MEDIZINREPORT

Krebsgenomprojekt (1): Herkulesaufgabe für die Onkologie

Dtsch Arztebl 2010; 107(14): A-648 / B-564 / C-556

Bördlein, Ingeborg

Ein internationales Konsortium hat sich zum Ziel gesetzt, etwa 500 Krebsgenome von 50 verschiedenen Tumorarten komplett zu sequenzieren. Das Deutsche Krebsforschungszentrum „entziffert“ die Genomdaten der kindlichen Hirntumoren.

Foto: mauritius images
Das menschliche Genom ist entschlüsselt. Jetzt nehmen Wissenschaftler rund um den Globus die Krebsgenome ins Visier. Es gilt, das gesamte Erbgut der 50 häufigsten beziehungsweise der bislang nur schlecht behandelbaren Tumorarten systematisch zu erfassen. Für diese wissenschaftliche Herkulesarbeit haben sich Krebsforscher im Jahre 2008 zu einem „International Cancer Genome Consortium“ (ICGC) zusammengeschlossen. Deutsche Wissenschaftler sind seit Anfang dieses Jahres an dem Mammutprojekt beteiligt. Unter der Leitung des Molekulargenetikers Prof. Dr. med. Peter Lichter vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) werden in Heidelberg kindliche Hirntumoren wie das aggressive Medulloblastom und das niedriggradige Astrozytom sequenziert. „Die Entschlüsselung des Krebsgenoms wird die erste wirklich wesentliche Basis für die klinische Anwendung von Genomdaten in der Medizin sein“, prognostiziert Lichter. Fünf Jahre sind für die Sequenzierung jeder Tumorart vorgesehen. Die Sequenzierungstechnik – vor allem die Hochdurchsatz-Sequenzanalyse – hat sich rasant entwickelt, so dass es in nicht allzuferner Zukunft möglich sein dürfte, das genetische Profil jedes Tumors zu bezahlbaren Preisen zu bestimmen, ist Lichter überzeugt.

Pro Tumorentität werden 1 000 Genome analysiert
Das Genomprojekt ist wahrhaft gigantisch. Mindestens 500 Krebsgenome von 50 verschiedenen Krebsarten werden komplett sequenziert. Bei allen Tumorpatienten wird zum Ausschluss von zufälligen genetischen Variationen im Krebsgewebe zusätzlich noch das Erbgut von 500 gesunden Proben analysiert. Das sind also 1 000 Genome pro Tumorentität. Somit sind für das ehrgeizige Unterfangen 50 000 Genome – davon die Hälfte Krebsgenome – von 25 000 Patienten zu entschlüsseln. Parallel dazu werden die üblichen klinischen Parameter erhoben. Ziel ist es, vorwiegend noch unbehandelte Primärtumoren zu sequenzieren. Je nach Tumorart werde dies aber nicht immer durchzuhalten sein, so Lichter, zum Beispiel bei jenen, die neoadjuvant behandelt werden.

Zusätzlich werden noch die epigenetischen Mutationen untersucht. Das ist Lichter zufolge von großer Bedeutung, denn heute wisse man, dass sehr viele Gene nicht nur durch Punktmutationen, also einem Basenaustausch in der DNA oder kleine Verluste beziehungsweise Zugewinne von DNA-Stücken im Gen hervorgerufen werden, sondern auch durch das An- und Abschalten von Genen über epigenetische Phänomene, wie zum Beispiel von Tumorsuppressorgenen.

Der Riesenaufwand – der weltweit eine dreiviertel Milliarde Euro verschlingt – wird damit begründet, dass weit mehr Mutationen als bislang angenommen für die Entstehung eines Karzinoms verantwortlich sind. Früher sei man davon ausgegangen, dass drei bis fünf Gene mutiert sein müssen, bis es zu einem hochmalignen Tumor komme, so Lichter. Nach bereits vorliegenden Sequenzierungsergebnissen von Krebsgenomen aus den USA und Großbritannien, unter anderem beim Lungenkarzinom und malignen Melanom, geht man heute von ganz anderen Größenordnungen aus. Lichter: „Wir bewegen uns irgendwo zwischen 20 und 130 sogenannter Driver-Mutationen pro Tumor.“

Jeder Patient hat seinen individuellen Tumor
Dazu kommt, dass interindividuelle Varianten die Charakterisierung der Krebsgene zusätzlich erschweren. Zwei Krebskranke mit dem gleichen Tumortyp haben nicht unbedingt identische genetische Veränderungen in ihren Tumoren. Letztlich bedeutet dies, dass jeder Patient seinen individuellen Tumor hat. Somit brauche man eine genügend große Anzahl von Krebsgenomen und Kontrollproben, um qualitativ aussagekräftige Ergebnisse zu bekommen, erklärt der „Datenverwalter“ und stellvertretende Leiter der deutschen Arbeitsgruppe, der Bioinformatiker Prof. Dr. Roland Eils (Universität Heidelberg).

Es werden enorme Datenmengen zu erfassen und zu speichern sein: Schätzungsweise zehn bis 15 Petabyte pro Jahr werden beim weltweiten IGCG-Projekt anfallen (ein Petabyte entspricht einer Million Gigabyte). Für die Datensicherung des deutschen Projekts wird am BioQuant-Zentrum der Universität Heidelberg eine der größten Datenspeichereinheiten für die Biowissenschaften aufgebaut (siehe nachfolgenden Artikel).

Welchen Nutzen werden die Patienten von der globalen Forschungsanstrengung haben? In Kenntnis sämtlicher genetischer Veränderungen erwarten die Forscher auf drei Ebenen wichtige neue Informationen. Zum einen wollen sie neue Zielmoleküle finden, um die Basis für neue zielgerichtete Therapien zu legen. Diese zu entwickeln und zur Anwendung zu bringen, kann dauern, räumt Lichter ein. Doch wenn Zielmoleküle identifiziert werden, die von anderen Tumoren bereits bekannt sind und für die es auch schon ein Medikament gibt, könnten relativ schnell und „organübergreifend“ neue Therapieoptionen eröffnet werden.

Ein Beispiel: In der Arbeitsgruppe von Lichter wurde von Dr. med. Stefan Pfister und Mitarbeitern beim niedriggradigen Astrozytom ein bestimmtes Gen mit dem Kürzel BRAF gefunden, das über eine genomische Veränderung häufig aktiviert ist. Länger bekannt ist, dass dieses Gen auch beim malignen Melanom eine Rolle spielt. Sorafenib ist in der Lage, die Genaktivierung selbst beziehungsweise Kinasen aus dem BRAF-Pathway zu inhibieren. Beim schwarzen Hautkrebs wird dieses Prinzip in klinischen Studien schon eingesetzt. Anhand dieser genetischen Information aus dem einen Tumor könnte man diese Therapie möglicherweise auch für eine andere Tumorart erfolgreich einsetzen. Entsprechende Studien bei dem kindlichen Hirntumor sind Lichter zufolge bereits auf dem Weg.

• Zum zweiten sollte es am Ende des Mammutprojekts möglich sein, für jeden einzelnen Tumortyp molekulare prognostische Marker zur Verfügung zu haben, um für jeden Patienten eine möglichst individuelle, risikoadaptierte Therapieentscheidung treffen zu können.

• Schließlich erhofft man sich, präzise prädiktive Marker an die Hand zu bekommen, um Übertherapien oder nicht wirksame Behandlungen – wie bei Chemotherapien häufig der Fall – vermeiden zu können. Lichter: „Beispielsweise liegen wir bei der neoadjuvanten Behandlung einiger Karzinome derzeit in 70 bis 80 Prozent der Fälle mit der Vorhersage auf das Ansprechen einer Therapie richtig. Bei jedem fünften Krebspatienten jedoch nicht. Da erwarten wir durch die molekularen Hinweise bessere Stratifizierungen.“

Die Patientengruppen, die scheinbar ein identisches Profil ihrer Tumoren haben, werden Lichter zufolge durch die neuen Erkenntnisse kleiner werden. Dies werde sicher zum Problem, wenn man an klinische Studien denke. Dies bedeute aber nicht, dass man jedem Patienten seine ureigenste individuelle Therapie stricken müsse. Übergreifende Therapieprinzipien für bestimmte Patientengruppen werde es weiterhin geben.

Dazu Lichter: „Wir müssen ja nicht gegen alle 20, 50 oder 100 Mutationen eine eigene Therapie haben“. Es könne schon ausreichen, wenn man gegen zwei bis drei Veränderungen vorgehen könne und verschiedene Verfahren kombiniere. Das zeigten bereits angewandte molekulare Therapien wie zum Beispiel des Antikörpers Trastuzumab bei Brustkrebspatientinnen mit einer Amplifikation des Her 2-Onkoproteins. Jede vierte hat die Amplifikation. Aber von den Frauen, die das Medikament bekommen, profitiert wiederum nur ein Drittel. Die anderen zwei Drittel nicht. Also muss man nach weiteren Veränderungen schauen, um noch gezielter zu behandeln. „Erst wenn wir das vollständige Bild von der Biologie eines Tumors haben, können wir auch optimal behandeln“.

Krebslandkarte ohne klinische Bezugspunkte
„Sehr wichtige Informationen über die Vielzahl mutierter Gene bei den unterschiedlichen Tumoren“ erwartet Prof. Dr. med. Peter Schlag aus Berlin, Direktor des Charité Comprehensive Cancer Centers (CCCC), von dem Genomprojekt. Doch aus der Sicht des Klinikers hätte er sich gewünscht, dass klinische Gesichtspunkte stärker berücksichtigt würden. Welche Tumorstadien gehen mit welchen Mutationen einher? Welche Signalprozesse im Tumor resultieren hieraus? Man erstelle eine Krebslandkarte ohne klinische Bezugspunkte zum therapeutischen Ansprechen oder der Rezidivneigung der jeweiligen individuellen Tumorerkrankung.

Es sei schade, sagt Schlag, dass man auf der Basis einer solch umfassenden Landkarte nicht gleichzeitig versuche, die Mutationen in einem mathematischen Simulationsmodell hieraus resultierender zellbiologischer Prozesse für die Behandlungsplanung der einzelnen Tumorpatienten zu nutzen.
Ingeborg Bördlein

@Ein Kurzinterview mit Prof. Lichter im Internet: www.aerzteblatt.de/10649
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