MEDIZINREPORT

Onkologie: Stammzellen mit Antitumoreffekt

Dtsch Arztebl 2009; 106(38): A-1830 / B-1570 / C-1538

Grübler, Beate

Mesenchymale Stammzellen werden von wachsenden Tumoren angelockt. Diesen Umstand versuchen Grundlagenforscher therapeutisch zu nutzen. Foto: Science
Vor allem Karzinome mit starker Neubildung von Blutgefäßen dürften sich für die neuartige Strategie zur Hemmung des Krebswachstums eignen: Stammzellen werden zu „Trojanern“ umfunktioniert und schleusen Selbstmordgene zum Tumor.

Für die Ausbreitung bösartiger Tumoren sind vermutlich mesenchymale Stammzellen verantwortlich, die geradezu magisch von Tumorgewebe angezogen werden. Mithilfe der wanderfreudigen Zellen sollen künftig Wirkstoffe transportiert werden, die den Tumor zerstören oder dessen Blutversorgung kappen. Forscher der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München und Technischen Universität (TU) München versuchen, mit „Suizidgenen“ ausgestattete Stammzellen in Tumoren und Metastasen einzuschleusen.

Die Forschergruppe um Priv.-Doz. Dr. med. Peter J. Nelson der LMU befasst sich mit der biologischen Funktion und dem therapeutischen Potenzial von mesenchymalen Stammzellen, die offenbar für die Ausbildung tumorversorgender Blutgefäße eine wichtige Rolle spielen. Dr. med. Irene Teichert-von Lüttichau, die das Forschungsprojekt „Tumorbiologie/Stammzellforschung“ an der Kinderklinik der TU leitet und in der Gruppe von Nelson mitarbeitet, hat die Daten kürzlich beim 5. Symposium für Tumorimmunologie in Halle/Saale vorgestellt. Ausgangspunkt war die Beobachtung, dass Tumorzellen mithilfe chemischer Botenstoffe mesenchymale Stammzellen aus dem Knochenmark anlocken, um so ihr Gefäßnetz auszubauen. Denn die pluripotenten Stammzellen können sich unter anderem in Endothelzellen umwandeln und damit die weitere Ausbreitung des Tumors forcieren.

Der Prozess lässt sich gut an tumortragenden Mäusen studieren, denen markierte Stammzellen intravenös injiziert werden. Diese Zellen finden sich wenige Tage nach der Injektion im Tumorgefäßbett wieder, und als Zeichen ihrer Funktionalität tragen sie ein „Reporter-gen“, dass die Gentechniker in die Stammzellen eingebaut haben. Die tierexperimentellen Arbeiten wurden in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. med. Christiane Bruns (Chirurgische Abteilung der LMU) und mit Priv.-Doz. Dr. Christoph Klein (Institut für Immunologie der LMU) unter anderem an Tiermodellen für Brustkrebs und Pankreaskarzinome durchgeführt. In einem weiteren Arbeitsschritt wurde anstelle des Reportergens ein sogenanntes Suizidgen in das Erbgut der Stammzellen eingefügt.

„Wir möchten auf diese Weise eine Gentherapie entwickeln, die durch eine gezielte Blockade der Gefäßneubildung den Tumor aushungert“, sagt Teichert-von Lüttichau. Dies wäre eine Target-Therapie, die ihrem Anspruch – nämlich zielgerichtet zu wirken – sehr viel näher käme als zum Beispiel die orale Applikation eines Tyrosinkinaseinhibitors. Die Münchner Wissenschaftler nutzen für ihr Vorhaben die mesenchymalen Stammzellen als Transporter und beladen sie mit dem Herpes-simplex-Virus-1-Thymidinkinase-Gen, das zusammen mit dem Virustatikum Ganciclovir gewebetoxisch wirkt.

Diese Form der Gentherapie wurde zunächst in einem Mausmodell des HER2-überexprimierenden Mammakarzinoms geprüft. Dazu wurden den Versuchstieren 500 000 der gentechnisch modifizierten Stammzellen injiziert und fünf Tage später die antivirale Therapie eingeleitet. Wie Teichert-von Lüttichau berichtet, hatten die gentherapeutisch behandelten Tiere ein deutlich verzögertes Tumorwachstum im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen. Ein ähnlicher Effekt wurde bei Mäusen mit Pankreastumoren nachgewiesen – ob die Strategie auch bei den (in der Regel größeren) Tumoren im menschlichen Organismus funktioniert, lässt sich vorerst nicht beantworten.

Nelson und Teichert-von Lüttichau meinen: „Genetisch modifizierte Stammzellen können potenziell gegen Tumoren mit starker Angiogenese eingesetzt werden, dazu gehören etwa das Mammakarzinom, das Pankreaskarzinom und das Glioblastom. Die Zellen werden nach Injektion in das Gefäßsystem dorthin wandern, wo der größte angiogenetische Reiz vorherrscht, also in den Primärtumor und in die Metastasen.“ Fraglich sei es, ob die Therapie mit in vitro kultivierten mesenchymalen Stammzellen ein Krebsrisiko berge, dazu seien weitere Versuche nötig.

Die Anwendung wird sich zunächst auf therapierefraktäre Tumoren beschränken, ohnehin müssen vor der Anwendung beim Menschen noch einige Hürden überwunden werden. Das betrifft technische und rechtliche Fragen sowie Sicherheitsaspekte. Die Etablierung des Konzepts für den klinischen Einsatz wird zurzeit bei Apceth GmbH, München, nach den GMP (Good Manufacturing Practice)-Richtlinien und den Vorgaben der neuen EU-Verordnung für „Advanced therapeutic medicinal products“ entwickelt.

Der Weg bis zum therapeutischen Einsatz der stammzellbasierten Gentherapie ist also noch weit, die umfangreichen „Vorarbeiten“ der Münchner Grundlagenforscher sowie zahlreicher weiterer Arbeitsgruppen lassen aber auf ein hohes Potenzial schließen.
Dr. rer. nat. Beate Grübler

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