängig vom Geschlecht und ohne ethnische oder geographische Präferenz. Neuere Schätzungen rücken das MFS mit 1 : 3 000 bis 1 : 5 000 in die Nähe der zystischen Fibrose oder Neurofibromatose I (R. Pyeritz, Pittsburgh, persönliche Mitteilung). Klinisch auffällig werden vor allem drei Organsysteme.
Hierbei handelt es sich um die Augen, das Muskuloskelettalsystem und um Herz/Aorta mit den entsprechenden Hauptmanifestationen Linsensubluxation, Dolichostenomelie (Langschmalgliedrigkeit), Arachnodaktylie (Spinnenfingrigkeit) und Thoraxdeformitäten. Unbehandelt stellen die kardiovaskulären Manifestationen (Aortendissektion, Mitralklappeninsuffizienz) die Haupttodesursache beim MFS dar (33). Das phänotypische Spektrum reicht vom neonatalen Marfan-Syndrom (nMFS), dem schwersten Ausprägungsgrad (34) (Abbildung 1), über den klassischen "Lehrbuchpatienten" (Abbildungen 2, 3) bis zum fast unauffälligen Habitus, hinter dem sich dennoch die Gefahr einer Aortendissektion verbergen kann (Abbildung 4). Es findet sich also eine hohe Variabilität der Ausprägung innerhalb der drei Organsysteme: Die oft als für das MFS so typisch angesehene Linsen(sub)luxation fehlt in 40 Prozent der Fälle (33); umgekehrt kann man eine Ektopia lentis bei nur milder muskuloskelettaler Beteiligung ohne kardiovaskuläre Zeichen finden.


Biologische Grundlagen und Variabilität


Mikrofibrillen des Bindegewebes
Die beim Marfan-Syndrom defekten Bindegewebsstrukturen werden als Zehn- bis Zwölf-Nanometer- Mikrofibrillen bezeichnet und sind in unterschiedllichen Geweben des Menschen als obligater Bestandteil elastischer Fasern (Abbildung 5a) weit verbreitet (5). Elastinfreie Mikrofibrillen findet man in unmittelbarer Nähe von Basalmembranen, in der papillären Dermis (Oxytalanfasern), im hyalinen Knorpel und in den Zonulafasern der Augenlinse (43). Isolierte Mikrofibrillen weisen bei Marfan-Syndrom-Patienten ultrastrukturelle Veränderungen auf (Abbildungen 5b, c, d) (24). Der Hauptbestandteil von Mikrofibrillen ist Fibrillin, ein ungewöhnlich cysteinreiches Glykoprotein (43). Fibrillin trat vor etwa 800 bis 1 000 Millionen Jahren (39) auf und somit rund 500 Millionen Jahre früher als Elastin, welches erst bei Wirbeltieren zu finden ist (41). Während des Regenerationsprozesses der Haut bilden sich zuerst Mikrofibrillen, die dann mit Elastin bekleidet werden (37).


Struktur des FBN-1-Gens und des Fibrillin-1-Proteins
Der Marfanlocus auf Chromosom 15q21 beherbergt das Gen für Fibrillin-1 (31). Das mit 110 Kilobasen (kb) relativ große Fibrillin-1-Gen FBN 1 besteht aus 65 Exons, die für 57 Proteinmodule mit durchschnittlich jeweils 50 Aminosäuren kodieren. Profibrillin hat ein Molekulargewicht von etwa 350 Kilodalton (43). 47 Proteinmodule sind dem epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) sehr ähnlich; die meisten davon können Kalzium binden (38) (Abbildung 5). Vermutlich machen die gebundenen Kalziumionen Fibrillinmoleküle rigider und Mikrofibrillen stabiler: der Entzug von Kalzium führt zur Desintegration isolierter Mikrofibrillen (23).


Fibrillinmutationen -Genotyp-Phänotyp-Beziehung
Bis heute wurden etwa 80 verschiedene FBN-1-Mutationen identifiziert (38). Viele Mutationen betreffen Cysteinreste in Schlüsselposition der kalziumbindenden Domänen der EGF-artigen Module und können potentiell mit der Kalziumverbindung interferieren (38); die hierdurch induzierte Konformationsänderung kann das intra- und extrazelluläre Schicksal des Fibrillinmoleküls in einer pathogenetischen Kausalkette beeinflussen (36). In der Regel hat jeder Marfanpatient / jede Marfanfamilie seine / ihre eigene Mutation; bis jetzt kann nicht vorausgesagt werden, welche Mutation welchen Phänotyp verursacht. Nur die rund zwanzig mit dem nMFS assoziierten Mutationen häufen sich auf einer umschriebenen Region des FBN-1-Gens (Grafik) (38). Angesichts der Komplexität des Fibrillins (Grafik) läßt sich ableiten, daß je nach Position der Mutation ganz unterschiedliche Funktionsstörungen und damit das so verschiedenartige phänotypische Spektrum bei MFS-Patienten entsteht; es läßt sich sogar extrapolieren, daß Fibrillinmutationen auch vom MFS verschiedene Erkrankungen hervorrufen könnnen. Tatsächlich finden sich beim Shprintzen-Goldberg-Syndrom neben den skelettalen Charakteristika des MFS zusätzlich noch Craniosynostose und entwicklungsneurologische Auffälligkeiten (46). Unklar ist noch, ob eine Fibrillinmutation allein diesen Phänotyp erklären kann. Da eine Kette nur so stark ist wie ihr schwächstes Glied, könnten auch Mutationen anderer mikrofibrillärer Bestandteile (Tabelle) zum MFS oder zu MFS-ähnlichen Phänotypen (Phänokopien) führen. Tatsächlich lassen sich einige MFS-Familien nicht zum Fibrillinlocus, sondern zu einem noch unbekannten Gen auf Chromosom 3p koppeln (6, 8). Differentialdiagnostisch wichtig ist ein zweites Fibrillin-Gen auf Chromosom 5q, dessen Mutationen zur kongenitalen kontrakturellen Arachnodaktylie (Beals-Hecht-Syndrom) führen (32). Die Manifestationen konzentrieren sich auf das Muskuloskelettalsystem, so daß ein MFS-Habitus zustande kommt. Zusätzlich finden sich Kontrakturen peripherer und zentraler Gelenke, jedoch fehlen die okulären und kardiovaskulären Manifestationen. Vermutlich wird das FBN-2-Gen in Kollektiven von Skoliose-Patienten an Bedeutung gewinnen (D. Milewicz, Houston, persönliche Mitteilung).


Diagnose des MFS


Diagnostische Kriterien
Die hohe klinische Variabilität des MFS und phänotypisch überlappender Erkrankungen sowie neuere molekulare Informationen führten zu einer Revision der Berliner Nosologie (2). Die aktuelle "GhentNosologie" (9) (Textkästen) fächert die skelettale Symptomatik weiter auf und erlaubt die Differenzierung zwischen "Hauptkriterium" (vier Hauptmanifestationen) und "Beteiligung" (drei und weniger Hauptmanifestationen). Betont wurde als diagnostisches Hauptkriterium die (in der Regel klinisch stumme) durale Ektasie, nach der jetzt mittels CT oder KMT gefahndet werden sollte (9).


Neue Nosologie
Die Mutationsanalyse des Fibrillin-1-Gens findet erstmals Eingang in die Diagnostik, wurde jedoch im Gegensatz zu früheren Erwartungen deutlich relativiert. Eine FBN-1-Mutation muß daraufhin geprüft werden, ob sie für die Erklärung des vorliegenden Phänotyps in Frage kommt. Hierzu muß die Mutation von Verwandten geerbt worden sein, die allein auf der Basis klinischer Befunde die diagnostischen Kriterien für ein MFS erfüllen (Textkasten Diagnostische Nebenkriterien). In diesem Falle kann dem Propositus aufgrund der Fibrillinmutation ein Hauptkriterium für die Diagnosestellung erlassen werden, falls es aus Gründen einer intrafamiliären Varianz fehlt. Können jedoch bei einem sporadischen Fall die klinischen Kriterien nicht erfüllt werden, ist der Nachweis einer Fibrillinmutation nicht krankheitsbeweisend, es sei denn, es findet sich weltweit noch ein Individuum mit klarem MFS mit der gleichen Mutation (R. Pyeritz, Pittsburgh, persönliche Mitteilung). Diese Situation ist zur Zeit extrem selten, und so definiert daher die klinische Diagnose im Einzelfall die Wertigkeit des molekularbiologischen Befundes, und nicht umgekehrt, wie eigentlich erhofft. Der Ausschluß einer Fibrillinmutation schließt auf der anderen Seite ein MFS keinesfalls aus. Den Verfassern der neuen Nosologie ging es darum, das milde Spektrum des MFS - MASS-Phänotyp (Tabelle), Ektopia lentis und isolierte skelettale Befunde - trotz nachgewiesener Fibrillin-1-Mutationen (38) - als separate nosologische Entitäten auszugliedern. Damit soll eine höhere prognostische Trennschärfe (aortal gefährdet versus nicht gefährdet) erreicht werden (A. DePaepe, Ghent, persönliche Mitteilung). Dies ist versicherungstechnisch sicherlich relevant (S. Davies, Cardiff, persönliche Mitteilung). Auf dem soeben erläuterten biologischen Hintergrund des MFS erscheint dieses Vorgehen jedoch sehr willkürlich. Dies gilt auch für Phänotypen mit überwiegender Aortenpathologie wie die familiäre Aortendissektion und familiäre thorakale Aortenaneurysmen (früher zystische Medianekrose nach Erdheim). In der Tat ist die Ätiologie dieser heterogenen Gruppe von Erkrankungen noch nicht gesichert, eine "marfanoide" Beteiligung anderer Organsysteme kann auch hier vorkommen. Interessanterweise fand sich bereits bei einer Familie mit gehäuft aufgetretenen Dissektionen der Aorta ascendens eine Fibrillin-1-Mutation (13) (Grafik). Es fragt sich daher, ob sich nicht eine Typeneinteilung (in römischen Ziffern) des MFS wie bei der Osteogenesis imperfecta anbietet. Diese ist eine erbliche Bindegewebserkrankung des Kollagen I, die ein breites phänotypisches Spektrum von sehr mild (Typ I) bis letal (Typ II) zeigt.


Praktische Erwägungen
Nach den neuen Kriterien wird vermutlich die Zahl der Diagnosen des MFS abnehmen, wobei im zulässigen MFS-Kollektiv immer noch eine erhebliche phänotypische Streubreite bestehenbleiben wird. Zunehmen werden hingegen die Fälle, die bereits in der Vergangenheit durch die Konstellation von Aortendilatation, positiver Familienanamnese (Aortendilatation beziehungsweise Dissektion) und nicht ganz erfüllter Kriterien für ein MFS diagnostisches Kopfzerbrechen bereitet haben. Es muß allerdings bedacht werden, daß Manifestationen erst mit zunehmendem Alter prägnant werden können (Abbildung 3). Auf jeden Fall sollte mittels bildgebender Verfahren nach weiteren Manifestationen wie Protrusio acetabuli und duraler Ektasie gesucht werden, um damit weitere Hauptkriterien zu gewinnen. Gelingt dies nicht, kann die Diagnose MFS nicht gestellt werden. Als Diagnose muß dann ein Arbeitsbegriff wie familiäre Aortendissektion oder MASS-Phänotyp eingeführt werden. Allein, dies ändert nichts an der Notwendigkeit der Überwachung des Aortendurchmessers.


Laboranalytik des MFS


Mutationsanalysen
Der enorme technische Aufwand der molekularbiologischen Analyse des FBN-1-Gens (die cDNA hat rund 11 Kilobasen) hat bislang eine Routinediagnostik verhindert. Die derzeitigen Wartezeiten für solche Analysen betragen in Europa und den USA durchschnittlich anderthalb Jahre. Es wird erwartet, daß die derzeitige Trefferquote (10 bis 30 Prozent) beispielsweise durch gezieltes Heteroduplexscreening der kompletten amplifizierten genomischen DNA des FBN-1-Gens (rund 110 Kilobasen) auf 75 Prozent gesteigert werden kann (38). Eine pränatale Diagnose aus Chorionzottenmaterial oder im Präimplantationsstadium ist bereits möglich, aber nur nach der Identifikation einer FBN-1-Mutation bei den Eltern. Der zeitliche Rahmen dieser Unternehmungen ist häufig nicht gegeben, treten doch molekularbiologische Abklärung der Eltern, Kinderwunsch und Schwangerschaft selten in dieser Reihenfolge auf. In jedem Falle ist eine eingehende genetische Beratung vor der pränatalen Diagnostik unabdingbar, damit die Schwangere auf jedes denkbare Untersuchungsergebnis eingestellt ist. Im Gegensatz zu den wenigen publizierten pränatalen MFS-Diagnosen, bei denen letztendlich doch auf einen Schwangerschaftsabbruch verzichtet wurde (10, 14, 35), haben inzwischen in den USA Abtreibungen nach positiver Diagnose stattgefunden (M. Godfrey, Omaha, persönliche Mitteilung). Obwohl die Mutationsanalyse die Diagnose nur in ausgewählten Fällen sichert, plädieren wir dennoch für eine molekularbiologische Abklärung klarer und unklarer MFS-Fälle und bei Verdacht auf familiäre Aortendissektionen. Nur so werden sich die biologischen Grundlagen mikrofibrillärer Erkrankung im allgemeinen und von Aortenerkrankungen im speziellen epidemiologisch sichern lassen. Daher ist die Etablierung einer solchen Analytik nun auch in Deutschland (P. N. Robinson, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin der Humboldt-Universität, Berlin; H.-G. Klein, Institut für Klinische Chemie, Klinikum Großhadern, Universität München, persönliche Mitteilungen) ausdrücklich zu begrüßen.


Andere Labormethoden
Die Erwartung, mit Antikörpern gegen Fibrillin mikrofibrilläre Abnormitäten in Fibroblastenkulturen und Hautbiopsaten von Marfanpatienten zuverlässig immunhistochemisch demonstrieren zu können (21), hat sich nicht erfüllt (16). Der Empfehlung, mit dieser Methode in Einzelfällen ein MFS auszuschließen (16), können wir uns nicht anschließen, zumal wir auch normale Befunde bei klinisch völlig klar gelagerten Fällen gesichert haben. Lediglich beim nMFS vermag eine Immunfluoreszenzuntersuchung letzte Zweifel auszuräumen (15). Bei der gelektrophoretischen Untersuchung von radioaktiv markiertem Fibrillin aus Zellkulturen beurteilt man das Wanderungsverhalten dieses Proteins. Die meisten Fibrillinmutationen beruhen jedoch auf dem Austausch einer einzigen Aminosäure und führen daher nicht zu entdeckbaren Veränderungen der Wanderungsgeschwindigkeit. Man muß sich daher an quantitative Kriterien halten (synthetisiertes Fibrillin/ Zellmasse, Ausscheidungsgeschwindigkeit des Profibrillins). Angesichts der biologischen Varianz und der schwankenden Reproduzierbarkeit in Abhängigkeit von der verwendeten "Kontrollzellkultur" (3) muß daher der Versuch, aus Synthese-, Sekretions- und Depositionsdaten Patientengruppen mit einem erhöhten Risiko für eine Aortendissektion zu extrahieren (1), zurückhaltend beurteilt werden.


Klinisch-therapeutische Streiflichter beim MFS
Die Betreuung von MFS-Patienten sollte interdisziplinär erfolgen; neben ophthalmologischen und orthopädischen Behandlungskonzepten ist das oberste Ziel die Überwachung des Durchmessers der Aorta in ihrem gesamten Verlauf (Abbildung 6) - idealerweise mittels Kernmagnetresonanz oder CT-Diagnostik (25). Neben der klassischen Aortendissektion (Abbildung 6) gilt das diagnostische Interesse seiner Vorstufe, dem intramuralen Hämatom der Aortenwand (Abbildung 6). Es markiert den locus minoris resistentiae, von dem eine Dissektion ihren Ausgang nehmen kann (30). Falls eine Aortenerweiterung eine kritische Grenze überschreitet, sollte in spezialisierten Zentren ein Ersatz des betroffenen Aortenstückes vorgenommen werden. Die hervorragenden Ergebnisse solcher elektiven Eingriffe bei MFS- Patienten stehen in dramatischem Gegensatz zu denen der Notfalloperationen. Die operationstechnischen Möglichkeiten und die individuelle Indikationsstellung zur Aortenchirurgie beim MFS wurden kürzlich an dieser Stelle umfassend dargestellt (19).


Stellenwert von b-Blockern
Zwei Studien begründen den heute verbreiteten Einsatz von b- Blockern beim MFS. In einer prospektiven Studie erhielten 32 MFS-Patienten (mittleres Alter 15 Jahre) zehn Jahre lang Propranolol (mittlere Dosierung 212 6 68 mg/die) im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe. Die behandelte Gruppe zeigte im Vergleich eine Reduktion der Geschwindigkeit der echokardiographisch ermittelten Aortendilatation, der Häufigkeit von Aorteninsuffizienz und -dissektion, kardiochirurgischen Eingriffen, Linksherzdekompensation und von Todesfällen (45). Retrospektiv wurden an zwei Zentren nach unterschiedlichen Dosierungsprotokollen insgesamt 100 junge MFS-Patienten (mittleres Alter bei Therapiebeginn 12 Jahre) mit Atenolol (teilweise auch Propranolol) behandelt. Die Kontrollgruppe bestand aus 13 unbehandelten MFS-Patienten. Die jährliche Zunahme des Aortendurchmessers war bei der behandelten Gruppe signifikant geringer als bei der Kontrollgruppe (44). Im Gegensatz hierzu zeigten andere retrospektive Studien keinen günstigen Einfluß von b-Blockern im Sinne einer verzögerten Aortendilatation (20, 26). Bei einer Studie zur postoperativen bBlocker-Therapie bei MFS-Patienten fand sich kein Unterschied in der Häufigkeit von Zweiteingriffen an der Aorta zwischen behandelter Gruppe und Kontrollgruppe (12). Auf dem biologischen Hintergrund des MFS verwundern solche Widersprüche nicht. Praktisch jede Fibrillinmutation ist einzigartig; daher ist der natürliche Verlauf der Aortendilatation individuell sehr unterschiedlich und kaum vorhersagbar (22). Leider wurde der Effekt der b-Blocker-Therapie bislang nicht nach unterschiedlichen Risikogruppen aufgeschlüsselt. Es gibt jedoch Hinweise, daß der Behandlungserfolg bei vorbestehender Aortendilatation fraglich ist (18). Bei jungen Patienten und Schwangeren mit erhöhtem Risiko für akute Aortenerkrankungen wird ein prognostischer Nutzen der b-Blocker-Therapie erwartet (42, 45). Dies relativiert weder die Notwendigkeit einer engmaschigen bildgebenden Überwachung der Aorta noch die etablierten Kriterien für die Durchführung einer prophylaktischen Operation.


Sportmedizinische Bedeutung des MFS
Von Leistungs-, Kontakt- und Kampfsportarten sowie Betätigungen, die zu abrupten Erhöhungen des intrathorakalen Druckes führen (beispielsweise Gewichtheben, Tauchen), ist Patienten mit MFS dringend abzuraten. Daher müssen Jugendliche besonders davor gewarnt werden, durch "bodyshaping" eine bessere Akzeptanz in ihrer Altersgruppe zu bekommen; die bei vielen MFS-Patienten gering ausgeprägte Muskelmasse läßt sich ohnehin auch durch gezieltes Krafttraining nicht aufbauen. In einer kürzlich veröffentlichten Studie zum plötzlichen und unerwarteten Tod von US-amerikanischen Leistungssportlern machten Aortendissektion und Mitralklappenprolaps sieben Prozent der Fälle aus. Bei fast der Hälfte dieser Fälle fanden sich autoptisch "äußerliche Zeichen eines MFS" (29). Bemerkenswerterweise stellte Basketball (starke Selektion für Hochwuchs) die Hälfte aller kardiovaskulär verursachten Todesfälle.


MFS und Schwangerschaft
Bei einer werdenden Mutter mit MFS besteht grundsätzlich eine Risikoschwangerschaft. Ein entscheidender Prädiktor für eine Dissektion der Aorta ascendens während einer Schwangerschaft ist der Grad einer vorbestehenden Aortenwurzeldilatation. Ab einem Aortendurchmesser von über 40 mm zu Beginn der Schwangerschaft besteht ein erhebliches Risiko für eine Aortendissektion, vor allem im dritten Trimenon (42). Bei einem geringeren Aortendurchmesser kann ein komplikationsloser Schwangerschaftsverlauf erwartet, aber nicht garantiert werden (11, 42). Es ist wichtig zu wissen, daß auch noch bis zu zwei Monaten postpartal ein erhöhtes Risiko für eine Aortendissektion besteht (4, 42).


Endokarditisprophylaxe
Patienten mit Mitralklappenprolaps haben ein etwa fünffach erhöhtes Risiko für eine Endokarditis (27). Bei MFS-Patienten liegt demnach durch das gehäufte Vorliegen eines Mitralklappenprolapses auch eine erhöhte Inzidenz von Endokarditiden vor. So fand sich bei autoptisch untersuchten MFS-Patienten eine bakterielle Besiedlung der Mitralklappe in 5 bis 13 Prozent der Fälle (7, 40). Das Endokarditisrisiko bei MFS ohne Mitralklappenprolaps ist nicht genau bekannt, im postoperativem Stadium allerdings mit Sicherheit wegen des Fremdmaterials erhöht (33). Alle sterilen und nicht sterilen chirurgischen Eingriffe, invasive Untersuchungen, Zahn- und Zahnfleischbehandlungen und selbst banale Infekte sollten von einer Endokarditisprophylaxe begleitet werden.


MFS-Selbsthilfegruppen
Die Diagnose eines MFS konfrontiert die Betroffenen mit der möglichen Gefahr einer Aortendissektion, was verständlicherweise Angst und Unsicherheit auslöst. Auch treten Erscheinungen wie starke körperliche Ermüdbarkeit auf, die in keiner Nosologie Niederschlag finden. Es kann daher sehr hilfreich sein, über die MarfanHilfe (Deutschland) e. V. und ihre Regionalgruppen Mitbetroffene und ihre Biographien kennenzulernen.


Resümee
Das MFS ist als autosomal dominant vererbbare Bindegewebserkrankung zu den Mikrofibrillopathien zu rechnen. Die Diagnose des MFS erfolgt nach wie vor klinisch und multidisziplinär und ist der erste Schritt, die Gefahr der Aortendissektion durch Überwachung des Aortendurchmessers zu bannen. Selbst wenn die diagnostischen Kriterien eines MFS nicht erfüllt werden, sollten in jedem Falle marfanoide Manifestionen in einem der drei Organsysteme zur Überwachung des Aortendurchmessers führen.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-821-830
[Heft 13]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Michael Raghunath
Institut für Physiologische Chemie und Pathobiochemie
Westfälische Wilhelms-Universität
Waldeyerstraße 15 48149 Münster

1.Aoyama T, Francke U, Dietz HC, Furthmayr H: Quantitative differences in biosynthesis and extracellular deposition of fibrillin in cultured fibroblasts distinguish five groups of Marfan syndrome patients and suggest distinct pathogenetic mechanisms. J Clin Invest 1994; 94: 130-137
2.Beighton P, De Paepe A, Danks D et al.: International nosology of heritable disorders of connective tissue, Berlin 1986. Am J Med Genet 1988; 29: 581-594
3.Brenn T, Aoyama T, Francke I, Furthmayr H: Dermal fibroblast culture as a model system to study normal fibrillin assembly and defects in distinct groups of individuals with Marfan syndrome. Eur J Ped 1996; 155: 737
4.Brice G, Treasure T, Pumphrey C, Leech G, Child A: Serial echocardiography is of limited value in the predicting aortic dissection in pregnant Marfan patients. Eur J Ped 1996; 155: 745 (A63)
5.Cleary EG: The micfibrillar component of the elastic fibers. Morphology and biochemistry. In: Connective Tissue Diseases. Molecular Pathology of the extracellular matrix (Uitto J, Peredja AJ, eds), 1987 pp 55-81, Marcel Dekker, New York
6.Collod G, Babron M-C, Jondeau G et al.: A second locus for Marfan syndrome maps to chromosome 3p24.2- p25. Nature Genet 1994; 8: 264-268
7.Davis Z, Pluth JR, Giuliani ER: The Marfan syndrome and cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 1978; 74: 505-509
8.Davidson C, Withers AP, Davies S, Barrow M, Baty D, Boxer M: Is there genetic heterogeneity in Marfan syndrome (MFS)?: A report of two families in which MFS does not segregate with the FBN 1 locus. Eur J Hum Genet 1996; 4: Supp. 1, Abs 88
9.DePaepe A, Devereux RB, Dietz HC, Hennekam RCM and Pyeritz RE: Revised diagnostic criteria for the Marfan Syndrome. Am J Med Genetics 1996; 62: 417-426
10.Eldadah ZA, Grifo JA, Dietz HC: Marfan syndrome, a paradigm for transcript-targeted preimplantation diagnosis of heterozygous mutations. Nature Medicine 1995; 1: 798-803
11.Elkayam U, Ostrzega E, Shotan A, Mehra A: Cardiovascular problems in pregnant women with the Marfan syndrome. Ann Intern Med 1995; 123: 117-122
12.Finkbohner R, Johnston D, Crawford ES, Coselli J, Milewicz DM: Marfan syndrome. Long-term survival and complications after aortic aneurysm repair. Circulation 1995; 91: 728-733
13.Francke U, Berg MA, Tynan K et al.: A Gly1127Ser mutation in an EGF-like domain of the fibrillin-1 gene is a risk factor for ascending aortic aneurysms and dissection. Am J Hum Genet 1995; 56: 1287-1296
14.Godfrey M, Vandemark N, Wang M: Prenatal diagnosis and a donor splice site mutation in fibrillin in a family with Marfan syndrome. Am J Hum Genet 1993; 53: 472-480
15.Godfrey M, Raghunath M, Cisler J et al.: Abnormal morphology of fibrillin microfibrils in fibroblast cultures from patients with neonatal Marfan syndrome. Am J Pathol 1995; 146: 1414-1421
16.Godfrey M, Cisler J, De Bie S, Kugler LJ, De Paepe A: Fibrillin-1 immunostaining in 270 individuals with some phenotypic features of the Marfan syndrome. Eur J Ped 1996; 155: 736 (A35)
17.Gray JR, Bridges AB, Faed MJW, Pringle T, Baines P, Dean J, Boxer M: Ascertainment and severity of Marfan syndrome in a Scottish population. J Med Genet 1994; 31: 51-54
18.Haouzi A, Pelikan P, Maurer G, Siegel RJ: Are b-blockers benefitial in Marfan patients? Circulation 1992; 86: (suppl I): I-662
19.Heinemann M, Borst HG: Kardiovaskuläre Erkrankungen des Marfan-Syndroms. Möglichkeiten der chirurgischen Behandlung. Dt Ärztebl 1996; 93: A-1182-1189
20.Hirata K, Triposkiadis F, Bowen J, Roudoulas H, Wooley CF: The Marfan syndrome: rate of aortic root dilatation. Circulation 1989; 80 (Suppl II): II-531
21.Hollister DW, Godfrey M, Sakai LY, Pyeritz RE: Immunohistologic abnormalities of the microfibrillar-fiber system in the Marfan syndrome. N Engl J Med 1990; 323: 152-159
22.Hwa J, Richards JG, Huang H, McKay D, Pressley L, Hughes CF, Jeremy RW: The natural history of aortic dilation in Marfan syndrome. Med J Austral 1993; 158: 558-562
23.Kielty CM, Shuttleworth CA: The role of calcium in the organization of microfibrils. FEBS Lett 1993b; 336: 323-326
24.Kielty CM, Shuttleworth CA: Abnormal fibrillin assembly by dermal fibroblasts from two patients with Marfan syndrome. J Cell Biol 1994; 124: 997-1004
25.von Kodolitsch Y, Simic O, Langes K, Spielmann R, Nienaber CA: Noninvasive imaging and prognosis of aortic disease in Marfan syndrome compared to arterial hypertension. Eur J Ped 1996; 155: 728 (A11)
26.Legget ME, Unger TA, O'Sullivan CK, Zwink TR, Bennet RL, Byers PH, Otto CM: Aortic root complications in Marfan's syndrome: identification of a lower risk group. Heart 1996; 75: 389-395
27.MacMahon SW, Roberts JK, Kramer-Fox R, Zucker DM, Roberts RB, Devereux RB: Mitral valve prolaps and infective endocarditis. Am Heart J 1987; 113: 1291-1296
28.Marfan AB: Un cas de deformation congenitale des quatre membres plus prononcee aux extremites characterisee par l'allongement des os avec uncertain degree d'amincissement. Bull Mem Soc Med Hop Paris 1996; 13: 220-226
29.Maron BJ, Shirani J, Poliac LC, Mathenge R, Roberts WC, Mueller FO: Sudden death in young competitive athletes. JAMA 1996; 276: 199-204
30.Nienaber CA, von Kodolitsch Y, Petersen B, Loose R, Helmchen U, Haverich A, Spielmann RP: Intramural Hemorrhage of the thoracic aorta. Diagnostic and therapeutic implications. Circulation 1995; 92: 1465-1472
31.Pereira L, D'Alessio M, Ramirez F, Lynch JR, Sykes B, Pangilinan T, Bonadio J: Genomic organization of the sequence coding for fibrillin, the defective gene product in Marfan syndrome. Hum Mol Genet 1993; 2: 961- 968
32.Putnam EA, Zhang H, Ramirez F, Milewicz DM: Fibrillin-2 (FBN2) mutations result in the Marfan-like disorder, congenital contractural arachnodactyly. Nature Genetics 1995; 11: 456-458
33.Pyeritz RE: The Marfan Syndrome. In Connective Tissue and Its Heritable Disorders. P Royce and B Steinmann, editors. Wiley-Liss, New York, 1993; pp. 437-468
34.Raghunath M, Superti-Furga A, Godfrey M, Steinmann B: Decreased deposition of fibrillin and decorin in neonatal Marfan syndrome fibroblasts. Hum Genet 1993; 90: 511-515
35.Rantamäki T, Raghunath M, Child A, Peltonen L: Prenatal diagnosis of Marfan syndrome: identification of a fibrillin-1 mutation in chorionic villus sample. Prenatal Diagnosis 1995; 15: 1176-1181
36.Raghunath M, Kielty CM, Steinmann B: Truncated profibrillin of a Marfan patient is of similar size as fibrillin, but more N-glycosylated and disturbs microfibril assembly. J Mol Biol 1995; 248: 901-909
37.Raghunath M, Bächi Th, Meuli M, Altermatt S, Gobet R, Bruckner-Tuderman L, Steinmann B: Fibrillin and elastin expression in skin regenerating from cultured keratinocyte autografts: morphogenesis of microfibrils begins at the dermo-epidermal junction and precedes elastic fiber formation. J Invest Dermatol 1996; 106: 1090- 1095
38.Ramirez F: Fibrillin mutations and related phenotypes. Curr Opinion Genet Dev 1996; 6: 309-315
39.Reber-Müller S, Spissinger T, Schuchert P, Spring J, Schmid V: An extracellular matrix protein of jellyfish homologous to mammalian fibrillin forms different fibrils depending on the life stage of the animal. Develop Biol 1995; 169: 662-672
40.Roberts WC, Honig HS: The spectrum of cardiovascular disease in the Marfan syndrome: a clinico- morphologic study of 18 necropsy patients and comparison to 151 previously reported necropsy patients. Am Heart J 1982; 104: 115-134
41.Rosenbloom J, Abrams WR, Mecham R: Extracellular matrix 4: The elastic fiber. FASEB J 1993; 7: 1208- 1218
42.Rossiter J, Repke JT, Morales AJ, Murphy EA, Pyeritz ER: A prospective longitudinal evaluation of pregnancy in the Marfan syndrome. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 1599-1606
43.Sakai, LY, Keene DR, Engvall E: Fibrillin, a new 350 kD glycoprotein is a component of extracellular microfibrils. J Cell Biol 1986; 103: 2499-2509
44.Salim MA, Alpert BS, Wardt JC, Pyeritz RE: Effect of beta-adrenergic blockade on aortic root rate of dilation in the Marfan syndrome. Am J Cardiol 1994; 74: 629-633
45.Shores J, Berger KR, Murphy EA, Pyeritz RE: Progression of aortic dilatation and the benefit of long-term b- adrenergic blockade in Marfan's syndrome. N Engl J Med 1994; 330: 1335-1341
46.Sood S, Eldadah ZA, Krause WL, McIntosh I and Dietz HC: Mutation in fibrillin-1 and the Marfanoid-craniosynostosis (Shprintzen-Goldberg) syndrome. Nature Genetics 1996; 12: 209-211

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Alle Leserbriefe zum Thema

Login

Loggen Sie sich auf Mein DÄ ein

E-Mail

Passwort

Anzeige