Vitamin-K-Prophylaxe: Schutz vor Blutungen ohne Krebsrisiko möglich

Im Jahr 1992 wurde der Verdacht geäußert, daß eine parenterale Vitamin-K-Prophylaxe das Risiko für kindliche Krebserkrankungen erhöhen könnte. Verschiedene Nachfolgestudien aus europäischen Nachbarländern, insbesondere eine Fallkontrollstudie aus Deutschland, haben jedoch keine Belege für ein erhöhtes Krebsrisiko bei Kindern finden lassen. Die Umstellung der Vitamin-K-Prophylaxe von einer einmaligen parenteralen Gabe bei Geburt auf die orale Form - dreimal ein Milligramm - war mit einer erhöhten Rate von Vitamin-K-Mangelblutungen verbunden. Daten aus den Niederlanden zeigen, daß eine tägliche, niedrig dosierte orale Vitamin-K-Prophylaxe ebenso wirksam sein kann wie die einmalige parenterale Vitamin-K-Gabe bei Geburt. Neuere Erhebungen aus Deutschland belegen, daß die Wirksamkeit der dreimaligen oralen Vitamin-K-Gabe durch Dosissteigerung verbessert werden könnte.

Den Publikationen von Golding et al. von 1990 (7) und von 1992 (8) über einen möglichen Zusammenhang von parenteraler - nicht aber oraler - Vitamin-K-Prophylaxe und Krebs im Kindesalter folgte in Deutschland nicht nur eine intensive Diskussion in der Fachpresse und in den Medien, sondern auch die Aufhebung der Zulassung von Konakion zur parenteralen Vitamin-K-Prophylaxe bei gesunden Neugeborenen (3).
Leider erwies sich die orale Vitamin-K-Prophylaxe mit der Cremophor-Präparation in der Dosis von dreimal ein Milligramm bei Geburt, in der ersten Lebenswoche sowie in der vierten bis sechsten Lebenswoche nicht als ebenso wirksam wie die parenterale Vitamin-K-Prophylaxe. Deshalb wurde die Verdopplung der Dosis empfohlen (11).
Gibt es neue Daten, die eine sichere Beurteilung des Krebsrisikos der parenteralen Vitamin-K-Prophylaxe erlauben? Kann mit oralen Vitamin-K-Gaben ein ähnlich wirksamer Schutz vor späten Vitamin-KMangelblutungen wie nach parenteraler Vitamin-K-Prophylaxe erreicht werden?

Vitamin K und Krebs im Kindesalter
Seit 1992 erschienen fünf epidemiologische Studien über den Zusammenhang von Vitamin K und Krebs im Kindesalter. Die methodischen Charakteristika dieser Studien sowie der Studien von Golding et al. sind in Tabelle 1 dargestellt.
Die erste Studie von Golding et al. von 1990 (7) basiert auf einer Analyse der britischen Geburtskohortenstudie von 1970. Alle Daten waren prospektiv erfaßt worden. Im Jahr 1970 gab es jedoch keine Hypothese zu Vitamin K und Krebs. Überraschenderweise fand man einen Zusammenhang zwischen "Medikamentengabe" an das Kind und Krebs. Meist war das gegebene Medikament Vitamin K, wobei die Art der Gabe nicht spezifiziert war.
Die zweite Studie von Golding et al. (8) war eine Fall-Kontroll-Studie zur Überprüfung der Hypothese "Vitamin K verursacht Krebs im Kindesalter". Die Schwäche dieser Studie lag unter anderem darin, daß alle an Krebs erkrankten Kinder und die Kontrollen nur in zwei Kliniken geboren waren und daß die Daten zur Art der Vitamin-K-Gabe durch Inferenz ermittelt werden mußten.
Die Studie von Ekelund und Mitarbeitern (5) stellt eine ökologische Studie dar. Hierbei wurde aus der Verknüpfung von Geburtsjahr und Geburtsklinik das Krebsrisiko geprüft. Da die Empfehlungen zur Vitamin-KProphylaxe für gesunde, reife Neugeborene ohne perinatale Komplikationen in verschiedenen Geburtskliniken unterschiedlich waren und sich teilweise auch während der Untersuchungsjahre änderten - ein Milligramm Vitamin K i.m. oder ein bis zwei Milligramm Vitamin K oral -, konnte aus dem Geburtsjahr und der Geburtsklinik für gesunde, reife Neugeborene rückgeschlossen werden, welche Art der Vitamin-K-Prophylaxe die Kinder erhalten hatten. Untersucht wurde der Zusammenhang zwischen Vitamin K und Krebserkrankungen unter Einschluß solider Tumoren. Die erfaßten Geburtsjahrgänge waren von 1973 bis 1989, so daß deren Krebsrisiko wahrscheinlich das Krebsrisiko für Kinder reflektiert, die derzeit in Europa geboren wurden. Ein Vergleich mit der Studie von Golding war möglich, da die gleiche Vitamin-K-Präparation wie in der GoldingStudie verwendet wurde.
Die Studie von Klebanoff und Mitarbeitern (9) war eine prospektive Kohortenstudie, bei der die Auswertung nach dem Fall/Kontroll-Schema erfolgte. Ein Schwachpunkt dieser Studie ist die Tatsache, daß während des Untersuchungszeitraums in der untersuchten Population eine Vitamin-K-Präparation zum Einsatz kam, die von einem anderen Hersteller stammt und bei der ein anderer Lösungsvermittler verwendet wurde als bei der Vitamin-K-Präparation, für die Golding ein erhöhtes Krebsrisiko nachgewiesen hatte. Da möglicherweise weniger das Vitamin K als vielmehr der verwendete Lösungsvermittler als Kanzerogen bedeutsam sein könnte, ist diese Studie nur bedingt mit der Indexstudie von Golding vergleichbar. Darüber hinaus handelt es sich um ein "historisches Patientenkollektiv": Die untersuchten Kinder waren zwischen 1959 und 1966 geboren.
In der Studie von Olsen (13) wurden Krebsinzidenzen für unterschiedliche Geburtskohorten ermittelt und in Relation zu den zur Zeit der Geburt dieser Kohorten angenommenen und wahrscheinlichen Praktiken bezüglich der Vitamin-K-Prophylaxe gesetzt.
Auch in die Studie von Ansell (2) gehen Patienten ein, die teilweise schon 1951 geboren sind. Die Verteilung der untersuchten Fälle von Leukämieerkrankungen und Kontrollen nach Geburtsjahrgang wird jedoch nicht angegeben, so daß nicht beurteilt werden kann, auf welche Geburtskohorten sich das in dieser Untersuchung überprüfte mögliche erhöhte Leukämierisiko bezieht. Im übrigen wurde in dieser Studie die gleiche Vitamin-KPräparation wie in der Golding-Studie verwendet. Dies gilt auch für die Studie von v. Kries und Mitarbeitern (12) aus Niedersachsen. Erfaßt wurden hierbei Kinder aus den Geburtsjahrgängen 1975 bis 1993. Berücksichtigt wurden neben Leukämien auch solide Krebserkrankungen.
In der Tabelle 2 ist der Zusammenhang zwischen Krebsrisiko und der etwaig erfolgten Vitamin-K-Prophylaxe dargestellt. Während in den beiden Studien von Golding et al. (7, 8) ein Zusammenhang von Krebs im Kindesalter und parenteraler Vitamin-K-Prophylaxe gefunden wurde, konnte dieser Zusammenhang in den fünf nachfolgenden Studien nicht bestätigt werden. Dies gilt gleichermaßen für Studien, in denen eine intramuskuläre beziehungsweise subkutane Vitamin-K-Gabe mit einer oralen Vitamin-K-Prophylaxe verglichen wurde, wie auch für Studien, in denen eine intramuskuläre Vitamin-K-Gabe mit einer oralen Vitamin-K-Gabe oder gar keiner Vitamin-K-Gabe verglichen wurde. In der Golding-Studie (8) war der statistisch signifikante Zusammenhang zwischen Vitamin K und Krebs im Kindesalter durch einen Vergleich von intramuskulärer Gabe gegen orale oder keine Vitamin-K-Gabe gefunden worden.
Bemerkenswert ist weiterhin, daß das Fehlen eines statistischen Zusammenhangs zwischen Vitamin-K-Gabe und erhöhtem Krebsrisiko auch dann gefunden wurde, wenn nur Leukämien analysiert wurden: In zwei Studien wurde explizit verglichen, ob sich eine unterschiedliche Risikoeinschätzung dann ergibt, wenn nur solche Fälle und Kontrollen berücksichtigt werden, bei denen die Information über die Vitamin-K-Prophylaxe in den Krankenunterlagen gefunden werden konnte. Die Risikoabschätzung zeigt jedoch das gleiche Muster wie bei den Fällen und Kontrollen, bei denen die Vitamin-K-Exposition durch Inferenz geschätzt wurde.
Trotz teilweise erheblicher Fallzahlen (48 Fälle und 240 Kontrollen in der Studie von Klebanoff et al. [9], 2 003 Fälle von mehr als 1 Million Kontrollen in der Studie von Ekelund et al. [5], 132 Fälle und 264 Kontrollen in der Studie von Ansell et al. [2] und 272 Fälle und 334 Kontrollen in der Studie von v. Kries et al. [12]) konnte in keiner dieser vier Studien, wie auch in der Studie von Olsen (13), die alle Geburten in Dänemark während drei Zehn-Jahresperioden umfaßte, ein relevantes Krebsrisiko durch eine parenterale Vitamin-K-Prophylaxe nachgewiesen werden.

Wirksamkeit einer oralen Vitamin-K-Prophylaxe

Internationale Vergleiche
Bei der relativen Seltenheit später Vitamin-K-Mangelblutungen - in Mitteleuropa muß durchschnittlich ohne jede Vitamin-K-Prophylaxe mit etwa sieben späten Vitamin-K-Mangelblutungen pro 100 000 Lebendgeburten gerechnet werden - sind nationale randomisierte Studien zu verschiedenen Vitamin-K-Prophylaxe-Schemata kaum möglich. Da diese zwar seltenen Blutungen im Einzelfall jedoch häufig lebensbedrohlich sind und zum Tode oder zu einer lebenslangen Behinderung führen können, ist es notwendig, optimale Prophylaxeregime für jedes Land zu entwickeln. Hierbei kann der Vergleich von Geburtenkohorten in verschiedenen Ländern mit unterschiedlichen Prophylaxeregimen hilfreich sein. Ein solcher internationaler Vergleich ist aber nur sinnvoll, wenn zwei Voraussetzungen erfüllt sind:
« Bei der Erfassung der späten Vitamin-K-Mangelblutungen müssen identische Falldefinitionen verwendet werden.
In den verschiedenen Ländern müssen vergleichbare Erfassungssysteme für späte Vitamin-KMangelblutungen bestehen.
Unter strikter Einhaltung dieser Voraussetzungen wurde kürzlich ein internationaler Vergleich von Blutungsraten durch Vitamin-K-Mangel in verschiedenen Ländern publiziert (4). In Tabelle 3 sind die Ergebnisse dieser Studie auszugsweise zusammengefaßt.
In Australien wie in Deutschland war während eines längeren Zeitraums für gesunde Neugeborene eine orale Vitamin-K-Prophylaxe mit dreimal ein Milligramm Vitamin K empfohlen, wobei die Gaben am ersten Lebenstag, in der ersten Lebenswoche und in der vierten bis sechsten Lebenswoche gegeben werden sollten. Bemerkenswerterweise wurde in beiden Ländern eine fast identische Rate später Vitamin-K-Mangelblutungen beobachtet, gleich, ob alle späten Vitamin-K-Mangelblutungen unabhängig von der Vollständigkeit der VitaminK-Prophylaxe berücksichtigt wurden oder ob nur die Fälle berücksichtigt wurden, die eine vollständige VitaminK-Prophylaxe erhalten hatten.
In Australien erfolgte deshab im März 1994 eine Rückkehr zur parenteralen Vitamin-K-Prophylaxe. Hierunter kam es, wie von bereits früher publizierten internationalen Daten zu erwarten, zu einer Abnahme der späten Vitamin-K-Mangelblutungen auf null Fälle pro 325 000 Geburten. Daß auch eine orale Vitamin-K-Prophylaxe wirksam sein kann, belegen andererseits die Daten aus den Niederlanden: Erhalten alle Neugeborenen ein Milligramm Vitamin K p.o. bei Geburt und anschließend alle gestillten Kinder bis zur vollendeten 13. Lebenswoche 25 mg Vitamin K pro Tag, treten keine späten Vitamin-K-Mangelblutungen auf. Vor der Einführung dieser Form der Vitamin-K-Prophylaxe war die Rate der späten Vitamin-K-Mangelblutungen in den Niederlanden genauso hoch wie in Deutschland.
Trotz berechtigter Bedenken gegen derartige internationale Vergleiche, die strengen Kriterien epidemiologischer Studien nicht genügen, scheinen aufgrund dieser Beobachtungen folgende Annahmen gerechtfertigt:
1 Eine dreimalige orale Gabe von ein Milligramm Konakion ist unzureichend.
1 Mit einiger Sicherheit vermeidbar sind späte Vitamin-K-Mangelblutungen sowohl durch den Einsatz einer parenteralen Vitamin-K-Prophylaxe mit ein Milligramm i.m. wie auch durch eine protrahierte orale Vitamin-KProphylaxe für gestillte Kinder mit geringen täglichen Dosen.

Zeitserien in Deutschland
In Deutschland wurde die Umsetzung der geänderten Empfehlungen zur oralen Vitamin-K-Prophylaxe (Dosissteigerung von dreimal ein Milligramm Vitamin K auf dreimal zwei Milligramm Vitamin K im Dezember 1994) sowohl hinsichtlich der Akzeptanz der Empfehlungen als auch hinsichtlich der Wirksamkeit der Empfehlungen (6, 10, 11) mittels eines aktiven monatlichen Umfragesystems überprüft. Hierbei zeigte sich, daß die orale Vitamin-K-Prophylaxe in Deutschland sehr gut akzeptiert wird. Bei einer Umfrage im Sommer 1996 gaben 100 Prozent der befragten Frauenkliniken an, bei gesunden Neugeborenen eine orale Vitamin-KProphylaxe durchzuführen. Von diesen gaben 97 Prozent an, daß diese entsprechend den Empfehlungen mit zwei Milligramm Vitamin K erfolgt (6).
Tabelle 4 zeigt die Abnahme der Rate später Vitamin-K-Mangelblutungen in Deutschland in 1995. Im Jahr 1995 hatte, nach Mitteilung der Empfehlungen zur Dosissteigerung bei der oralen Vitamin-K-Prophylaxe im Dezember 1994, die Rate der späten Vitamin-K-Mangelblutungen auf weniger als die Hälfte abgenommen. Dies betraf gleichermaßen die Gesamtzahl der späten Vitamin-K-Mangelblutungen wie auch die Vitamin-KMangelblutungen trotz einer entsprechend den jeweiligen Empfehlungen im Beobachtungszeitraum durchgeführten optimalen Vitamin-K-Prophylaxe. Diese Abnahme der Rate später Vitamin-K-Mangelblutungen ist wahrscheinlich nicht zufällig bedingt; eine alternative Erklärung durch Störfaktoren ist unwahrscheinlich (6).
Zusammenfassend bestätigen diese Beobachtungen die Erfahrungen aus den Niederlanden: Durch eine wiederholte, protrahierte orale Vitamin-K-Prophylaxe ist eine deutliche Reduktion der Rate später Vitamin-KMangelblutungen möglich. Bezogen auf eine Geburtenrate von etwa 800 000, betrug die Rate sämtlicher späten Vitamin-K-Mangelblutungen im Jahr 1995 0,88 pro 100 000 und die Rate der gesicherten späten Vitamin-KMangelblutungen trotz optimaler Prophylaxe 0,5 pro 100 000. Wenngleich diese Rate statistisch nicht signifikant von der in den Niederlanden unterschiedlich ist, erscheint es wünschenswert, daß auch in Deutschland keine einzige Vitamin-K-Mangelblutung trotz oraler Vitamin-K-Prophylaxe mehr beobachtet wird.
Dieses Ziel kann möglicherweise bei nur drei Dosen erreicht werden, wenn statt der alten, fettlöslichen VitaminK-Präparation die wasserlösliche Mischmizellenpräparation zum Einsatz kommt, die seit Augst 1996 in Deutschland zugelassen und eingeführt ist. Aufgrund pharmakokinetischer Untersuchungen bei drei Kindern mit Gallengangsatresie wurden mit diesem Präparat ähnlich hohe Spiegel im Blut erreicht wie nach intramuskulärer Gabe der fettlöslichen Präparate (1). Ob aus diesem günstigen Ergebnis abgeleitet werden kann, daß mit dieser Präparation auch Neugeborene besser vor Vitamin-K-Mangelblutungen geschützt werden können, kann allerdings nur im Rahmen einer großen Feldstudie geprüft werden. Dies erscheint denkbar, da die späten Vitamin-K-Mangelblutungen trotz oraler Vitamin-K-Prophylaxe überwiegend Kinder mit Cholestase betrafen (6).

Schlußfolgerungen
Nach den hier referierten epidemiologischen Studien gibt es keine rationale Grundlage für die Ablehnung einer generellen parenteralen Vitamin-K-Prophylaxe bei gesunden Säuglingen wegen einer möglichen Krebsgefahr. Die Rückkehr zu einer generellen parenteralen Vitamin-K-Prophylaxe in Deutschland ist jedoch nicht möglich, solange keine Präparation für diese Indikation zugelassen ist. Die nach einer derartigen Wiederzulassung zu erwartenden Akzeptanzprobleme sowohl auf der Seite der Frauenärzte, die für die Durchführung der postpartalen Prophylaxe verantwortlich sind, als auch auf der Elternseite sind unabhängig hiervon zu gewichten.
Bei der oralen Vitamin-K-Prophylaxe wurde nach Dosissteigerung auf dreimal zwei Milligramm bei Verwendung der bisherigen Vitamin-K-Präparation mit Cremophor eine Abnahme der Rate später Vitamin-KMangelblutungen beobachtet. Ob durch die Zulassung der Mischmizellen-Vitamin-K-Präparation, die selbst bei Kindern mit cholestatischen Grunderkrankungen gut resorbiert zu werden scheint (1), eine weitere Abnahme der Blutungsraten möglich ist, kann nur durch eine breit angelegte Feldstudie geprüft werden.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1997; 94: A-3109-3113
[Heft 46]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck und über die Internetseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Ulrich Göbel
Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
Heinrich-Heine-Universität
Postfach 10 10 07
40001 Düsseldorf