MEDIZIN: Originalarbeit

Trendwende in der Mykosefrequenz bei hämatologischen Neoplasien

Obduktionsergebnisse von 1976 bis 2005

Trend Reversal in the Frequency of Mycoses in Hematological Neoplasias

Dtsch Arztebl 2008; 105(28-29): 501-6; DOI: 10.3238/arztebl.2008.0501

Donhuijsen, Konrad; Petersen, Peter; Schmid, Kurt Werner

Einleitung: Pilzinfektionen innerer Organe stellen bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien eine schwerwiegende Komplikation dar, deren Rate mit der Aggressivität der Tumortherapie seit über zwei Jahrzehnten ansteigt. Methoden: Obduktionsergebnisse aus 30 Jahren (1976 bis 2005) des Universitätsinstituts für Pathologie Essen wurden ausgewertet zu Grundleiden, Mykosefrequenz, Pilzart, Organbefall, Todesursache und hämatopoietischer Transplantation.
Ergebnisse: 340 von 1 591 obduzierten Patienten mit hämatologischer Neoplasie (21,4 %) zeigten eine invasive Mykose. Ihr Anteil stieg von etwa 10 % bis 1980 auf etwa 30 % in den 1990er-Jahren und reduzierte sich auf 21 % bis 2005. Die Abnahme der Mykosefrequenz bei transplantierten (47,5 auf 30,3 %) und bei nicht transplantierten Patienten (29,8 auf 16,4 %) war signifikant. Die pilzbedingte Todesursache reduzierte sich ebenfalls. Candidamykosen zeigten eine relative Abnahme bei Überwiegen der Aspergillosen. Mykotische Lungenkomplikationen dominierten.
Diskussion: Die Obduktionsergebnisse signalisieren eine Trendwende der wichtigsten Komplikation bei der Behandlung hämatologischer Neoplasien und sprechen für positive Effekte der antimykotischen Strategien.
Dtsch Arztebl 2008; 105(28–29): 501–6
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0501
Schlüsselwörter: Mykose, Leukämie, Lymphom, Autopsie, hämatologische Neoplasie
Pilzinfektionen der inneren Organe sind ein seit vielen Jahren bekanntes diagnostisches und therapeutisches Problem. Betroffen sind vor allem Patienten mit einer Immunsuppression, insbesondere nach Organtransplantation oder intensiver zytostatischer Chemotherapie. Hierbei spielen hämatologische Neoplasien eine besondere Rolle, sei es durch die primäre Grunderkrankung selbst, sei es durch erforderliche aggressive Therapiemaßnahmen. Schwerwiegende mykotische Komplikationen bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien führten zur Erarbeitung von Leitlinien zur Pilzdiagnostik (1, 2). Darüber hinaus kam es in den letzten Jahren zu einer möglichst frühzeitigen Therapie mit neu entwickelten antimykotischen Medikamenten wie Fluconazol, Voriconazol, liposomales Amphotericin B, Caspofungin oder Posaconazol (3, 4, 5). Vor diesem Hintergrund ist es von Interesse, inwieweit Obduktionsergebnisse einen Erfolg dieser antimykotischen Bemühungen reflektieren können, oder ob – wie in früheren Obduktionsstudien (6, 7, 8) – eine ungebrochene Zunahme invasiver Mykosen nachweisbar ist.

Methoden
Im Institut für Pathologie der Universitätsklinik Essen wurden in den Jahren von 1976 bis 2005 insgesamt 11 859 Patienten obduziert. Die archivierten Unterlagen zu diesen Obduktionen umfassen
- klinische Sektionsanträge mit Angaben zu Grund-leiden, Therapie, Krankheitsverlauf und klinischer Todesursache,
- makroskopische Obduktionsprotokolle mit Angaben zu Grundleiden, Komplikationen, Nebener- krankungen und Todesursachen sowie
- histologische Befundberichte.
Verstorbene Patienten mit hämatologischen Neoplasien wurden selektiert und die Fälle nach folgenden Diagnosegruppen sortiert:
1.) Akute Leukämien
2.) Chronische myeloproliferative Erkrankungen (CMPE)
3.) Non-Hodgkin-Lymphome niedrigen Malignitätsgrades („NHL-low-grade“)
4.) Non-Hodgkin-Lymphome hohen Malignitätsgrades („NHL-high-grade“)
5.) Hodgkin-Lymphome
6.) Multiple Myelome
Mit Ausnahme von 10 Fällen war die hämatologische Neoplasie intra vitam zytologisch oder histopathologisch am Knochenmark oder an Lymphknotenbiopsaten verifiziert worden. Die Eingruppierung erfolgte nach der letzten intravitalen Diagnose. Fälle mit primärer Knochenmarkaplasie wurden ausgeschlossen. Klinische Pilzdiagnosen beziehungsweise Verdachtsdiagnosen wurden registriert. Allogene und autologe Knochenmark- beziehungsweise hämatopoetische Stammzelltransplantationen wurden als gemeinsame Gruppe „Hämatologische Transplantationen“ (HT) gesondert erfasst.

Die Obduktion erfolgte im Regelfall als 3-Höhlen-Eingriff. In jedem ausgewerteten Fall wurden die Organe von Thorax und Abdomen untersucht. Die histologischen Befunde wurden an Hämatoxylin-Eosin-gefärbten Paraffinschnitten erhoben. Bei klinischem Pilzverdacht und bei Pilzverdacht durch den Pathologen, zum Beispiel bei Nekrosen wurde im Regelfall eine Periodic-Acid-Schiff-Reaktion, seltener eine Versilberung nach Grokott durchgeführt. Die histologische Zuordnung der Pilzbefunde erfolgte zu den Kategorien Hefepilze mit Unterscheidung von candidaartigen Mykosen und Kryptokokkosen sowie Fadenpilze mit Unterscheidung von Aspergillusartigen (inclusive Fusarien) und Zygomykosen. Doppelmykosen und nicht zuzuordnende Mykosen wurden gesondert registriert.

Anhand der Gesamtbefunde analysierte man die wesentliche Todesursache. Hierzu wurden Schweregrad und Ausdehnung der invasiven Mykose gewichtet, ebenso die Ausprägung bakterieller Infekte und Blutungskomplikationen. Andere Todesursachen wie Progressivität des Grundleidens, Graft-Versus-Host-Reaktion und Pneumonien wurden in einer weiteren Gruppe subsummiert.

Statistisch ausgewertet wurden im Wesentlichen Obduktionsfrequenz, Mykosefrequenz, Mykoseart, Grundleiden, Organbefall und Todesursachen und zwar überwiegend als deskriptive Statistik. Die Analyse wurde mithilfe des Programms SPSS Version 12.0 für Windows durchgeführt. Der Chi-Quadrat-Test nach Pearson wurde eingesetzt, um die Signifikanz von Unterschieden zwischen den Fünf-Jahres-Häufigkeiten zu bestimmen. Die Konfidenzintervalle wurden mit dem SAS-Programm berechnet.

Ergebnisse
Invasive Mykosen stellen im Obduktionsgut des Essener Universitätsinstituts für Pathologie eine häufige und schwerwiegende Komplikation bei Patienten mit tödlich verlaufenden hämatologischen Neoplasien dar. So wiesen 340 von 1 591 obduzierten Patienten mit hämatologischen Neoplasien (21,4 %) eine tiefe Mykose auf. Der Prozentsatz der Mykosen pro Jahr variierte beträchtlich, zeigte aber seit Anfang der 1980er Jahre eine Zunahme von etwa 15 % auf etwa 30 % mit Spitzenwerten um 40 % bis zum Jahr 2000. Für die Jahre 2001 bis 2005 ergibt sich eine geringere Häufigkeit von im Mittel 21 %. Im 5-Jahres-Vergleich (Grafik 1) findet sich bis etwa 1995 eine Zunahme invasiver Mykosen und dann eine leichte, später deutlichere Abnahme dieser Komplikationen. Die Zunahme ist für zwei der 5-Jahres-Zeiträume signifikant. Für die Abnahme wird bei Betrachtung des Gesamtkollektivs keine Signifikanz erreicht, wohl aber bei getrennter Betrachtung der Nicht-HT-Fälle (Grafik 4) und für die besondere Risikogruppe der HT-Patienten (Grafik 3).

Erwartungsgemäß ist die Gruppe der akuten Leukämien von der Komplikation einer invasiven Mykose mit 29,6 % der Fälle (167 von 565) am stärksten betroffen. Chronische myeloproliferative Erkrankungen wiesen diese Komplikationen in 21,1 % der Fälle auf (59 von 280 Fällen). Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome zeigen in 18,1 % der Fälle (56 von 309 Fällen) eine Mykose, während indolente Non-Hodgkin-Lymphome in 17,5 % der Fälle (38 von 217 Fällen) betroffen waren. 11 von 106 Hodgkin-Lymphomen (10,4 %) und 9 von 114 multiplen Myelomen (7,9 %) zeigten autoptisch eine invasive Mykose.

Im zeitlichen Verlauf findet sich für alle Krankheitsgruppen ein mehr oder weniger ausgeprägter Anstieg der Mykosehäufigkeit (Grafik 2). Während sich der Wert für die chronischen myeloproliferativen Erkrankungen bei etwa 20 % über die Jahre bis 2005 stabilisiert hat, kommt es bei den akuten Leukämien und bei den Lymphompatienten in den letzten 5 bis 10 Jahren zu einer mäßigen Abnahme der Pilzkomplikationsrate.

Die höchste Mykosehäufigkeit findet sich bei Patienten nach Knochenmark- beziehungsweise hämatopoetischer Stammzelltransplantation (Grafik 3) und liegt im Mittel bei 36 % (96 von 267 Patienten). Bei einem hohen Ausgangsniveau, auch bereits in den 1980er Jahren, kommt es zu einem Gipfelwert von 47,5 % in den 1990er Jahren, um dann im Jahreszeitraum 2001 bis 2005 auf 30 % signifikant abzufallen (Grafik 3).

Die Mykosefrequenz bei nicht transplantierten Patienten mit hämatologischen Neoplasien (244 von 1 324 Patienten) liegt mit 18,4 % auf einem niedrigeren Gesamtniveau als nach Transplantation, zeigt aber ebenfalls einen signifikanten Anstieg bis 1990 um dann, früher als bei den HT-Fällen, abzunehmen (p = 0,003) (Grafik 4).

Die histologische Zuordnung der invasiven Mykosen ergab in 193 Fällen Fadenpilze und zwar 179 Aspergillosen und 14 Zygomykosen. Demgegenüber standen 109 Hefepilzinfiltrate, Candida in 107 Fällen und Kryptokokken in 2 Fällen. Bemerkenswerterweise kam es im Laufe der Jahre zu einer Abnahme der Candidosen gegenüber den Aspergillosen (Tabelle 1). 25 Fälle zeigten eine Doppelmykose. In 13 Fällen waren die Pilzstrukturen nicht zuzuordnen.

Bei den Organmanifestationen überwiegen die Lungenkomplikationen, erwartungsgemäß besonders durch Aspergillus, aber nicht selten auch durch Candida. Im Magen-Darm-Trakt dominierten Candidosen. Nieren, Myokard, Endokard, Gehirn und Leber waren deutlich seltener, zumeist im Rahmen einer Pilzsepsis betroffen. So waren in 40 % der Mykosen (134 Fälle) wenigstens zwei verschiedene, nicht benachbarte Organe gleichzeitig beteiligt (Tabelle 2).

Bei den autoptisch ermittelten Todesursachen kam es über den untersuchten Zeitraum bis zum Jahr 2000 zu einer signifikanten Zunahme letaler Mykosen bis zu 30 % bei einer Abnahme der Blutungskomplikationen. Für das letzte Jahrfünft reduzierte sich die mykotische Todesursache auf 21 %. Die letale Ausprägung bakterieller Komplikationen und sonstiger nicht-mykotischer Todesursachen wie Progression des Grundleidens, interstitieller Pneumonien und Abstoßungsreaktionen blieben über die Jahre etwa gleich häufig (Tabelle 3). Bei 23 von 25 Patienten mit einer Doppelmykose war diese der Letalfaktor.

Die intra vitam gestellte klinische Diagnose beziehungsweise Verdachtsdiagnose einer invasiven Mykose lag für den Jahreszeitraum 1976 bis 1983 bei 30 % der autoptisch gesicherten Mykosen. Im Vergleichszeitraum 1998 bis 2005 stieg der Anteil klinisch diagnostizierter Fälle auf 42 %. Dementsprechend sank der Anteil klinisch nicht diagnostizierter Mykosen von 70 auf 58 %. Die präfinale klinische Diagnose einer schwerwiegenden Mykose konnte im Zeitraum 1998 bis 2005 bei 13 Patienten autoptisch nicht bestätigt werden.

Diskussion
Der Anteil invasiver Mykosen am unselektierten Obduktionsgut lag bis 1970 bei etwa 1 % (9) und stieg bis auf etwa 5 % in den 1990er Jahren (6) an. Im Essener Institut fanden sich für die Jahre 2001 bis 2005 im Mittel 6,1 % Mykosen, nämlich 57 Fälle unter allen 935 durchgeführten Obduktionen. Demgegenüber liegt die mittlere Mykosefrequenz bei hämatologischen Grundleiden um den Faktor 3 bis 6 höher (10, 11).

Obduktionsdaten besitzen eine hohe Validität. Allerdings sind epidemiologische Aussagen grundsätzlich eingeschränkt, weil es sich bei Obduktionen um ein nicht repräsentatives Untersuchungsgut handelt, das abhängig ist von wechselnden klinischen Schwerpunkten, unterschiedlichen Indikationen zur Obduktion und von differierenden Genehmigungsverfahren. Wir weisen jedoch darauf hin, dass im Essener Westdeutschen Tumorzentrum hämatologische Neoplasien über den gesamten Zeitraum häufig waren, die Transplantationsfrequenz seit 1981 auf hohem Niveau liegt und die Obduktionen im Beobachtungszeitraum einheitlich einer Zustimmung bedurften.

Besonders limitierend allerdings ist der Rückgang der Obduktionszahlen in dem ein Bias der Ergebnisse versteckt sein kann. So nahmen die Obduktionszahlen entsprechend der allgemeinen Entwicklung ab und zwar von 3 449 für 1976–1980 auf 2 017 für 1986–1990 und auf 935 für 2001–2005. Hingegen variierte der Anteil hämatologischer Neoplasien als Bezugsgröße für mykotische Komplikationen relativ wenig (Grafik 1). Während der prozentuale Anteil hämatologischer Neoplasien am Obduktionsgut von 9,9 % (1976 bis 1980) auf 16,4 % (19911995) zunahm, stieg die Mykoserate im gleichen Zeitraum von 11,1 % auf 31,4 %. Dem Rückgang der Obduktionen mit hämatologischen Neoplasien von 16,4 % (19911995) auf 10,7 % (20012005) stand eine Abnahme der Mykoserate von 31,4 % auf 13,1 % (19962005) beziehungsweise 16,4 % (20012005) gegenüber.

Bei den angesprochenen Einschränkungen ist eine Bestätigung der Essener Ergebnisse durch weitere Studien erforderlich, zumal bisher nur steigende Zahlen zu mykotischen Komplikationen publiziert wurden. Immerhin wurde bei einem vergleichbar großen Kollektiv obduzierter Patienten mit hämatologischer Neoplasie kein weiterer Anstieg, sondern eine Stagnation der Mykosefrequenz für die Jahre 2000 bis 2003 gefunden (8), ein Ergebnis,
das ebenfalls eine Trendwende signalisieren könnte. Überdies bleibt zu überprüfen, ob auch antimykotische Effekte bei anderen Risiken, wie Organtransplantationen oder intensivmedizinische Maßnahmen, nachweisbar sind.

Intra vitam gewonnene Daten zu Pilzinfektionen sind epidemiologisch insofern problematisch, als häufig ein klinischer Verdacht durch mikrobiologische oder histologische Nachweisverfahren nicht gesichert werden kann. Zudem sind Pilzinfektionen nicht meldepflichtig. Vor diesem Hintergrund haben Obduktionsergebnisse mit dem histologischen Nachweis einer invasiven Mykose und zugleich dem Nachweis der Pathogenität anhand der vitalen Reaktion trotz mancher Einschränkungen ein erhebliches Gewicht. Dies trifft für die vorgelegten Daten in besonderem Maß zu, weil sie aus einer einzelnen Institution stammen mit weitgehend einheitlichem Untersuchungsgang und Dokumentation und sich auf hohe Fallzahlen beziehen. Als Basis dient die histomorphologische Sicherung einer Mykose und die zumeist mögliche Zuordnung als Fadenpilz oder Sprosspilz, wobei Abgrenzungen wie Zygomykosen oder Kryptokokkosen im Regelfall problemlos möglich sind. Die weitere histologische Subklassifikation von Mykosen, wie die Unterscheidung von Aspergillen und Fusarien, bleibt aber limitiert und bedarf mikrobiologischer Analysen. Diese wiederum sind allerdings am autoptischen Material, insbesondere nach antimykotischer Therapie, nur eingeschränkt aussagefähig.

Die Ergebnisse der Autoren zeigen, dass der jahrzehntelange Anstieg der Mykosefrequenz bei hämatologischen Neoplasien offenbar gestoppt werden konnte. Dies trifft sowohl für nicht transplantierte Patienten als auch für Patienten mit Knochenmarks- beziehungsweise Stammzelltransplantation zu. Zwar ist die Zahl der obduzierten HT-Patienten in den letzten fünf Jahren zurückgegangen, die Abnahme der mykotischen Komplikation ist aber überproportional ausgeprägt. Während im Zeitraum von 1996 bis 2000 fast jeder zweite transplantierte Patient eine Mykose aufwies (38 von 80 obduzierten Patienten) und zwar trotz Zunahme der autologen Transplantation, betraf diese Komplikation nur jeden dritten transplantierten Patienten (10 von 33 Obduktionen) im Zeitraum 2001 bis 2005. In diesem Zeitraum blieb die Zahl der Ersttransplantate im Universitätsklinikum Essen sowohl für autologe (circa ein Drittel) als auch für allogene (circa zwei Drittel) Stammzelltransplantationen etwa auf gleich hohem Niveau (12). Der Annahme, dass der Rückgang der Mykoserate allein auf die Zunahme autologer Transplantationen zurückzuführen sei, steht der Rückgang der Mykoserate auch bei nicht transplantierten Patienten entgegen. Überdies sprechen auch publizierte klinische Daten der Essener Transplantationsklinik zu erfolgreichen antimykotischen Maßnahmen für einen positiven Effekt (13, 14).

Die Mykosefrequenz hängt von der Art des Grundleidens und seiner Therapie einschließlich immunsuppressiver Maßnahmen ab. Die eingeschränkte Leukozytenfunktion beziehungsweise Granulozytopenie bei akuten Leukämien bedingt auch ohne aggressive Therapie ein erhöhtes Pilzrisiko. Andere Erkrankungen mit lange erhaltener Knochenmarkfunktion wie das multiple Myelom waren nur selten mit einer Mykose korreliert. Erst mit Einführung der hämatopoetischen Stammzelltransplantation beim multiplen Myelom stieg auch in unserem Kollektiv die Mykoserate an. Während von 103 Myelom-Patienten ohne Transplantation nur 4 Fälle (3,9 %) eine letale Mykose aufwiesen, zeigten 5 von 11 transplantierten Myelom-Patienten diese Komplikation (45,5 %). Die besonders in den 1990er Jahren zunehmende Mykosefrequenz bei den anderen Krankheitsgruppen ist wahrscheinlich ebenfalls Ausdruck aggressiverer Therapieformen. Auch hier ist für die Jahre 2001 bis 2005 ein weiterer Anstieg bei allerdings abnehmenden Obduktionszahlen nicht nachweisbar. Da nur bei vier Patienten eine HIV-Infektion angegeben war, sind diesbezügliche Einflüsse für die dargelegten Ergebnisse nicht relevant.

Bemerkenswerterweise nehmen in den Untersuchungen der Autoren über die Jahre Candidosen gegenüber Aspergillosen deutlich ab. Diese auch in anderen Studien (15, 16, 17) nachweisbare Entwicklung dürfte für die radiologische Diagnostik nicht uninteressant sein. So stellen sich mit bildgebenden Methoden Aspergillusinfektionen eher dar, als Candidamykosen, weil sie typischerweise mit zentimetergroßen Herden einhergehen, während millimetergroße Candidosen radiologisch nur schwer nachweisbar sind. Zygomykosen zeigten in dieser Untersuchung keine Zunahme (18).

Invasive Mykosen haben bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien eine hohe Letalitätsrate, die für Candidamykosen bei 30 % und für Aspergillosen bei 40 % liegt (19). Nach den hier vorgestellten Ergebnissen stieg der Anteil an den durch Obduktion erhobenen Todesursachen bis auf 30 % in den 1990er Jahren an, um auf etwa 20 % in den letzten Jahren abzufallen (Tabelle 3). Auch diese Reduktion der mykoseassoziierten Todesursache deutet auf positive Effekte der antimykotischen Maßnahmen hin (20).

Bei Reduktion blutungsbedingter Todesursachen blieben bakterielle Infekte etwa gleich häufig, während sich unter „sonstige Todesursachen“ Krankheitsprogress, interstitielle Pneumonie, „graft-versus-host-disease“ (GVHD) und virale Infektionen in wechselnder Häufigkeit summierten. Da in allen Fällen gezielt auf Mykosen geachtet wurde und histologische Untersuchungen insbesondere der Lungen durchgeführt wurden, kann für diese Gruppe eine letale Mykose weitgehend ausgeschlossen werden.

Die Ergebnisse zeigen aber auch, dass bei immer noch hohen Komplikationsraten die antimykotischen Konzepte konsequent umgesetzt und weiter fortgeführt werden müssen, auch wenn neue Generationen antimykotischer Wirkstoffe zusätzliche finanzielle Ressourcen verlangen (21). Die Beherrschung der wichtigsten Komplikation der unter kurativer Strategie induzierten Immunsuppression rechtfertigt diesen Aufwand.

Schließlich zeigen unsere Ergebnisse, dass klinische Obduktionen nicht nur im Einzelfall wertvolle Erkenntnisse für Ärzte, Patienten und Angehörige bringen können, sondern auch hinsichtlich der Entwicklung von Krankheiten sowie diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen. Die klinische Obduktion als einfaches und sehr wirksames Instrument der Qualitätssicherung wird seit Jahren zu wenig genutzt.

Die Arbeit ist Herrn em. Prof. Dr. L.-D. Leder zum 75. Geburtstag gewidmet, dem Direktor des Universitätsinstitutes für Pathologie, Universitätsklinik Essen von 1975 bis 1998.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 1. 8. 2007, revidierte Fassung angenommen: 8. 2. 2008

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Konrad Donhuijsen
Städtisches Klinikum gGmbH
Institut für Pathologie
Celler Straße 38
38114 Braunschweig
E-Mail: k.donhuijsen@klinikum-braunschweig.de

Summary
Trend Reversal in the Frequency of Mycoses in Hematological Neoplasias
Introduction: Fungal infections of internal organs are a major complication for patients with hematological neoplasias. For more than 20 years, the frequency of such mycoses has been increasing with the aggressiveness of tumor treatment. Methods: Autopsy findings over a 30-year period (1976 to 2005) from a single institution (Institute of Pathology, University of Essen) were retrospectively classified according to basic disease, frequency of mycoses, kind of mycoses, organs involved, hematopoietic transplantation, and cause of death. Results: 340 of 1 591 autopsied patients with hematological neoplasias (21.4%) revealed an invasive mycosis. The proportion increased from about 10% before 1980 to some 30% in the 1990s but fell to 21% by 2005. The frequency of mycoses decreased significantly both for transplanted patients (from 47.5% to 30.3%) and for non-transplanted patients (from 29.8% to 16.4%). The rate of deaths due to mycosis also decreased. The relative frequency of candidal mycoses went down, while aspergilloses predominated. The organ most frequently involved was the lung. Discussion: The autopsy results signal a trend reversal in the leading complication of the treatment of hematological neoplasias and lend support to the assumption that antimycotic strategies are having a positive effect.
Dtsch Arztebl 2008; 105(28–29): 501–6
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0501
Key words: mycosis, leukemia, lymphoma, autopsy, hematological
neoplasia

The English version of this article is available online:
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