MEDIZINREPORT

Allogene Stammzelltransplantation: Nachschub aus der Nabelschnur

Dtsch Arztebl 2009; 106(3): A-75

Siegmund-Schultze, Nicola

Internationale Forscher sind optimistisch: Nabelschnurblut als Stammzellquelle hat eine Zukunft, die Nachteile einer vergleichsweise geringen Zahl gewinnbarer pluripotenter Zellen lassen sich überwinden. In Deutschland sind die Kliniker noch skeptisch.

Bei circa 2 500 Patienten wird jährlich in Deutschland die Indikation zu einer allogenen Stammzelltransplantation gestellt, meist wegen eines hämatologischen Malignoms. Kaum ein Drittel hat einen passenden Spender in der Familie. Dennoch gibt es für die meisten Patienten einen Spender: 3,3 Millionen Bundesbürger sind beim Zentralen Knochenmarkspender-Register (ZKRD) in Ulm registriert. Außerdem kann das ZKRD im Ausland suchen, wo mehr als neun Millionen weitere Spender verzeichnet sind. Und dennoch: Für knapp jeden fünften Patienten gebe es im erforderlichen Zeitraum kein passendes Transplantat, sagte Dr. med. Carlheinz Müller, Geschäftsführer des ZKRD, gegenüber dem Deutschen Ärzteblatt (DÄ). In anderen Ländern Europas wie Spanien, Frankreich, oder in den USA klaffen weit größere Lücken.

Das ist einer der Gründe, warum in diesen Ländern häufiger auf Nabelschnurvenenblut (cord blood, CB) als Alternative zu den herkömmlichen Stammzellquellen Knochenmark (KM) und peripheres Blut (PB) zurückgegriffen wird. Ein anderer ist die Sicherheit. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Francisco im Dezember letzten Jahres war CB ein Schwerpunktthema. Dabei geht es auch darum, den schmalen Grat zu verbreitern, auf dem man sich bei allogenen Stammzelltransplantationen grundsätzlich bewegt: zwischen dem Ziel der möglichst raschen Rekonstitution der Blutbildung und bei Leukämiekranken dem therapeutisch erwünschten Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt (GvL) einerseits und dem Risiko akuter oder chronischer Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungen (GvHD) andererseits. Noch ist es nicht gelungen, diese Effekte zu entkoppeln.

Beim ASH war die Botschaft klar: Wenn nicht rechtzeitig ein HLA(human leucocyte antigen)-identischer Spender von Stammzellen aus den herkömmlichen Quellen KM und PB zur Verfügung steht, können Stammzellen aus Nabelschnurblut eine Alternative sein. Prof. Dr. med. Mary Eapen (Milwaukee, USA) hat aktuelle Daten präsentiert. Sie hatte federführend auf der Basis US-amerikanischer und europäischer Register (n = 1 240) die bislang größte Studie betreut zur Frage: Unterscheiden sich Gesamtüberleben, transplantationsassoziierte Mortalität, GvHD und Dauer der Neutropenie bei erwachsenen Leukämiepatienten in Abhängigkeit von der Herkunft der Stammzellen aus Nabelschnurblut, peripherem Blut und Knochenmark? Und welche Bedeutung haben die HLA-Differenzen?

Bei herkömmlichen allogenen Stammzellspenden werden mindestens acht Gewebemerkmale bestimmt, zum Teil auch mehr. Komplette Übereinstimmung bedeutet optimale Eignung. Stammzellen aus CB gelten als immunologisch besser verträglich als die aus KM und PB und werden oft in nur sechs Merkmalen typisiert (HLA-A, -B und DRB1). Was nach den Worten von Eapen auch ausreicht: Die zusätzliche Berücksichtigung von HLA-C brachte nach CB-Transplantation von 619 jungen Patienten beim Einjahresüberleben, bei der hämatopoetischen Rekonstitution und GvH-Krankheit keinen Vorteil (Blood 2008; 112: 62–3; Abstr. 153).

Auch für Erwachsene kann Nabelschnurblut akzeptabel als Stammzellquelle sein, vorausgesetzt, es sind genügend kernhaltige Zellen vorhanden. Die intensitätsreduzierte Konditionierung bei Älteren ist ebenfalls möglich (Dtsch Arztebl 2008; 105 [1–2]: A 6; Blood 2007; 110: 104 a). Eine umfangreiche, wenngleich retrospektive Auswertung neuer Daten, die Eapen vorstellte, scheint das zu bestätigen. Die drei Stammzellquellen KM, PB und CB wurden in Abhängigkeit von der Zahl der Mismatches bezüglich ihrer Effektivität und Verträglichkeit für die Behandlung von Erwachsenen mit teilweise rezidivierten akuten myeolischen (AML: n = 707) oder lymphatischen Leukämien (ALL: n = 533) verglichen (Abstr. 151). Das Ergebnis: Wenn mindestens 25 Millionen kernhaltige Zellen pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers übertragen werden, leben trotz eines Mismatches in zwei von sechs HLA-Antigenen nach ein bis vier Jahren vergleichbar viele Leukämiepatienten wie nach einer Behandlung mit herkömmlich gespendeten Stammzellen, die ein Mismatch hatten (bei acht getesteten Merkmalen). Bei der durchschnittlichen Beobachtungszeit von zwei Jahren betrug das Überleben 35 bis 38 Prozent. Bei einem vollständigen Match in acht HLA-Merkmalen überlebten allerdings 45 bis 48 Prozent, also zehn Prozent mehr. „Ein HLA-identischer Spender ist das Optimum“, resümierte Eapen. „Aber wenn es nicht rasch genug einen optimalen Spender gibt, hat Nabelschnurblut als Stammzellquelle klare Vorteile: Es ist sofort verfügbar, spart also Zeit, und wenn vier von sechs Antigenen identisch sind, ist es therapeutisch vergleichbar wirksam wie ein allogenes KM- oder PB-Transplantat mit einem Mismatch.“ Es könnten auch zwei CB-Units verschiedener Spender gegeben werden. Anders als eine Entnahme von Knochenmark oder peripherem Blut nach der Mobilisierung von Stammzellen sei die Gewinnung von Nabelschnurblut frei von Risiken für den Spender.

Starthilfe für Stammzellen verkürzt Neutropeniephase
Deutsche Hämatologen und Onkologen sind bisher deutlich zurückhaltender bei der Verwendung von CB als ihre Kollegen in den USA oder anderen Ländern Europas: „Ein klarer Nachteil ist das geringe Blutvolumen und damit verbunden der vergleichbar niedrige Zellgehalt“, sagt Prof. Dr. med. Norbert Schmitz (Asklepios-Klinik St. Georg, Hamburg) gegenüber dem DÄ. Diesen Nachteil bestätigen die Registerdaten, die Eapen vorstellte: Die Rate derer, die 42 Tage nach Transplantation keine ausgeprägte Neutropenie mehr hatten (mehr als 500 Neutrophile pro Mikroliter Blut), betrug in der PB-Gruppe 96 Prozent, bei KM-Transplantation 92 und bei Verwendung von CB 78 Prozent.

„Die Phase der schweren Neutropenie und starken Infektanfälligkeit ist bei Verwendung von Nabelschnurblut im Vergleich zu Knochenmark oder peripherem Blut als Stammzellquelle verlängert, die Patienten benötigen prophylaktisch mehr Antibiotika, die Therapie wird aufwendiger“, erklärt Schmitz. „Die Behandlung mit Stammzellen aus Nabelschnurblut ist schwieriger als bei herkömmlichen Transplantationen, vor allem in den ersten drei Monaten“, bestätigt Prof. Dr. rer. nat. Gesine Kögler von der Universitätsklinik Düsseldorf. Dort betreut Kögler die größte Nabelschnurblutbank Europas. „Aber ich würde mir wünschen, dass die Kollegen in Deutschland aufgeschlossener wären, mehr Erfahrung sammelten und die Schwelle sinken würde, bei einer Nabelschnurblutbank nachzufragen“, meint Kögler. „Die sofortige Verfügbarkeit ist ein großer Vorteil, vor allem für Patienten mit rezidivierter AML oder ALL.“

Die Schwelle für eine Anwendung könnte sinken, wenn größere Studien bestätigen, was Forscher aus kleineren Untersuchungen beim ASH berichtet haben: Die Zeit bis zum Anwachsen des Transplantats und damit der Neutropenie lässt sich verkürzen, wenn bei der Gabe von zwei CB-Einheiten eine von zwei Units Starthilfe für das Engraftment erhält. Forscher vom M. D. Anderson Cancer Center (Houston, USA) haben dazu eine prospektive, randomisierte Untersuchung mit 71 AML- und ALL-Patienten vorgestellt, die entweder zwei CB-Einheiten erhielten oder eine zuvor expandierte und eine nicht expandierte (Blood 2008; 112: 63; Abstr. 154). Bei der In-vitro-Vermehrung ließ sich die Zahl der kernhaltigen Zellen binnen 14 Tagen um den Faktor 23 erhöhen, die der Stammzellen (CD34+) um den Faktor 2,3. Gemeinsam mit unexpandierten Stammzellen gegeben, verkürzte sich die Zeit bis zum Anwachsen um eine Woche. Die genetische Analyse ergab: Die rascher einsetzende Hämatopoese ließ sich auf die CB-Einheit mit Starthilfe zurückführen, aber nach 14 Monaten überwogen die Nachkommen der Stammzellen aus der unbehandelten Fraktion. Beim Zweijahresüberleben gab es einen Trend zugunsten der Patienten, die expandiertes CB erhalten hatten.

Prof. Dr. Colleen S. Delaney (Seattle/USA) stellte einen weiteren effektiven Ansatz der Expansion vor: Werden Nabelschnurblutzellen mit dem Notch-Liganden delta-1 inkubiert, einem Kofaktor für die Hämatopoese, steigt die Zahl der CD34+-Zellen um das 200-fache. Im Wettlauf gegen die Neutropenie würden so mindestens zehn Tage gewonnen, berichtete Delaney über die Studie an sechs Patienten.

Bei mehr als 70 Krankheiten, außer hämatologischen Malignomen auch hereditären Immundefekten, metabolischen Erkrankungen wie Hurler-Syndrom und nicht malignen Systemerkrankungen des Blutes wie Fanconi- oder Sichelzell-Anämie, ist CB schon transplantiert worden. In Deutschland scheint die Zukunft von CB eher unklar. Entscheidend sei die Politik, meint Kögler: „2008 haben wir circa 2 000 Einheiten eingefroren, es könnten zwei- bis dreimal so viel sein, wenn wir eine entsprechende, stabile Finanzierung hätten.“ In Düsseldorf liegen rund 15 000 CB-Einheiten (Stand: Januar 2009). Damit konnte bislang 565 Kranken geholfen werden. Deutlich kleinere öffentliche Nabelschnurblutbanken gibt es in Mannheim, Dresden, Erlangen, Freiburg und bei München. Weltweit lagern circa 200 000 Konserven öffentlich zugänglich in flüssigem Stickstoff, für 8 800 Patienten war schon ein passender Spender dabei.

Nabelschnurblut für private Zwecke macht wenig Sinn
Populärer als öffentliche Nabelschnurblutbanken sind private, obwohl die Anwendungsmöglichkeiten sehr selten sind. Von den 2,5 Millionen Einheiten, die internationalen Registern zufolge für die Eigennutzung aufbewahrt würden, seien maximal 30 autolog transplantiert worden, sagt Kögler. Beim privaten Anbieter Vita-34 aus Leipzig konnten nach Auskunft eines Sprechers von circa 55 000 gelagerten Einheiten (1997 bis 1/2009) vier Units verwendet werden, alle erfolgreich: drei autolog und eine allogen für ein Geschwisterkind. Mit wenigen Ausnahmen für Familien mit besonderen Krankheitsbelastungen oder bereits erkrankten Geschwistern sei eine vorbeugende Lagerung zum Zweck der privaten Nutzung derzeit medizinisch nicht indiziert, so die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark- und Blutstammzelltransplantation (DAG-KBT). Ähnlich formulierte es die Bundesärztekammer in Richtlinien (Dtsch Arztebl 1999; 96[19]: A 1297–304). Aus medizinischen Gründen und im Sinne des Verbraucherschutzes sei es notwendig zu verhindern, dass von privaten Anbietern unrealistische Erwartungen und damit ungerechtfertigte Gewissenskonflikte bei Eltern erzeugt würden, so die DAG-KBT. Dazu bedürfe es unabhängiger Information, und da seien auch Staat und Kostenträger in der Pflicht.
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Alle Leserbriefe zum Thema

Login

Loggen Sie sich auf Mein DÄ ein

E-Mail

Passwort

Anzeige