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MEDIZIN: Zur Fortbildung

Pulmonale Hypertension im Kindes- und Jugendalter: Möglichkeiten der Langzeitbehandlung

Dtsch Arztebl 1997; 94(14): A-917 / B-770 / C-718

Michel-Behnke, Ina; Bauer, Jürgen; Thul, Josef; Will, Achim; Hagel, Karl-Jürgen; Dapper, Friedhelm; Schranz, Dietmar

Die pulmonale Hypertension (PH) ist mit einer Vielzahl kardialer, pulmonaler und systemischer Erkrankungen assoziiert. Die Prognose der Kinder mit PH hängt im wesentlichen von der Ursache und dem Zeitpunkt der Diagnose ab. Aufgrund der Vielfalt der Ursachen und der bei scheinbar gleichem Schweregrad unterschiedlichen Verhaltensmuster kann es nicht nur eine Therapieform für die PH geben. Neue Behandlungsstrategien mit Anti-Koagulation, dem Einsatz von Vasodilatatoren einschließlich inhalativem Stickstoffmonoxid und intravenöser Prostazyklintherapie sowie Transplantation haben die Situation der betroffenen Kinder signifikant verbessert. Es besteht die Hoffnung, daß mit Zunahme pathogenetischer und pathophysiologischer Kenntnisse die derzeit palliative Behandlung der primären und einiger sekundärer PHFormen durch eine Prävention oder kurative Therapie ersetzt werden kann.


Eine pulmonale Hypertension (PH) liegt definitionsgemäß dann vor, wenn unter Ruhebedingungen ein pulmonalarterieller Mitteldruck von größer als 20 mm Hg in Seehöhe und 25 mm Hg in Hochlage besteht.
Die Ursachen einer PH sind vielfältig. Sie schließen primäre und sekundäre Mechanismen ein. Entsprechend differiert die Pathogenese und damit die Behandlungsstrategie. Es gilt zwischen akuter und chronischer PH zu unterscheiden, zwischen präkapillärer und postkapillärer PH sowie zwischen einer PH mit oder ohne Ventilations-/ Perfusionsmißverhältnis. Die unterschiedlichen Formen der PH können vereinfachend in drei Kategorien eingeteilt werden (Textkasten: Pulmonale Hypertension). Dabei kann die PH auf der Basis einer pulmonalen Gefäßerkrankung, eines angeborenen oder erworbenen Herzfehlers oder einer alveolären Hypoxie beruhen. In einigen Fällen ist es schwierig, zwischen einer primären, ätiologisch derzeit noch nicht definierten, pulmonalen Hypertension (PPH) und einer sekundären PH zu unterscheiden.


Pathogenese
Die primäre pulmonale Hypertension (PPH) ist derzeit eine progressive, irreversible Lungengefäßerkrankung, die zu einer verminderten Gesamtquerschnittsfläche des Gefäßbettes führt. Thromboembolisationen und Thrombozytenaggregation aggravieren die Grunderkrankung. Obgleich die PPH in jedem Alter symptomatisch werden kann, ist sie im Kindesalter selten. Die Ätiologie ist derzeit noch nicht vollständig geklärt, eine endotheliale Dysfunktion des Lungengefäßbetts scheint jedoch ein entscheidender pathogenetischer Faktor zu sein. Unter physiologischen Bedingungen besteht eine empfindliche Balance zwischen endothelialen Relaxations-Faktoren (Prostazyklin, PGI2; Adrenomedulin; endothelabhängiger Relaxierungsfaktor, EDRF; NO; endothelabhängiger Hyperpolarisationsfaktor, EDHF) und Kontraktionsfaktoren (Thromboxan, TXA2; Endothelin, ET; Angiotensin II, AT2; endothelabhängige Kontraktionsfaktoren, EDCF). Diese empfindlichen Funktionen werden zusätzlich von Faktoren wie Scherkräften, Hypoxie und dem Gewebemetabolismus beeinflußt. Bei endothelialer Schädigung kommt es initial zur Dysfunktion mit Verlust der protektiven Wirkung der endothelialen Relaxierungsfaktoren und einer verstärkten Synthese und Freisetzung von endothelabhängigen Kontraktionsfaktoren (23).
Die PPH ist nicht nur durch eine Imbalance zwischen der Exkretion von Thromboxan und Prostazyklin gekennzeichnet (6), sondern auch durch eine inverse Korrelation zwischen der Expression der endothelialen NO-Synthase (eNOS) im Lungengefäßbett und dem Gefäßwiderstand. Eine PH, die durch eine reduzierte Expression der eNOS gekennzeichnet ist, könnte zum Teil durch eine NO-Synthase-Insuffizienz bedingt sein (14). NO-Synthasen generieren den erst 1987 als NO identifizierten "endothelial-derived relaxing factor", ein ubiquitär vorkommendes Radikal mit komplexen biochemischen Wirkungen. Neben der eNOS sind bisher zwei weitere NO-Synthasen kloniert und charakterisiert. NO wird endogen durch eine Konvertierung von L-Arginin zu Citrullin mittels eines Oxidationsprozesses gebildet. Die mikrovaskuläre Bildung von endothelialem NO ist eine entscheidende Determinante des Gefäßtonus im großen und kleinen Kreislauf. Physiologische Stimuli einer gesteigerten NO-Freisetzung sind intraluminäre Scherkräfte, Thrombin, Adenosin und Bradykinin.
Neben verminderter Produktion und Imbalance zu Ungunsten vasodilatativer Substanzen versagt zusätzlich für eine Vielzahl von zirkulierenden Substanzen die Klärungsfunktion der Lungenstrombahn (21).
Die pulmonale Hypertension als Konsequenz eines Links-/Rechts-Shunts resultiert aus einem gesteigerten pulmonalen Blutfluß, einer direkten Übertragung des Systemdruckes auf die Lungenstrombahn und einem Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstandes durch eine kompensatorische Vasokonstriktion. Diese "hyperkinetische PH" schützt vor einer kongestiven Herzinsuffizienz und ist bei rechtzeitiger kausaler Therapie reversibel.
Eine pulmonalvenöse Obstruktion führt über einen erhöhten Pulmonalvenendruck und reflektorisch über eine präkapilläre Vasokonstriktion zur pulmonalen Hypertension. Abgesehen von einer angeborenen pulmonalvenösen Gefäßerkrankung (venöse Form der PPH) ist diese Form der pulmonalvenös induzierten PH bei Vitien mit primär unterentwickeltem Lungengefäßbett beziehungsweise nach rechtzeitiger Korrektur linksseitiger Herzfehler (totale Lungenvenenfehlmündung, Mitralstenose, Aortenstenose, Aortencoarctation) oder bei adäquater Therapie einer Linksherzinsuffizienz reversibel.
Als Eisenmenger-Syndrom wird die auf einer PH beruhende Shuntumkehr bei Patienten mit großer, nicht restriktiver Kommunikation zwischen pulmonalem und systemischem Kreislauf bezeichnet. Bei posttrikuspidalen Defekten beginnt die pulmonale Gefäßerkrankung schon im Säuglingsalter. Der postpartal unter physiologischen Bedingungen abfallende pulmonale Gefäßwiderstand und acht- bis zehnfache Anstieg der pulmonalen Perfusion wird durch einen zusätzlichen Links-Rechts-Shunt so weit beeinflußt, daß die glatte Gefäßmuskulatur nach der Geburt hypertrophiert bleibt. Die durch den erhöhten Fluß und Druck induzierten mechanischen Kräfte führen zu einem vaskulären "remodelling". Dabei spielt das Endothel als Signalüberträger und Mediatorenquelle eine entscheidende Rolle.
Patienten mit großem, prätrikuspidalem Defekt entwickeln seltener ein Eisenmenger-Syndrom. Bei einer Kommunikation auf Vorhofebene ist die Shuntmenge vom Verhältnis der links- zu rechtsventrikulären Compliance abhängig. Der Shuntfluß über den rechten Ventrikel führt nur selten zur Herzinsuffizienz.
Eine pulmonale Hypertension als Konsequenz einer alveolären Hypoxie führt aufgrund einer akuten oder chronischen Reduktion des Sauerstoffpartialdruckes im Bereich der alveolo-kapillären Einheit zu einer ausgeprägten vasokonstriktiven Reaktion im Bereich des präkapillären Lungengefäßbettes. Diese ist bei Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern ausgeprägter als bei Erwachsenen. Der gefäßkontrahierende Effekt ist ausgeprägter bei alveolärer Hypoxie als bei vermindertem Sauerstoffpartialdruck im pulmonalarteriellen Blut. Obgleich Euler und Liljestrand schon 1946 den vasokonstriktiven Effekt der alveolären Hypoxie beschrieben, ist der vasokonstriktive Mechanismus weiterhin nicht vollständig geklärt.
Hypoxie ist ein wichtiger Regulator des Tonus und der Struktur der Blutgefäße (22). Sie ist auch ein wichtiger Stimulus der Erythropoese und Angiogenese (12). Die pulmonale Vasokonstriktion beruht auf direkten und indirekten Effekten des reduzierten pO2. Eine akute Hypoxie führt zur Membrandepolarisation und zur Freisetzung von intrazellulär gespeichertem Kalzium an der glatten Gefäßmuskelzelle der Lungen (34). Zusätzlich besteht eine Wirkung auf Stimulation und Freisetzung vasokonstriktiver Substanzen beziehungsweise die Inhibition gefäßerweiternder Faktoren. Hypoxie induziert die endotheliale Genexpression und Sekretion von Endothelin (20) und ist für eine verminderte Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) bei chronisch hypoxischer PH verantwortlich (10).


Pathologie
Unabhängig von den auslösenden Ursachen einer PH führt ein erhöhter pulmonalarterieller Druck zu histopathologischen Veränderungen der Lungengefäße, die von Heath und Edwards schon 1958 in sechs Schweregrade eingeteilt (Textkasten: Histopathologische Einteilung) und von Wagenvoort (36) und Haworth (15) modifiziert wurden. Die progressive pulmonale Hypertension mit obliterativer Intimaproliferation ist mit einer Migration der glatten Gefäßmuskelzellen in das Subendothel und einer gesteigerten extrazellulären Matrix verbunden. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen, daß für den Gefäßumbau eine gesteigerte elastolytische Aktivität mitverantwortlich ist und Adipsin, eine neu identifizierte Serin-Proteinase, dabei eine wichtige Rolle spielt (40). Die fortgeschrittenen Veränderungen (Grad IV bis VI) verstärken die PH und bleiben auch dann bestehen, wenn die auslösende Ursache beseitigt ist.


Pathophysiologie
Eine PH im Sinne einer pulmonalarteriellen Druckerhöhung kann nach den Variablen der Formel "Druck (P) = Flow (Qp) 3 Gefäßwiderstand (Rp)" das Resultat eines erhöhten Blutflusses, eines gesteigerten Gefäßwiderstandes oder das Ergebnis beider Faktoren sein.
Die pathophysiologischen Konsequenzen einer akuten PH unterscheiden sich grundsätzlich von denen einer chronischen PH. Tritt eine PH plötzlich ein und trifft sie auf einen unvorbereiteten, nicht hypertrophierten rechten Ventrikel, entwickelt sich ein akutes Rechtsherzversagen. Bekannt ist dies für Säuglinge mit akuter oberer Luftwegsobstruktion oder bei Patienten mit massiver Lungenembolie. Die dünnwandige rechte Herzkammer mit ihrer hohen Compliance ist im Verhältnis zur linken Kammer weniger von der Vorlast, aber deutlich mehr von der Nachlast abhängig. Die Funktion des rechten Ventrikels wird von vielen Faktoren bestimmt. Dies schließt die Vorlast, Nachlast, den Spannungseffekt des Perikards, den intrapleuralen Druck, den rechtskoronaren Perfusionsdruck, die linksventrikuläre Leistung und den kontraktilen Zustand des interventrikulären Septums mit ein.
Eine chronische PH führt zu einer graduellen Hypertrophie und Vergrößerung des rechten Ventrikels. Die Adaptationsmechanismen erlauben die Entwicklung suprasystemischer Drucke im rechten Ventrikel. Ein kardialer Funktionsverlust eines volumen- oder druckbelasteten rechten Ventrikels tritt dann ein, wenn die koronare Perfusion für den hypertrophierten und dilatierten Ventrikel inadäquat wird und zusätzlich die linksventrikuläre Funktion nachläßt. Eine vornehmlich diastolische Funktionsbeeinträchtigung des linken Ventrikels mit Anstieg des linksventrikulären enddiastolischen und linksatrialen Druckes beruht auf einer ausgeprägten Deviation des interventrikulären Septums.
Ein weiterer Mechanismus für ein akutes "low cardiac output" ist eine pulmonalarterielle, hypertensive Krise. Dabei führt eine akute Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstandes zu einer extremen Verminderung des pulmonalvenösen Blutflusses in den linken Vorhof. Bei fehlendem intrakardialen Rechts-Links-Shunt resultieren eine Hypotension und ein Herz-Kreislauf-Schock. Im Gegensatz zur Pathophysiologie der PPH haben Patienten mit einem Eisenmenger-Syndrom nicht nur eine bessere Hämodynamik, sondern auch eine signifikant bessere Prognose. Kinder mit PPH, die zum Zeitpunkt der Diagnose einem rechtsatrialen Druck von > 7,5 mm Hg aufweisen, haben eine schlechte Prognose, im statistischen Mittel sterben sie innerhalb von 24 Monaten (31). Zur akuten Exazerbation führen Hypoxämie, Azidose oder ein Lungenödem.


Klinische Manifestation und Diagnostik
Als erste klinische Zeichen der PPH treten meist Belastungsdyspnoe, gesteigerte Müdigkeit oder Synkopen auf. Einige Patienten klagen über verstärkten Kopfschmerz oder pectanginöse Schmerzen. Kinder mit PPH fallen meist erst in einem fortgeschrittenerem Krankheitsstadium auf als Erwachsene. In fast 50 Prozent sind Synkopen oder eine manifeste Herzinsuffizienz die Erstsymptome. Bei Kindern mit symptomatischer PPH finden sich zum Zeitpunkt der Diagnose öfter als bei Erwachsenen ein erhöhter pulmonalkapillärer Druck und erniedrigte gemischtvenöse Sauerstoffsättigungswerte (SvO2). Erwachsene mit PPH und SvO2-Werten < 63 Prozent haben eine Dreijahres-Überlebensrate von weniger als 20 Prozent (13). Nach Diagnosestellung scheint die Lebenserwartung bei Kindern kürzer als bei Erwachsenen.
Patienten mit Eisenmenger-Syndrom und angeborenem Herzfehler entwickeln mit einer zentralen Zyanose die sekundären Zeichen der chronischen Hypoxämie (überschießende Angiogenese, erkennbar an Skleren und Uhrglasnägeln). Eine Hämoptysis ist ein spätes, oftmals fatal endendes Symptom.
Bei der physikalischen Untersuchung finden sich neben Zyanosezeichen erweiterte Jugularvenen mit prominenter A-Welle, palpatorisch verstärkte rechtsventrikuläre Aktionen oder schon die Zeichen einer Rechtsherzinsuffizienz mit Hepatomegalie. Auskultatorisch ist ein betonter zweiter Herzton charakteristisch. Bei einer Insuffizienz der Pulmonal- und/oder Trikuspidalklappe ist entsprechend ein diastolisches beziehungsweise systolisches Geräusch zu hören. Arrhythmien sind Spätsymptome. Ventrikuläre Tachykardien sind die häufigste Ursache eines plötzlichen Herztodes.
Die Diagnose einer pulmonalen Hypertension wird mit Einschätzung des Schweregrades aus der Synopsis von Anamnese, Untersuchungsbefund, EKG, Röntgen und Echokardiographie gestellt. Die Herzkatheteruntersuchung erlaubt die exakte Quantifizierung und die Überprüfung der Reagibilität des Lungengefäßbettes. Zur Differentialdiagnostik der vielfältigen Ursachen (Textkasten: Pulmonale Hypertension) bedarf es einer zusätzlichen Evaluierung mittels pulmonaler Funktionstests, eines quantitativen VentilationsPerfusionsscans, gegebenenfalls einer Kernspinuntersuchung und zum Teil eines aufwendigen laborchemischen Screenings, welches nicht zuletzt ein umfassendes Gerinnungsprofil einschließt.
Im EKG finden sich die Zeichen einer rechtsventrikulären Hypertrophie. Ein p-dextrokardiale stellt eher ein Spätzeichen dar. Zum Erfassen von Rhythmusstörungen ist ein Holter-24 Stunden-EKG mandatorisch.
Im Röntgenbild ist das Herz bei PPH in der Regel normal groß. Charakteristisch sind ein prominentes Pulmonalissegment und erweiterte Hilusgefäße mit klarer Lungenperipherie, die Gefäßabbrüchen entsprechen. Bei einer akuten Exazerbation findet sich ein Lungenödem.
Die Echokardiographie erlaubt die exakte Herzdiagnostik, einschließlich der morphologischen und funktionellen Charakteristika einer signifikanten PH. Der pulmonalarterielle Druck ist mit den Methoden des M-mode, 2D-Bildes, den systolischen Zeitintervallen und der Doppler-Technik semiquantitativ bestimmbar. Über eine Trikuspidalinsuffizienz kann der rechtsventrikuläre Druck, über eine Pulmonalklappeninsuffizienz der diastolische Pulmonaldruck abgeschätzt werden. Bei Shuntvitien erlaubt die Messung der systolischen Geschwindigkeit über den Links/rechts-Kommunikationen die Abschätzung des Druckniveaus. Eine gute Korrelation besteht auch zwischen dem mittleren Pulmonalarteriendruck und der Akzelerationszeit der im rechtsventrikulären Ausflußtrakt gemessenen Flußgeschwindigkeit (19). Im 2D-Echo weisen die interventrikuläre Septumkonfiguration, die rechtsventrikuläre Wandstärke und die Weite auf eine rechtsventrikuläre Hypertension hin (18). Bei älteren Kindern und Erwachsenen gibt die mit dem Herzzyklus wechselnde Weite der unteren Hohlvene einen indirekten Hinweis auf den rechtsatrialen Druck.
Eine Herzkatheteruntersuchung ist zur exakten Diagnostik einer PPH, eines Herzfehlers mit PH oder einer trotz konsequenter Therapie der Grundkrankheit symptomatischen PH unabdingbar. Es bedarf der Überprüfung der pulmonalen Gefäßreagibilität. Diese erfolgt mit verschiedenen Vasodilatatoren. Die Effektivität richtet sich nach dem Abfall des pulmonalarteriellen Druckes und Gefäßwiderstandes. Entscheidend ist ein Abfall des Quotienten von pulmonalem zu systemischem Blutdruck und/oder Gefäßwiderstand. Definitionsgemäß besteht eine effektive pulmonale Vasodilatation, wenn der pulmonale Gefäßwiderstand mehr als 20 bis 30 Prozent und der pulmonalarterielle Druck bei Patienten ohne Shuntvitien mehr als zehn Prozent vom Ausgangswert abfällt (25). Bei einer medikamentösen Überprüfung ist zu beachten, daß spontane, im Bereich der Effektivitätskriterien liegende "Schwingungen" des pulmonalarteriellen Druckes vorkommen können (28).
Die präoperative Überprüfung eines Herzfehlers mit PH gilt der Frage nach der Operabilität. Kinder mit angeborenem Herzfehler und gestörter pulmonalvaskulärer Struktur und Funktion haben ein erhöhtes Operationsrisiko. Die Verwendung der extrakorporalen Zirkulation führt zu einer zusätzlichen ischämischen Reperfusionsschädigung des pulmonalen Gefäßendothels mit dem Risiko pulmonaler Gefäßspasmen (32, 38). Daher ist es sinnvoll, schon ein präoperatives Profil von endothelabhängiger und unabhängiger pulmonaler Vasodilatation zu erstellen. Patienten mit Shuntvitien, bei denen der pulmonale Gefäßwiderstand bei einem Test mit inhalativen Vasodilatativa (Sauerstoff, FiO2, 0,8 bis 0,9 kombiniert mit zum Beispiel NO bis 80 ppm) nicht unter 8 bis 10 Wood-Einheiten gesenkt werden kann, sollten in der Regel keiner korrigierenden Operation mehr unterzogen werden. Die Progression der "Eisenmenger-Reaktion" ist durch eine zu diesem Zeitpunkt durchgeführte Operation nicht mehr rückläufig, die Lebenserwartung bei Verlust eines Überdruckventils eher vermindert (9).
Die Prüfung der pulmonalen Gefäßreagibilität bei Patienten mit primärer oder sekundärer pulmonaler Hypertension gilt meist der Frage einer möglichen vasodilatativen Langzeittherapie. Die hämodynamischen Ausgangsdaten geben keinen verläßlichen Hinweis darauf, welche Patienten positiv auf die Anwendung von Vasodilatativa reagieren. Patienten mit PH und einem Mißverhältnis von Ventilation zu Perfusion sollten nicht mit intravenösen Vasodilatativa getestet werden, da über eine pulmonale Shunt- und Hypoxiezunahme sogar eine Rebound-PH auftreten kann. Im Zweifelsfall sollte ein Test nur mit "selektiven" pulmonalen Vasodilatativa (Sauerstoff, Alkalose, Inhalation von Vasodilatatoren wie NO oder Prostazyklin) durchgeführt werden.
Das bevorzugte Medikament zur Überprüfung der pulmonalen Gefäßreagibilität ist die Inhalation von Sauerstoff. Sauerstoff induziert, wie eine Alkalose, eine pulmonale Gefäßerweiterung und eine systemische Vasokonstriktion. Der Effekt ist bei Neugeborenen und Säuglingen ausgeprägter als bei älteren Kindern und Erwachsenen. Dieser an den Gefäßsystemen differente Wirkmechanismus ist derzeit nicht geklärt. Die vasodilatative Wirkung von Sauerstoff am Lungengefäßsystem scheint auf einer direkten endothelabhängigen Steigerung des EDRF (NO) und auf einer Aktivierung von Kaliumkanälen mit einer damit verbundenen Hyperpolarisation der glattmuskulären Gefäßzelle zu beruhen (7). Besteht auf eine fünf bis zehnminütige Sauerstoffinhalation (FiO2 0,8 bis 1) eine nach den genannten Definitionskriterien eindeutige Reagibilität des Lungengefäßbettes, ist ein Herzfehler mit PH prinzipiell operabel. Eine weitere medikamentöse Reagibilitätsüberprüfung mit Adenosintriphosphat (ATP), Prostazyklin (PGI2) oder Stickstoffmonoxid (NO) erfolgt entweder bei nicht eindeutigem Effekt auf Sauerstoff oder zur Prüfung einer endothelabhängigen und endothelunabhängigen pulmonalen Gefäßdilatation.
Adenosin ist ein bevorzugt endothelabhängiger Vasodilatator (11). ATP bindet sich an die purinergen (P2) Rezeptoren des Gefäßendothels und führt bevorzugt über die Steigerung der endothelialen NO-Synthese und nach NO-Diffusion zur Konzentrationserhöhung von cGMP in der glatten Gefäßmuskelzelle.
Eine Testung mit inhalativem NO bis zu einer maximalen Konzentration von 80 ppm ist dann sinnvoll, wenn auf eine Erhöhung der inspiratorischen Sauerstofffraktion (FiO2 0,9 bis 1) keine pulmonale Gefäßreaktion stattfindet. Die Gefäßrelaxation durch NO erfolgt durch Stimulation der löslichen Guanylatcyclase. Dieses Enzym konvertiert Guanosintriphosphat (GTP) in das vasodilatativ wirkende 3’,5’-zyklische GMP (24).
Prostazyklin, dessen physiologische Wirkung auf der Aktivierung der Adenylatcyclase und der damit verbundenen intrazellulären Erhöhung des gefäßerweiternden zyklischen Adenosinmonophosphates (cAMP) beruht, wird vor einer intravenösen Langzeittherapie bezüglich Effektivität und optimaler Dosierung überprüft.
Vor der Verwendung eines Kalziumantagonisten ist ein nach Kriterien effektives Ansprechen auf eine inhalative oder intravenöse Testsubstanz Voraussetzung. Effektivität und mögliche Nebenwirkungen eines oralen Kalziumantagonisten sollten dann in Anlehnung an die Erfahrungen bei Erwachsenen während einer 12- bis 24stündigen Kontrolle von pulmonalarteriellem und systemischem Blutdruck mit intermittierender Messung des Herzminutenvolumens geprüft werden (29).


Möglichkeiten der Langzeitbehandlung
Die Behandlung der pulmonalen Hypertension (PH) erfolgt unter Berücksichtigung der Ätiologie (Textkasten: Pulmonale Hypertension), der Pathogenese und Pathophysiologie. Eine identifizierte Grundkrankheit ist vorrangig und eine residuale PH zusätzlich zu behandeln.
Generell gilt für alle Patienten mit PH, daß alle Umstände zu vermeiden sind, die die Krankheit aggravieren können. Dazu gehören eine sym-ptomorientierte Eigenbelastung, das Vermeiden einer zusätzlichen pulmonalen Vasokonstriktion durch eine verminderte alveoläre Hypoxie in Höhenlage, vor Flugreisen die Einschätzung einer eventuell notwendigen Sauerstoffversorgung. Ebenso sollte eine Schwangerschaft vermieden, dazu sollten jedoch keine oralen Kontrazeptiva benutzt werden.
Die Therapie einer PH, die eine Vielzahl von Krankheiten im Kindesalter kompliziert und überwiegend die Struktur und Funktion der Lunge betrifft, zielt darauf ab, eine hypoxische oder hyperkapnische Gefäßkonstriktion durch Verbesserung des intrapulmonalen Gasaustauschs zu beeinflussen. Dazu dienen Bronchodilatatoren, Kortikosteroide, Antibiotika oder eine Sauerstofftherapie. Das derzeitige Konzept zur Langzeittherapie mit Sauerstoff wurde erst kürzlich von Tarpy und Celli beschrieben (33). Eine intravenöse Therapie mit Vasodilatatoren, die zur Verbesserung der rechtsventrikulären Funktion indiziert erscheint, aggraviert meist das Mißverhältnis von Ventilation zu Perfusion und verstärkt die Hypoxämie.
Kinder mit einer posttrikuspidalen Kommunikation reagieren bei Abfall des pulmonalen Gefäßwiderstandes mit einer Zunahme des Links/Rechts-Shunts. Im Umkehrschluß profitieren Säuglinge mit einem L/R-Shunt und reagiblem pulmonalen Gefäßbett von einer Substanz (zum Beispiel ACE-Inhibitor), die den systemischen stärker als den pulmonalen Gefäßwiderstand beeinflußt. Mit Abnahme des L/R-Shunts kommt es zur Verminderung der pulmonalen Kongestion und zum verbesserten Systemfluß, was einem Blutdruckabfall vorbeugt.
Patienten mit einer Eisenmenger-Reaktion profitieren von einem pulmonalen Vasodilatator dann, wenn es zu einer Steigerung der pulmonalen Perfusion mit Verminderung der Zyanose kommt. Meist besteht jedoch bei einer Eisenmenger-Reaktion aufgrund der fortgeschrittenen pulmonalen Gefäßerkrankung eine ausgeprägte endotheliale Dysfunktion, so daß auf einen endothelabhängigen Vasodilatator keine Gefäßrelaxation erfolgt (9). Die negativen Effekte einer vasodilatativen Therapie sind am Abfall der arteriellen Sauerstoffsättigung, an der Zunahme der Zyanose, einem überwiegenden oder ausschließlichem Abfall des systemischen Widerstandes zum Teil mit paradoxer Wirkung auf das pulmonale Gefäßbett oder einem sich verschlechternden systemischen "cardiac output" erkennbar. Für jede Form einer PH ist das Unterschreiten des kritischen myokardialen Perfusionsdruckes ein lebensbedrohliches Ereignis.
In der Regel können Vasodilatatoren für eine Langzeittherapie bei Eisenmenger-Reaktion nicht empfohlen werden. Es gibt nur wenige Daten, die unter einer Nifedipintherapie (39) oder erst kürzlich unter der Anwendung eines oralen Prostazyklinanalogons (30) eine Verbesserung der Belastbarkeit bei Patienten mit Eisenmenger-Syndrom zeigten.
Patienten mit hohen Hämatokritwerten (> 60 Prozent) profitieren von Aderlässen. Durch die Viskositätssenkung werden die Rheologie des Blutes verbessert, der Gefäßwiderstand vermindert und zusätzlich das Risiko thromboembolischer Ereignisse reduziert.


Langzeittherapie von Patienten mit PPH
Eine Sauerstofftherapie, die bei einer Lungenparenchymerkrankung oftmals indiziert ist, führt bei Patienten mit noch kompensierter PPH oder Eisenmenger-Reaktion nur zu einem geringen hämodynamischen Vorteil, da der alveoläre Sauerstoffpartialdruck in der Regel nicht reduziert ist. Kinder mit nächtlichem Abfall der Sauerstoffsättigung oder einer Rechtsherzinsuffizienz mit einer Ruhehypoxämie infolge ausgeprägter Sauerstoffextraktion profitieren von einer nächtlichen oder kontinuierlichen Sauerstoffzufuhr. Bei Patienten mit Eisenmenger-Reaktion scheint die Sauerstoffgabe die Progression einer Polycythämie zu verlangsamen (4).
Herzglykoside und Diuretika sind bei Kindern mit PH nur individuell indiziert. Besteht eine rechtsventrikuläre oder systolische Funktionseinschränkung des linken Ventrikels, ist dies unter Beachtung der Serumelektrolyte eine Indikation zur Digitalisierung. Oftmals ist eine Substitution von Kalium und Magnesium notwendig. Eine Digitalisierung ist ebenfalls bei einer vasodilatativen Therapie mit Kalziumantagonisten zu empfehlen (29). Diuretika sind nur bei der Ausbildung peripherer Ödeme indiziert. Ein exzessiver intravasaler Volumenmangel ist zu vermeiden, da der deutlich vorlastabhängige rechte Ventrikel zum akuten Abfall des Herzzeitvolumens disponiert.
Eine Antikoagulation mit Phenprocoumen sollte bei Patienten mit inhomogener Perfusion im Lungenperfusionsscan erfolgen. Eine kontinuierliche Antikoagulation verbessert die Überlebensrate der Patienten mit vasodilatativer Langzeitbehandlung, vor allem aber die der Patienten, bei denen eine Kontraindikation zur vasodilatativen Therapie besteht (29).
Eine Therapie mit Vasodilatatoren hat das primäre Ziel, die rechtsventrikuläre Nachlast zu reduzieren und das Herzzeitvolumen ohne systemische Hypotension zu erhöhen. Aufgrund der uneinheitlichen Ätiologie und der zu den unterschiedlichsten Krankheitsstadien diagnostizierten PPH gibt es keine gefäßerweiternde Substanz, die in der akuten oder chronischen Anwendung in allen Untersuchungsfällen effektiv ist.
Seit dem ersten Bericht mit dem Gebrauch von Isoproterenol zur Beeinflussung der PH wurde bisher eine Vielzahl von gefäßerweiternden Substanzen verwendet. Dies drückt einerseits die Suche nach einem geeigneten pulmonalvaskulären Dilatator aus, andererseits auch die Notwendigkeit, verschiedene Substanzen zu testen, um individuell die effektivste Substanz zu finden (26).
Eine Langzeitbehandlung mit einem Kalziumantagonisten wird dann erwogen, wenn nach den genannten Testkriterien eine eindeutige pulmonale Vasodilatation erfolgt. Bei Erwachsenen mit PPH sind Kalziumantagonisten in 25 Prozent effektiv (29). Der Effekt ist jedoch nur bei einem Teil dieser Patienten anhaltend (28). Kinder mit PPH zeigen in bis zu 40 Prozent eine positive Wirkung auf einen Vasodilatator (31). Erwachsene und pädiatrische Patienten mit einer eindeutigen pulmonalen Gefäßreaktion auf einen Vasodilatator haben eine signifikant bessere Überlebensrate (16). Andererseits muß bei der Behandlung der PH während der akuten oder chronischen Anwendung mit erheblichen, zum Teil fatalen Nebenwirkungen gerechnet werden (39). Daher bleibt die Entscheidung zwischen der Anwendung eines kostengünstigen, aber im Verlauf schlecht einschätzbaren oralen Kalziumantagonisten oder einer kontinuierlichen Infusion von Prostazyklin auf einer individuellen Basis.
Prostazyklin wird von uns bei Patienten mit symptomatischer PH (NYHA III, IV) bevorzugt zur Dauertherapie verwendet. Diese Auffassung wird durch die Ergebnisse einer Multizenterstudie unterstützt (3). Nach Austestung der optimalen Dosierung im Herzkatheterlabor (Grafik 1) wird Prostazyklin über einen zentralen Zugang zum Beispiel mittels Broviac-Katheter und mechanischer Federpumpe oder batteriegetriebener Elektropumpe kontinuierlich infundiert. Bei Jugendlichen und erwachsenen Patienten sind meist Dosierungen von 2 bis 10 ng/kg/min sehr effektiv. Andererseits sind speziell bei jüngeren Kindern Prostazyklininfusionen mit Dosierungen von bis zu 40 ng/kg/min ohne oder mit noch tolerablem systemischem Blutdruckabfall und mit günstigem Effekt auf das Verhalten von pulmonalem zu systemischem Kreislauf verwendet worden (1).
Die eingeschränkte Eigenerfahrung mit einer PGI2-Dauertherapie, bei zwei Patienten jedoch mit einer mehr als halbjährigen beziehungsweise einjährigen (Grafik 2) Dauerinfusion entspricht den Mitteilungen von Barst (3, 2). Ihre umfangreichen Erfahrungen sprechen auch dann für eine kontinuierliche Prostazyklintherapie, wenn kein Akuteffekt auf PGI2 nachweisbar ist. Bei einigen ihrer PH-Patienten erfolgte erst nach mehreren Monaten einer Prostazyklinbehandlung eine Verbesserung der Symptomatik und Hämodynamik. Bei einigen Kindern scheint die chronische Prostazyklintherapie das pulmonale Gefäßbett so zu beeinflussen, daß eine irreversibel scheinende Gefäßobstruktion sich zurückbildet (Barst, persönliche Mitteilung).
Die Auffüllung oder ein Ersatz endothelialer Faktoren, die bei PH-Patienten defizient sind, ist ein therapeutischer Ansatz, der mit einer kontinuierlichen Prostazyklininfusion schon beschritten wird. Für einige Formen der PH, speziell für Patienten mit niedrigem L-Argininspiegel oder L-Arginindefizienz, scheint auch die einfache Substitution von L-Arginin, dem Substrat der NO-Synthase, nicht nur zur pulmonalen Drucksenkung, sondern auch zur Beeinflussung des progredienten Krankheitsgeschehens effektiv (35).
Zusammengefaßt darf festgestellt werden, daß eine chronische intravenöse Prostazyklintherapie (3) oder eine chronische Inhalation von Stickstoffmonoxid (5) die Lebensqualität, Belastbarkeit, Überlebensrate und bei einigen Kindern das pulmonale Gefäßbett verbessert.
Besteht keine Möglichkeit zur Therapie der Grundkrankheit und sind die Behandlungsmöglichkeiten der pulmonalen Hypertension und Rechtsherzinsuffizienz einschließlich der Schaffung eines Überdruckventils auf Vorhofebene (17) erschöpft, bleiben für ausgewählte Patienten als letzte Maßnahmen nur eine Lungen- oder Herzlungentransplantation (27).


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-917-923
[Heft 14]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Dietmar Schranz
Kinderherzzentrum
Justus-Liebig-Universität
Feulgenstraße 12
35392 Gießen


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