MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Präoperative Behandlung mit Mupirocin-Nasensalbe

The Use of Mupirocin in the Eradication of Staphylococcus Aureus

Dtsch Arztebl 2007; 104(47): A-3259 / B-2869 / C-2769

Trautmann, Matthias; Stecher, Jens; Luz, Klaus; Hemmer, Wolfgang; Hupp, Thomas; Grützner, Paul Alfred

Eine Literaturanalyse zum Einfluss auf die Rate postoperativer Infektionen im OP-Gebiet

Zusammenfassung
Einleitung: Mupirocin, ein in Salbenform erhältliches natürliches Antibiotikum aus Pseudomonas fluorescens, wird zur topischen Dekolonisationstherapie bei nasaler Besiedlung mit Staphylococcus aureus verwendet.
Methoden: In einer deskriptiven Literaturanalyse wurden 13 vergleichende, prospektive klinische Studien ausgewertet, in denen der Einfluss einer präoperativen Behandlung mit Mupirocin-Nasensalbe auf die postoperative Infektionsrate evaluiert wurde. Ergebnisse: 5 prospektive, randomisierte Studien ließen keinen signifikanten Effekt einer Mupirocinprophylaxe im Hinblick auf die Rate aller postoperativen Infektionen im OP-Gebiet oder S.-aureus-bedingter Infektionen erkennen. In 5 von 8 „Vorher-nachher“-Studien wurde dagegen ein signifikanter Rückgang aller postoperativen Infektionen im OP-Gebiet, in 4 von 8 ein signifikanter Rückgang S.-aureus-bedingter Infektionen beobachtet. In 3 „Vorher-nachher“-Studien wurde die Rate MRSA-bedingter Infektionen
ermittelt; alle 3 zeigten eine signifikante Reduktion unter Mupirocin. Diskussion: Aufgrund der Datenlage kann eine routinemäßige Mupirocinprohylaxe vor chirurgischen Eingriffen nicht empfohlen werden. Dies gilt auch für spezielle Indikatoren wie die Herzchirurgie. Unabhängig von der Studienlage wird die präoperative Dekolonisationstherapie und Dekontamination MRSA-positiver Patienten aufgrund rationaler Überlegungen empfohlen.
Dtsch Arztebl 2007; 104(47): A 3259–65
Schlüsselwörter: Staphylococcus aureus, methicillin-
resistente S. aureus (MRSA), chirurgische Wundinfektion, Prophylaxe

Summary
The Use of Mupirocin in the Eradication of Staphylococcus Aureus
Introduction: Mupirocin is a natural antibiotic derived from Pseudomonas fluorescens, and is available as an ointment for external use. The drug is used mainly for nasal decolonization in patients colonized with Staphylococcus aureus. Methods: In a selective literature review, 13 prospective studies were analyzed. Results: 5 randomized trials showed no influence of mupirocin on the overall rate of post-operative wound infections or S. aureus infections. 5 out of 8 „before-after“ studies showed a
significant reduction of all wound infections, and 4 out of 8 a significant reduction of infections caused by S.-aureus. 3 open interventional studies examining the influence of mupirocin on wound infections due to methicillin-resistant S.-aureus (MRSA) demonstrated a significant reduction. Discussion: Based on the literature data, routine preoperative prophylaxis with mupirocin before elective surgery cannot be recommended. This holds also true for special indications such as cardiac surgery. Independently from literature data, preoperative decolonization and decontamination of MRSA-positive patients is recommended.
Dtsch Arztebl 2007; 104(47): A 3259–65
Key words: staphyloccocus aureus, methicillin-resistant
S. aureus (MRSA), surgical site infection, prophylaxis

Bei konsequenter Einhaltung hygienischer Vorsichtsmaßnahmen liegt die Rate postoperativer chirurgischer Infektionen nach aseptischen, elektiven Eingriffen in der Regel unter 5 % (e5, e14, e18, e22). Auch geringe Infektionsraten sollten jedoch Anlass zu qualitätsverbessernden Maßnahmen geben, weil jede Infektion für die Patienten mit zusätzlichen Risiken einhergeht und das Gesundheitswesen insgesamt mit prinzipiell vermeidbaren Kosten belastet.
Seit den 1950er-Jahren zeigten zahlreiche Arbeiten, dass eine nasale Staphylococcus-aureus-Besiedlung bei chirurgischen Patienten das Risiko einer postoperativen Infektion im Operationsgebiet signifikant erhöht (1, 3, 9, 11, e21, e24; Übersichten bei e2, e12, 20, e23). Auch quantitativ war dieser Effekt erkennbar: Eine Besiedlung mit hoher Keimzahl war nochmals mit einer Verdopplung der Infektionsrate im Vergleich zu geringgradiger Besiedlung assoziiert (9). Aus diesem Grund haben verschiedene Arbeitsgruppen versucht, durch präoperative, nasale Dekolonisationsbehandlung mit Mupirocin die Rate postoperativer Infektionen zu senken. In der vorliegenden Literaturanalyse werden die Ergebnisse vergleichender prospektiver Studien hierzu ausgewertet.
Material und Methoden
Die Autoren haben eine Medline-Analyse mit den Suchworten „Staphylococcus aureus AND surgical
site infection AND mupirocin“ durchgeführt. Weitere Arbeiten wurden anhand der Literaturverzeichnisse der ausgewählten Arbeiten sowie durch persönliche Hinweise aufgefunden. Eingeschlossen sind Arbeiten, die folgende Einschlusskriterien erfüllen:
- prospektive Studie
- chirurgisches Krankengut
- Vergleich der Mupirocingruppe mit einer historischen oder parallelen Kontrollgruppe
- statistische Auswertung.
Endpunkte waren die Rate aller postoperativen Infektionen im OP-Gebiet, die Rate der durch S.-aureus verursachten Infektionen sowie die Rate der durch methicillin-resistente S.-aureus-Stämme (MRSA) verursachten Infektionen im OP-Gebiet.
Ergebnisse
Literaturrecherche
Insgesamt haben die Autoren 32 Arbeiten durch Medline-Recherche und 6 Arbeiten mittels weiterführender Hinweise aufgefunden. Die Einschlusskriterien erfüllten 13 Arbeiten (Tabelle 1). Aufgrund der erheblichen Heterogenität der Studien war keine formale Metaanalyse möglich. Im Folgenden werden die Ergebnisse daher lediglich deskriptiv dargestellt.

Studiendesign, Mupirocinregime und begleitende
präoperative Maßnahmen
Bei 5 Studien handelte es sich um randomisierte Studien, bei 8 um offene Interventionsstudien („Vorher- Nachher“-Studien). In 4 Studien wurde Mupirocin bei allen Patienten der Behandlungsgruppe appliziert, ohne dass untersucht wurde, ob eine nasale S.-aureus-Besiedlung vorliegt (4, 22, 23, 24). In einer Studie wurde nur ein Teil der Population auf eine nasale S.-aureus-Besiedlung untersucht, die Therapie jedoch unabhängig davon durchgeführt (3). In 7 Studien wurde vor Beginn der Behandlung ein Nasenabstrich abgenommen und die Behandlung unmittelbar danach begonnen (5, 6, 10, 12, 18, 19, 25). War der Abstrich negativ, wurde die Therapie beendet, im positiven Fall weitergeführt. Insgesamt variierte die Therapiedauer mit Mupirocin zwischen 3 Dosen (6) bis 7 Tagen (13, 18). Kontrollabstriche nach Therapieende wurden in 7 Studien durchgeführt; sie zeigten Eradikationsraten zwischen 74 (3) und 95 % (13). Der Zeitpunkt des Kontrollabstrichs variierte erheblich von wenigen Tagen (5, 10, 12, 13) bis zu mehreren Monaten (3) nach Therapie; in einzelnen Publikationen fehlten auch diesbezügliche Angaben (6, 19). Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen Therapiedauer und Applikationsfrequenz einerseits und Eradikationserfolg andererseits war nicht erkennbar.
Lediglich in einer einzigen Studie wurde die Prophylaxe nicht unmittelbar nach dem Abstrich begonnen, sondern das Kulturergebnis abgewartet. Hierdurch war es möglich, ausschließlich nasale S.-aureus-Träger in die Studie aufzunehmen und mittels Randomisierung der Mupirocin- beziehungsweise der Placebogruppe zuzuordnen. Die Prophylaxe endete 3 Tage vor der Operation. Unmittelbar präoperativ führte man einen erneuten Nasenabstrich zur Dokumentation des Eradikationserfolgs durch. Die Eradikationsrate in dieser Studie lag bei 95 % (13).
Die begleitenden präoperativen Maßnahmen waren in den Studien relativ einheitlich. Meist erhielten die Patienten eine Antibiotikaprophylaxe mit einem Zweitgenerationscephalosporin und eine präoperative Ganzkörperwaschung beziehungsweise -dusche, zum Teil mit antiseptisch wirksamen Präparaten.
Für die Surveillance postoperativer Infektionen des OP-Gebiets wurden in 8 Studien die Definitionen des Center for Disease Control and Prevention (CDC-Definitionen) (4, 5, 6, 10, 12, 22, 23, 25), in 2 Studien modifizierte CDC-Definitionen (3, 19) und in 3 Studien andere publizierte (13, 18) beziehungsweise hausintern festgelegte (24) Definitionen verwendet.

Einfluss der Mupirocinprophylaxe auf die Rate aller
postoperativen Infektionen im OP-Gebiet
Das Zielkriterium einer Reduktion aller postoperativen Infektionen im OP-Gebiet wurde in allen 13 Studien evaluiert (Tabelle 1). Die in der Tabelle blau unterlegten randomisierten Studien ließen keinen Einfluss der Mupirocinbehandlung auf die Rate postoperativer Infektionen des OP-Gebietes erkennen. Demgegenüber zeigten 5 von 8 Vorher/Nachher-Studien eine signifikant geringere Infektionshäufigkeit mit einem relativen Risiko von 0,33 bis 0,48 in der nachfolgenden Mupirocinbehandlungsgruppe (Tabelle 1).

Einfluss auf die Rate S.-aureus-bedingter Infektionen im OP-Gebiet
In 12 von 13 Studien wurde dieses Zielkriterium evaluiert (Tabelle 2). In keiner der randomisierten Studien, die wiederum blau unterlegt sind, konnte man eine signifikant niedrigere Infektionsrate in der Mupirocingruppe nachweisen. 4 von 7 Vorher/Nachher-Studien beschreiben wiederum eine signifikante Reduktion mit einem relativen Risiko zwischen 0,35 und 0,06 (Tabelle 2).

Einfluss auf die Rate MRSA-bedingter Infektionen im OP-Gebiet
Infektionen des OP-Gebiets durch methicillin-resistente S.-aureus-Stämme (MRSA) betrachteten separat 1 Studie aus Japan (25), 1 Studie aus Mittelengland (24) sowie 1 Studie aus der Türkei (4). Bei allen 3 Studien handelte es sich um Vorher/Nachher-Studien. In der japanischen und der türkischen Studie fanden sich keine Angaben zur MRSA-Prävalenz im Krankenhaus oder zur MRSA-Trägerrate der Patienten. In der englischen Studie lag die MRSA-Prävalenz mit 38 % in einem hohen Bereich. In allen 3 Studien konnte man einen signifikanten Rückgang von Infektionen des OP-Gebiets mit MRSA beobachten (Tabelle 3).
Diskussion
Im Erregerspektrum postoperativer Infektionen des OP-Gebiets nimmt S.-aureus unverändert eine führende Position ein. Bei Eingriffen in primär sterilen Körperregionen werden etwa 30 bis 50 % aller postoperativen Infektionen durch S.-aureus verursacht (15, e5, e14). Der Erreger spielt insbesondere bei orthopädisch-chirurgischen, herzchirurgischen und gefäßchirurgischen Eingriffen eine dominierende Rolle, während sein Anteil bei Eingriffen am Gastrointestinaltrakt und im urologischen oder gynäkologischen Bereich lediglich etwa 10 bis 15 % beträgt (e6, e10). Bei den letztgenannten Eingriffen herrschen Enterobacteriazeen, Enterokokken, obligate Anaerobier und zu einem geringen Prozentsatz auch Nonfermenter vor, die der intestinalen beziehungsweise vaginalen/urethralen Flora der Patienten entstammen. Studien zur Mupirocinprophylaxe wurden daher meist in chirurgischen Kliniken mit kardiovaskulärem oder orthopädischem Operationsschwerpunkt durchgeführt, weil in diesen Fachdisziplinen das größte Präventionspotenzial zu erwarten war.
Die von den Autoren aufgefundenen und analysierten Studien waren methodisch im Hinblick auf Einschlusskriterien, Applikationsfrequenz und Dauer der Anwendung von Mupirocin sowie Eradikationskontrolle nach Therapieende außerordentlich heterogen. Eine formale Metaanalyse war daher nicht möglich. Lediglich eine einzige Studie fokussierte die Mupirocin- beziehungsweise Placeboprophylaxe auf die relevante Zielgruppe der S.-aureus-Träger (13). 5 Studien waren prospektiv randomisiert angelegt, 2 davon mit Placebokontrolle. Keine dieser Studien ließ einen Effekt von Mupirocin, auch nicht unterhalb des Signifikanzniveaus, erkennen. Die Tatsache, dass in 5 von 8 offenen Interventionsstudien (Vorher/Nachher-Studien) ein signifikanter Rückgang von Infektionen in der zeitlich nachfolgenden Periode des Mupirocineinsatzes zu beobachten war, muss mit Vorsicht bewertet werden. Derartige Studien bergen das Risiko, dass sich in der Interventionsperiode in unkontrollierter Weise andere Einflussfaktoren verändern. Die in allen Studien durchgeführte fortlaufende Erfassung und Dokumentation chirurgischer Wundinfektionen („Surveillance“) ist bekanntermaßen bereits per se ein Faktor, der mit einer Reduktion postoperativer Infektionsraten einhergeht (e4, e18). Daneben können bauliche und personelle Veränderungen, Änderungen der Operationstechnik oder stringentere Befolgung von Hygienerichtlinien die Infektionsrate reduzieren. Beispielsweise führte in einer Studie die kontinuierliche Surveillance und verstärkte Präsenz des Hygieneteams im OP einer herzchirurgischen Klinik zu einem Rückgang der Rate tiefer sternaler Wundinfektionen von 10 % auf 2,8 % (p = 0,007) (2). Schließlich ist das statistische Phänomen einer „Regression zur Mitte“ zu berücksichtigen (e7). Hierunter wird die Tatsache verstanden, dass nach einer Phase erhöhter Messwerte allein aufgrund der statistischen Wahrscheinlichkeit ein Abfall nachfolgender Werte zu erwarten ist. Ein solches Phänomen sollte man gerade bei Studien zu Krankenhausinfektionen nicht unterschätzen, weil Hygieneinterventionen typischerweise immer dann implementiert werden, wenn erhöhte Infektionsraten einen Handlungsdruck erzeugen (e7). Aufgrund dieser Einschränkungen haben mehrere Autoren von Vorher/ Nachher-Studien in der Diskussion ihrer Daten betont, dass ihre Ergebnisse lediglich hinweisenden Charakter haben und durch randomisierte Studien überprüft werden sollten (3, 12), beziehungsweise dass die Studienaussage limitiert ist (18). Insgesamt ist daher die Studienlage derzeit nicht als ausreichend anzusehen, um einen routinemäßigen präoperativen Einsatz von Mupirocin bei chirurgischen Patienten zu befürworten. Die Tatsache, dass Autoren früherer Übersichtsarbeiten zu einer positiveren Einschätzung der Mupirocinprophylaxe – zumindest für bestimmte Fachdisziplinen wie die Herzchirurgie – gelangten, ist damit zu erklären, dass die Ergebnisse von Vorher/Nachher-Studien ohne die oben genannten Einschränkungen bewertet wurden (8, 14, 20, 21). Zudem konnte die neueste Studie von Konvalinka et al. (13) in diesen Arbeiten noch nicht berücksichtigt werden.
Die Frage, warum ein Effekt von Mupirocin in randomisierten Studien nicht nachweisbar war, lässt sich derzeit nicht eindeutig beantworten. Möglich ist, dass der Effekt aufgrund methodologischer Beschränkungen der meisten Studien nicht darstellbar war.
Der potenziell von einer Mupirocinprophylaxe profitierende Anteil der Studienpopulationen war selbst in den großen Studien relativ klein. 4 Studien schlossen alle Patienten, ungeachtet ihres nasalen Trägerstatus, ein. In 7 Untersuchungen ermittelte man diesen nachfolgend. Hierbei erwiesen sich jedoch nur circa 20 bis 30 % der Patienten als nasale S.-aureus-Träger (Tabelle 2). Da die postoperative Infektionsrate meist im einstelligen Prozentbereich lag, nur ein Teil dieser Infektionen durch S.-aureus verursacht war und nur bei einem Teil dieser Infektionen eine endogene Genese erwartet werden kann (1, 16, e1, e9, e17), be-
traf die beeinflussbare Zielvariable nur wenige Patienten.
Alternativ ist denkbar, dass die negativen Studienergebnisse real sind und auf einem fehlenden Effekt von Mupirocin in diesem speziellen Indikationsgebiet beruhen. Eine nasale S.-aureus-Besiedlung bei chirurgischen Patienten wäre damit nur als Marker eines erhöhten Infektionsrisikos anzusehen, würde jedoch in der direkten Kausalkette der Infektionsentstehung keine Rolle spielen. Als denkbare, endogene Infektionswege für S.-aureus bei chirurgischen Patienten werden im Wesentlichen 3 Möglichkeiten postuliert:
- Eine nasale Staphylococcus-aureus-Besiedlung geht in aller Regel auch mit einer Besiedlung
des Rachens einher. Durch das Intubationstrauma könnte es zu Läsionen der oropharyngealen Schleimhaut und damit zu einem Eintritt von S.-aureus in die Blutbahn kommen. Die Besiedlung der chirurgischen Wunde wäre somit das Ergebnis einer hämatogenen Erregerstreuung. Ein erhöhtes Risiko einer Streuung von S.-aureus in die Blutbahn bei nasalen Trägern wurde mehrfach, allerdings nicht speziell im Zusammenhang mit chirurgischen Operationen, beschrieben (e16, e20).
- S.-aureus könnte während der Operation in die Raumluft gelangen und auf aerogenem Weg die Wunde besiedeln.
- Nasale S.-aureus-Träger weisen oft eine kutane Besiedlung mit dem gleichen Erregertyp auf. Dies konnte man bei herzchirurgischen Patienten speziell für das sternale OP-Gebiet belegen (e9). In tieferen Hautschichten residierende Anteile der kutanen Flora könnten sich der Einwirkung von Hautdesinfektionsmitteln entziehen und vom Wundrand her in die Wunde gelangen.
Obwohl mehrfach als Hypothese formuliert (e11, 20), konnte bislang keiner dieser Wege bewiesen werden. Das Fehlen eines signifikanten Effekts von Mupirocin in den beschriebenen randomisierten Studien sollte Anlass geben, den endogenen Übertragungsweg des Erregers zunächst durch Grundlagenforschung aufzuklären.
Die 3 vergleichenden Studien, in denen eine signifikante Reduktion von MRSA-Infektionen nachgewiesen wurde, sind ausnahmslos Vorher/Nachher-Studien und stellen daher ebenfalls keine Basis für eine evidenzbasierte Empfehlung dar (4, 24, 25). Sie wurden zudem in Ländern mit erheblich höherer Prävalenz von MRSA in der Allgemeinbevölkerung als in Deutschland durchgeführt, sodass die Ergebnisse nicht übertragbar sind.
Verschiedene Aspekte veranlassen jedoch dazu, den Einsatz von Mupirocin bei MRSA-Patienten in der präoperativen Phase im Sinne einer Expertenempfehlung positiv zu bewerten. Zum einen ist bekannt, dass eine nasale MRSA-Besiedlung mit einem deutlich höheren Risiko für eine nachfolgende invasive Infektion einhergeht, als dies für Methicillin-sensible Stämme (MSSA) zutrifft. So konnten beispielsweise Pujol et al. im Rahmen eines Infektionsausbruchs auf einer Intensivstation nachweisen, dass das Risiko einer S.-aureus-Bakteriämie für MRSA-Träger 38 % betrug und lediglich 9,5 % für MSSA-Träger sowie 1,7 % für Nicht-Träger (e16). In der Studie von Davis et al. erlitten Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme eine MRSA-Besiedlung aufwiesen oder diese im Laufe des Krankenhausaufenthalts erwarben, nachfolgend in 19 beziehungsweise 25 % der Fälle eine invasive MRSA-Infektion. Im Vergleich dazu lag das entsprechende Risiko für MSSA-Patienten lediglich bei 1,5 beziehungsweise 2 %; das MRSA-assoziierte Risiko war somit um den Faktor 13 höher (e3).
Außer dem individuellen Risiko für den MRSA-Träger ist zu berücksichtigen, dass MRSA-positive Patienten eine potenzielle Infektionsquelle für Mit- und Nachbarpatienten, insbesondere auch in einer OP-Einheit, darstellen. Im Rahmen der grundsätzlich gebotenen Risikominimierung erscheint es daher sinnvoll, einen MRSA-Trägerstatus vor der Planung eines chirurgischen Eingriffs durch Nasenabstrich zu erfassen und MRSA-positive Patienten präoperativ zu sanieren. In Anbetracht der aktuell immer noch sehr geringen Prävalenz von lediglich 0,7 % in der deutschen Allgemeinbevölkerung (17) empfiehlt es sich, das MRSA-Screening nicht bei allen Patienten durchzuführen, sondern entsprechend den Empfehlungen des Robert Koch-Instituts auf definierte Risikogruppen zu beschränken (e13). Hierzu gehören beispielsweise Patienten mit chronischen Hautulzera oder Wunden, chronisch pflegebedürftige Patienten oder solche, die aus Krankenhäusern mit bekannt hoher MRSA-Prävalenz übernommen werden. Die bei MRSA-positiven Patienten durchzuführende Dekolonisationsbehandlung sollte außer der nasalen Anwendung von Mupirocin gegebenenfalls weitere Maßnahmen wie antiseptische Rachenspülungen und Körperwaschungen umfassen. Es erscheint sinnvoll, die MRSA-Dekontaminationsbehandlung vollständig abzuschließen und deren Erfolg durch Kontrollabstriche zu belegen, bevor ein elektiver operativer Eingriff durchgeführt wird. Dass ein derartiges Vorgehen das Risiko einer postinterventionellen MRSA-Infektion signifikant reduziert, konnten Kohorten- und Observationsstudien japanischer Autoren belegen (7, e19). Insgesamt ist also eine Dekolonisationsbehandlung vor chirurgischen Eingriffen sinnvoll.
Der hier empfohlene, auf MRSA-kolonisierte Patienten begrenzte Einsatz von Mupirocin dürfte zugleich dazu beitragen, eine bei flächendeckendem Einsatz zu befürchtende Resistenzentwicklung (e15) zu vermeiden, da kurze, gezielte Behandlungsregime nicht mit einem erhöhten Resistenzrisiko assoziiert waren (e8).

Interessenkonflikt
Prof. Dr. Trautmann hat im Jahre 2001 ein Vortragshonorar von der Firma Glaxo Smith Kline erhalten. Die anderen Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt im Sinne des International Committee of Medical Journal
Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 11. 7. 2006, revidierte Fassung angenommen: 12. 7. 2007

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Matthias Trautmann
Klinikum Stuttgart
Institut für Krankenhaushygiene
Kriegsbergstraße 60
70174 Stuttgart
E-Mail: m.trautmann@katharinenhospital.de

Institut für Krankenhaushygiene, Klinikum Stuttgart: Prof. Dr. med. Trautmann
Klinik für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie, Klinikum Stuttgart, Katharinenhospital: Dr. med. Stecher, PD Dr. med. Grützner
SANA Herzchirurgische Klinik, Stuttgart: Dr. med. Luz, Prof. Dr. med. Hemmer
Klinik für Gefäßchirurgie, Klinikum Stuttgart, Katharinenhospital: Hupp
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