PET bei malignen Lymphomen: Überhöhte Anforderungen an die Evidenz?

Die Entscheidung des Gemeinsamen Bundesausschusses zur PET-Diagnostik lässt befürchten, dass zu hohe methodische Anforderungen an die Evidenz Defizite in der Patientenversorgung verursachen könnten.

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Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) beschloss am 21. Oktober 2010 mit Stimmenmehrheit, dass die Positronenemissionstomographie (PET oder PET-CT, im Folgenden „PET“) bei Lymphomen im Krankenhaus nur noch bei einigen wenigen Teilindikationen zulasten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) durchgeführt werden darf. Gleichzeitig wurde die PET als vertragsärztliche Leistung bei einer Teilindikation (Restaging) zulasten der GKV zugelassen (Tabelle).

Ärzte, die mit der Betreuung von Lymphompatienten betraut sind, werden sich fragen, wie diese weitgehende Einschränkung der Leistungserbringung zustande kommen konnte, wenn man bedenkt, dass

• die US-amerikanischen Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) unter anderem aufgrund von Registerauswertungen (National Oncologic PET Registry – NOPR) (1) PET-Untersuchungen diagnoseübergreifend weitgehend im Leistungskatalog ihrer restriktiven staatlichen Gesundheitsversorgung berücksichtigen, wobei der PET-Einsatz bei Lymphomen sogar schon ein Jahrzehnt zuvor leistungsrechtlich anerkannt wurde
• in Europa die Anwendung der PET bei malignen Lymphomen weitgehend in den Leistungskatalog der sozialen Gesundheitssysteme aufgenommen wurde
• von der Strahlenschutzkommission die PET sowohl für das initiale Staging wie auch für die Beurteilung des Therapieansprechens (Interim- und Restaging) und die Frühdiagnostik von Lokalrezidiven bei Lymphomen empfohlen wird (1)
• die PET seit vielen Jahren einen festen Stellenwert im klinischen Alltag besitzt, unter anderem auch für das initiale Staging sowie im Rahmen der leitliniengerechten Versorgung kindlicher Hodgkin-Lymphome (HL). In der Kinderonkologie zum Beispiel ist die Durchführung eines initialen Stagings mittels PET beim Hodgin-Lymphom europaweit Voraussetzung für den Einschluss eines Patienten in eine Therapiestudie, so dass ein Ausschluss des initialen Stagings die Durchführung solcher Studien erheblich erschwert, wenn nicht sogar unmöglich macht.

Das Thema wurde im G-BA kontrovers diskutiert. Weder die Patientenvertreter noch die Deutsche Krankenhausgesellschaft (DKG) haben dem Beschluss zugestimmt, wenngleich von beiden Seiten unterschiedliche Beschlussvorschläge eingebracht wurden. Die Position der DKG wurde auch von der Bundesärztekammer in ihrer obligaten Stellungnahme unterstützt. Die abweichenden Voten resultierten nicht nur aus einer divergierenden Bewertung der konkret vorliegenden Evidenz, sondern gleichermaßen aus unterschiedlichen Auslegungen international geführter Diskussionen über die evidenzbasierte Medizin. Da die hier gefassten Beschlüsse möglicherweise Modellcharakter für weitere Entscheidungen zur PET im G-BA und darüber hinaus besitzen könnten, ist es notwendig, sich die Hintergründe der Entscheidungsfindung zu verdeutlichen.

Beurteilungskriterien für diagnostische Verfahren

Zur Beurteilung des Nutzens von diagnostischen bildgebenden Verfahren in der Medizin hat sich eine im Jahr 1991 veröffentlichte Einteilung von Fryback und Thornbury international etabliert (2). Danach werden zur Beurteilung folgende hierarchischen Ebenen herangezogen:

1. Handelt es sich um eine geeignete Technik?

2. Hat das Verfahren eine ausreichende Diskriminierungsfähigkeit? (Testgüte)

3. Beeinflusst das Verfahren die ärztliche Einschätzung der Erkrankung? (diagnostisches Denken, Prognose)

4. Beeinflusst das Verfahren Therapieentscheidungen? (therapeutisches Management)

5. Hat das Verfahren einen positiven Effekt auf die Lebenserwartung, Morbidität oder Lebensqualität des Patienten? (krankheitsbezogene Zielgrößen)

6. Hat das Verfahren einen Nutzen zu für die Gesellschaft vertretbaren Kosten? (Kosteneffektivität).

Wichtig für die Einschätzung einer Methode ist, welche der oben genannten Ebenen in den vorhandenen Studien adressiert wird. Wird als Voraussetzung die Ebene 5 gesehen, handelt es sich um ein sehr hohes Anforderungsniveau. Für die Beurteilung eines Medikaments oder anderer therapeutischer Verfahren ist es unstrittig, dass ein patientenrelevanter Nutzen im Sinne der Krankheitsbeeinflussung eine wichtige Voraussetzung für die Anwendung darstellt, da ein Therapeutikum diese Endpunkte direkt beeinflussen soll.

Grundsätzlich kann ein diagnostisches Verfahren allein in diesem Sinne aber keinen direkten patientenrelevanten Nutzen haben, da dieser nur im Zusammenhang mit einer auf die Diagnostik folgenden Management-(Therapie-)Entscheidung indirekt erzielt werden kann (diagnostisch-therapeutische Einheit). Zu berücksichtigen ist allerdings, dass die diagnostische und prognostische Güte eines Verfahrens durchaus einen patientenrelevanten Faktor darstellen und erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität und Krankheitsbewältigung besitzen kann (Ebene 2 und 3), worauf unter anderem auch von den US-amerikanischen „Centers for Medicare & Medicaid Services“ hingewiesen wird (3).

Schließlich wird die Bedeutung der Diagnostik für das therapeutische Vorgehen (Ebene 4 – Managementänderung) zwar in der Regel als patientenrelevant angesehen, jedoch konnte im G-BA kein Konsens darüber hergestellt werden, ob aus den vorliegenden Studien ein positiver Einfluss der PET auf Managementänderungen ableitbar ist oder nicht.

Erkenntnisgewinn auch jenseits von RCT

Der zweite wichtige Aspekt für die Beurteilung diagnostischer Verfahren ist, welche Art von Studien für die Beurteilung einer Methode herangezogen wird (Frage des Evidenzniveaus). Zweifelsfrei haben randomisierte kontrollierte Studien (RCT) die höchste Aussagekraft; sie sind jedoch nicht immer ohne Probleme durchführbar. Erschwerend für die Durchführung von RCT ist zum Beispiel die Seltenheit einer Erkrankung mit einer großen Anzahl von Subtypen, wie etwa den histologischen Typen bei den Lymphomen. Problematisch für die Durchführung von RCT ist ebenfalls eine ausgeprägte Therapiediversifizierung, wie zum Beispiel die Modifikationen von Chemoimmunotherapieprotokollen bei der Behandlung von Lymphomen.

Einsatz von PET soll eine präzise Diagnose ermöglichen. Foto: ddp

Bei Fehlen oder einer sehr begrenzten Anzahl von RCT ist es legitim und notwendig, zur Prüfung der verfügbaren Evidenz andere Studiendesigns für die Beurteilung eines Verfahrens heranzuziehen (2). Darüber hinaus ist grundsätzlich zu bedenken, dass in hochstandardisierten RCT die Einschlusskriterien oftmals ausgesprochen restriktiv sind und nicht alle Patienten mit ihren individuellen Charakteristika, wie Alter, Geschlecht, verschiedenen Komorbiditäten et cetera, abgebildet sind, so dass die Übertragbarkeit auf die unterschiedlichen klinischen Situationen begrenzt sein kann. Weniger restriktive, beobachtende Studien können ebenfalls zum weiteren Erkenntnisgewinn beitragen. In Hinblick auf die Untersuchung der diagnostisch-therapeutischen Einheit sind auch andere als randomisierte prospektiv-vergleichende Interventionsstudien durchaus denkbar, da auch damit ein hohes Evidenzniveau erreichbar ist (Stufe I [Ic] von vier Evidenzstufen gemäß Kapitel 2 § 11 Absatz 2 der Verfahrensordnung des G-BA). Findet man Querschnitts- und Kohortenstudien, aus denen sich alle Kenngrößen zur Testgenauigkeit (Sensitivität und Spezifität, positiver und negativer prädiktiver Wert) berechnen lassen, ist das Evidenzniveau immer noch als hoch einzustufen (Stufe II).

Zur Vorbereitung seiner Beschlüsse kann der G-BA eine wissenschaftliche Bewertung der Evidenzlage durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) beauftragen. Dies ist im Fall der PET bei Lymphomen geschehen. Dabei stellt das IQWiG trotz der breiten Basis an publizierten Daten fest, dass die Frage des Nutzens der PET lediglich durch die Untersuchung der diagnostisch-therapeutischen Einheit von kontrollierten (idealerweise randomisierten) Studien beantwortet werden kann. Die weitgehend negative Bewertung des IQWiG ist die wesentliche Begründung für den restriktiven G-BA-Beschluss und nur dann nachzuvollziehen, wenn man zum einen für die Beurteilung der Studien allein die oben genannte fünfte Ebene nach Fryback und Thornbury als relevant anerkennt und zum anderen ausschließlich prospektiv-vergleichende Studiendesigns gelten lässt.

Höhere diagnostische Güte der PET

Bei einer umfassenden Abwägung sämtlicher verfügbarer Informationen kann man jedoch die Ebenen 2 bis 4 ebenfalls für patientenrelevant im Sinne eines Nutzens halten. Werden zudem auch andere Studiendesigns berücksichtigt, fällt die Bewertung anders aus. Die PET besitzt (auch nach Ansicht des IQWiG) unzweifelhaft eine höhere diagnostische Güte als die CT und die Galliumszintigraphie. Für verschiedene Teilindikationen konnte darüber hinaus der Einfluss der PET auf Managementänderungen gezeigt werden. Eine Teilindikation erbrachte sogar den Nachweis auf Ebene 5 (Restaging HL). Somit ist bei den HL und den aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) eine ausreichende Evidenzgrundlage für das initiale, Interim- und Restaging gegeben.

Für den Rezidivnachweis bei begründetem Verdacht liegen zwar kaum Studien vor, vergleichbare Fragestellungen und pathophysiologische Verhältnisse lassen allerdings Analogieschlüsse zu. Demgegenüber ist aufgrund der geringeren Stoffwechselaktivität des Tumorgewebes die Diskriminierungsfähigkeit der PET bei indolenten Lymphomen begrenzt. Im Fall eines Übergangs indolenter in aggressive NHL jedoch gibt es Hinweise aus Studien, die den PET-Einsatz begründen.

Bei differenzierter Betrachtung der Evidenzlage und unter Hinzuziehung qualitativ angemessener Unterlagen weiterer Evidenzstufen kann man somit durchaus zu einer anderen Beurteilung des Nutzens und der Notwendigkeit des Einsatzes der PET bei Lymphomen kommen; dies steht im Einklang mit den gesetzlichen Vorgaben und der Verfahrensordnung des G-BA.

Erwähnenswert ist zudem, dass die Bewertung des G-BA zur Anwendung der PET bei kleinzelligen und nichtkleinzelligen Lungentumoren völlig anders ausgefallen ist: Bei vergleichbarer Evidenzlage wurde der Einsatz der PET positiv beschieden. Auch hier fand man bei nur einer von fünf Teilindikationen den Nachweis auf Ebene 5 (Staging nichtkleinzelliger Lungentumoren), wohingegen für die anderen Teilindikationen die diagnostische Genauigkeit, Managementänderungen und Analogieschlüsse ausschlaggebend waren. Ein Bericht des IQWiG lag in diesem Fall nicht vor; die Evidenzsynthese wurde stattdessen vom G-BA selbst erarbeitet.

Differenzierte Betrachtung erforderlich

Die evidenzbasierte Medizin ist eine wesentliche Errungenschaft und aus der Bewertung medizinischen Handelns nicht mehr wegzudenken. Bedenklich wird es jedoch, wenn in zunehmendem Maß überhöhte und von der Versorgungsrealität abgekoppelte Maßstäbe für die Evidenzbewertung herangezogen werden. Ist eine Methode wie zum Beispiel die PET bei der Lymphomdiagnostik schon seit längerer Zeit etabliert, in zahlreichen Studien publiziert und Bestandteil nationaler und internationaler Leitlinien, entspricht die Forderung nach der Durchführung weiterer RCT zum Nachweis eines patientenrelevanten Nutzens nicht mehr der Versorgungsrealität und kann als Vehikel angesehen werden, um eine Methode zum Beispiel aufgrund abweichender ökonomischer Interessen nicht oder nicht mehr erstatten zu müssen.

Die Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses sieht jedoch neben der Verpflichtung gegenüber den Prinzipien der evidenzbasierten Medizin vor, die Bewertung von Methoden im Versorgungskontext vorzunehmen und die durch die Anwendung der zu bewertenden Methode bereits erzielte Verbesserung der Versorgung zu berücksichtigen. Eine Nichtbeachtung dieser Grundsätze kann zu gravierenden Nachteilen für die Patienten und zu einer Abkopplung von internationalen Standards der Medizin führen.

Internationale Evidenzklassifizierungen wie auch die Verfahrensordnung des G-BA sehen nicht nur eine Evidenzstufe, sondern verschiedene wissenschaftliche Evidenzstufen vor, die je nach Fragestellung einer differenzierten Betrachtung bedürfen. Diese Ausdifferenzierung wäre bei einer kategorischen Beschränkung auf Evidenzlevel I überflüssig. Darüber hinaus sind Plausibilitäts- und Analogiebetrachtungen und theoretische Überlegungen wichtig, welche die empirischen Belege in einen wissenschaftlich begründeten Versorgungskontext stellen. Ansonsten würde die wissenschaftliche Methodik die medizinischen Versorgungsfragen diktieren, was die Ideenvielfalt und Innovationen erheblich limitieren würde.

Wissenschaft zeichnet sich vielmehr dadurch aus, dass die theoretisch begründeten medizinischen Fragen die Auswahl der Methodik bestimmen und nicht umgekehrt (4). Methoden sind das notwendige Hilfs- und Handwerkszeug zur empirischen Prüfung wissenschaftlicher Thesen; das medizinische Denken, logische Schlussfolgern und Verstehen ersetzen sie nicht.

Der Beschluss zur Anwendung der PET bei malignen Lymphomen gibt dazu Anlass, in Zukunft die Voraussetzungen für eine rationale Entscheidungsfindung bei Fragen der Methodenbewertung differenzierter zu betrachten. Dies kann nicht allein wissenschaftlich-methodisch vom G-BA gelöst werden, sondern bedarf eines umfassenderen Diskurses darüber, auf Basis welcher Erkenntnislage Leistungen zulasten der GKV weiter zur Verfügung stehen sollen. Ansonsten besteht die Gefahr, dass überzogene methodische Anforderungen an die Evidenz zu Defiziten in der Patientenversorgung führen können. Bei tatsächlich neuen diagnostischen Methoden wäre es sinnvoll, möglichst frühzeitig den Nutzen und die Notwendigkeit zu untersuchen, wobei die dazu benötigten Studien den Fragestellungen angemessen, durchführbar und finanzierbar sein müssen.

• Zitierweise dieses Beitrags:
  Dtsch Arztebl 2011; 108(7): A 320–3

Anschrift für die Verfasser
Dr. PH Angela Neumeyer-Gromen MPH, Ärztin
Deutsche Krankenhausgesellschaft
Dezernat V Medizin
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@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0711