MEDIZIN: cme

Hormonale Kontrazeption – was, wann, für wen?

Hormonal Contraception: What Kind, When, and for Whom?

Dtsch Arztebl Int 2011; 108(28-29): 495-506; DOI: 10.3238/arztebl.2011.0495

Wiegratz, Inka; Thaler, Christian J.

Hintergrund: In Deutschland verwendet heute ein Drittel der 20 Millionen Frauen im reproduktiven Alter kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK). Nachfolgend werden aktuelle Daten zur Wirkungsweise, zu günstigen und ungünstigen Nebenwirkungen und Risiken der KOK zusammengefasst. Das Gestagen-Intrauterinpessar sowie lang wirksame injizier- oder implantierbare Gestagenmonopräparate weisen eine vergleichbare kontrazeptive Sicherheit auf wie die KOK, jedoch spielen sie angesichts gehäufter Zwischenblutungen in Deutschland eher eine untergeordnete Rolle.

Methode: Selektive Literaturrecherche

Ergebnisse: KOK führen zur Suppression der Gonadotropinsekretion und damit zur Hemmung von Follikelreifung und Ovulation. Bei korrekter, beziehungsweise typischer Anwendung kommt es in Europa zu 0,3 beziehungsweise 1 Schwangerschaft pro 100 Frauenjahre (Pearl Index). KOK haben kardiovaskuläre Effekte und beeinflussen Hämostase sowie Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel. Liegen spezifische Risikofaktoren vor, können hormonale Kontrazeptiva die Gefahr kardiovaskulärer und hier besonders thromboembolischer Erkrankungen signifikant erhöhen. KOK sind mit einer signifikanten Zunahme invasiver Zervixkarzinome assoziiert, wobei hier nur Frauen mit einer persistierenden HPV-Infektion betroffen sind. Die kumulative Inzidenz von Endometrium- und Ovarialkarzinomen wird um 30–50 %, die des kolorektalen Karzinoms um 20–30 % reduziert. Die Inzidenz anderer Malignome wird durch KOK offenbar nicht beeinflusst.

Schlussfolgerung: Bei Beachtung familiärer und persönlicher Risikofaktoren ist eine sichere, reversible und nebenwirkungsarme Empfängnisverhütung mit KOK möglich.

Hormonale Kontrazeptiva zählen zu den zuverlässigsten reversiblen Methoden der Empfängnisverhütung (Tabelle 1 gif ppt) (1). Sie variieren hinsichtlich ihrer Zusammensetzung, Dosierung und Applikationsweise und weisen deshalb unterschiedliche Partialwirkungen, Nebenwirkungen und Risiken auf. Die Vielfalt der zur Verfügung stehenden Präparate erlaubt eine individuelle Auswahl, die sich an den Prioritäten der Frau hinsichtlich Effektivität und Zykluskontrolle, den Nebenwirkungen und Risiken sowie möglichen therapeutischen beziehungsweise präventiven Zielen orientiert.

Vor 50 Jahren, am 1. Juni 1961, wurde das erste orale Kontrazeptivum zur hormonalen Empfängnisverhütung auf dem deutschen Markt eingeführt. Heute nimmt ein Drittel der 20 Millionen Frauen im reproduktiven Alter ein orales Kombinationspräparat ein (e1), während die übrigen Methoden der hormonalen Kontrazeption, wie beispielsweise Gestagenmonopräparate, Gestagen-Intrauterinpessar, transdermale und vaginale Kontrazeptiva in Deutschland eine untergeordnete Rolle spielen.

Aus diesem Grund wird in dem vorliegenden Artikel ausschließlich auf Kombinationspräparate eingegangen. Allerdings muss an dieser Stelle darauf hingewiesen werden, dass das Gestagen-Intrauterinpessar sowie die lang wirksamen, injizier- oder implantierbaren Gestagenmonopräparate, bestehend aus 104 beziehungsweise 150 mg Medroxyprogesteronacetat, 200 mg Norethisteronenantat oder 68 mg Etonogestrel, eine hohe kontrazeptive Effektivität aufweisen.

Durch die Abwesenheit einer Estrogenkomponente, ist der Einfluss auf das Gerinnungssystem und damit das Thromboserisiko geringer als bei der Behandlung mit Kombinationspräparaten, allerdings kommt es gerade zu Beginn der Therapie häufiger zu Zwischenblutungen.

Lernziele

Lernziele für den Leser sind:

  • Erkenntnisse über die Wirkungsweise und die kontrazeptive Effektivität zu gewinnen
  • die Risiken und Nebenwirkungen dieser Form der Kontrazeption einordnen zu können
  • den Zusatznutzen beziehungsweise die Zusatzindikationen hormonaler Kombinationspräparate kennenzulernen.

Die Übersichtsarbeit basiert auf einer selektiven Literaturrecherche.

Zusammensetzung von kombinierten oralen Kontrazeptiva

Kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK) bestehen aus einer Estrogen-Gestagen-Kombination. Die meisten Präparate werden täglich über 21 Tage eingenommen, gefolgt von einem siebentägigen hormonfreien Intervall (HFI), in dem es zwei bis drei Tage nach der letzten Tabletteneinnahme zum Einsetzen der Hormonentzugsblutung kommt (konventionelle Einnahme, 21/7) (Grafik 1 gif ppt). Als Estrogen wird in fast allen Präparaten das Ethinylestradiol (EE) verwendet (Ausnahme ist ein Präparat mit Estradiolvalerat), während als Gestagenkomponente eines der zahlreichen synthetischen Gestagene enthalten ist (eTabelle 1 gif ppt) (2, e2e4). Um das Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen, wie zum Beispiel thromboembolische Ereignisse zu vermindern, sollten nur niedrig dosierte Präparate, sogenannte „Mikropillen“ mit 15–35 µg EE oder die Kombination mit Estradiolvalerat, verordnet werden. Die Gestagene unterscheiden sich hinsichtlich ihres Wirkungsspektrums und in ihrer Wirkungsstärke, so dass ihre Tagesdosen stark variieren (eTabelle 1).

Die monophasischen Kombinationspräparate (Einphasenpräparate) enthalten konstante Tagesdosen der kontrazeptiven Steroide, während bei den 2- oder 3-Stufenpräparaten die Dosierungen des Estrogens und/oder Gestagens stufenweise verändert werden (Grafik 1) (e4). Im HFI beginnt wegen des fehlenden Hemmeffekts der kontrazeptiven Steroide die Follikelreifung, die im Laufe der ersten Einnahmewoche des folgenden Pillenzyklus wieder unterdrückt wird (e2, e4). Der kontrazeptive Vaginalring und das kontrazeptive Pflaster wirken wie die oralen Kombinationspräparate mit einer 21-tägigen Hormonphase und einem siebentägigen HFI, in dem es zur Hormonentzugsblutung kommt. Ihre Wirksamkeit und Nebenwirkungen entsprechen im Wesentlichen denen der niedrig dosierten oralen Kontrazeptiva und ihre hepatische Wirkung ist keinesfalls geringer.

Wirkungsweise

Die kontrazeptive Wirkung der KOK beruht primär auf der Suppression der Gonadotropinfreisetzung. Dies führt zur Hemmung der Follikelreifung, des präovulatorischen LH-Gipfels und der Ovulation. In den meisten KOK ist das Gestagen in einer Dosierung enthalten, die deutlich über der Ovulationshemmdosis liegt (eTabelle 1), so dass auch ohne Rücksicht auf die Estrogenkomponente eine ausreichende kontrazeptive Wirksamkeit sichergestellt ist. Dazu tragen auch die peripheren Wirkungen des Gestagens auf den Zervixschleim, die Tubenfunktion und das Endometrium bei. Allerdings ist die Zykluskontrolle von der Wirkung des Estrogens auf das Endometrium abhängig (e2, e4).

Kontrazeptive Wirksamkeit

Die kontrazeptive Wirksamkeit einer Verhütungsmethode wird durch den Pearl-Index (PI), das heißt durch die Zahl der ungewollten Schwangerschaften pro 1 300 Anwendungszyklen (100 Frauenjahre) angegeben (e5). Bei Einnahme- und Anwendungsfehlern kommt es zum Anstieg des Pearl-Index. Werden bei der Einnahme von KOK keine Tabletten vergessen (korrekte Anwendung), liegt der PI bei 0,3 (Tabelle 1) (1, 3). Allerdings vergessen ungefähr die Hälfte der Frauen mindestens eine und fast ein Viertel der Frauen mindestens 2 Tabletten pro Einnahmezyklus (typische Anwendung), was einen Anstieg des PI zur Folge hat (4). Die Versagerrate von KOK scheint in Europa (PI etwa 1) geringer zu sein als in den USA (PI etwa 8) (Tabelle 1) (3, 5). Möglicherweise beruht dies auf einer sorgfältigeren Aufklärung hinsichtlich der zuverlässigen Einnahme oder der Einstellung der Frauen zur sicheren Kontrazeption (e6). Das Schwangerschaftsrisiko ist am höchsten, wenn Tabletten zu Beginn der ersten oder am Ende der letzten Einnahmewoche vergessen werden, weil hierdurch das HFI verlängert wird, in dem es zum Heranreifen neuer Follikel kommt. Geeignete Maßnahmen zur Vermeidung einer ungewollten Schwangerschaft wegen eines Einnahmefehlers von KOK sind in Grafik 2 (gif ppt) dargestellt (6, e7). Die empfohlenen Maßnahmen beziehen sich nur auf monophasische Kombinationspräparate, die konventionell, das heißt an 21 Tagen täglich oral eingenommen werden, gefolgt von einem siebentägigen HFI.

Bei folgenden Präparaten müssen die Maßnahmen bei fehlerhafter Anwendung entsprechend adaptiert werden (6):

  • deren HFI kürzer als sieben Tage ist
  • die für das HFI Placebotabletten enthalten
  • die vaginal oder transdermal angewendet werden
  • bei Gestagen-Monopräparaten.

KOK mit nur 20 µg EE/Tag sind ebenso zuverlässig wie Präparate mit ≥ 30 µg EE/Tag, da die ovulationshemmende Wirkung in erster Linie von der Gestagenkomponente abhängt (e8). Eine Verlängerung der Einnahmephase von 21 auf 24 Tage (24/4) verstärkt die Suppression der Follikelreifung und erlaubt daher eine Dosisreduktion der kontrazeptiven Steroide (3). Die Anwendung des Langzyklusschemas mit einem siebentägigen HFI nach zum Beispiel 84 Tagen täglicher Einnahme (84/7) oder die kontinuierliche Einnahme von KOK supprimieren die Ovarialfunktion noch stärker. Darüber hinaus wird die Zahl der Entzugsblutungen reduziert, was viele Frauen als positiv erachten (Grafik 1) (7, e9).

Die Wirksamkeit von KOK kann bei gastrointestinalen Störungen oder unter einer Antibiotikatherapie gefährdet sein (e10). Auch wenn in einer kürzlich publizierten Studie kein Einfluss der Antibiotika gefunden wurde (e11), gilt die Empfehlung, bei gleichzeitiger Einnahme von Antibiotika und KOK zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen (Barrieremethoden) zu ergreifen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von hormonalen Kontrazeptiva und anderen Medikamenten, die durch Enzyminduktion im Intestinaltrakt und in der Leber den Metabolismus verstärken (beispielsweise Rifampicin oder Rifabutin), kann die kontrazeptive Sicherheit verringert sein. Andererseits können KOK auch die Wirkung anderer Medikamente beeinflussen. So ist bekannt, dass die Lamotrigin-Serumspiegel während der Behandlung mit KOK absinken (zunehmende Gefahr von Krampfanfällen) und im HFI wieder ansteigen (8, e12). Durch die Einnahme von KOK im Langzyklus oder kontinuierlich können diese Fluktuationen vermieden werden.

Nebenwirkungen und Risiken

Hormonale Kontrazeptiva beeinflussen den gesamten Organismus und können deshalb Wirkungen verursachen, die vorteilhaft sind und therapeutisch genutzt werden können (Kasten gif ppt) (9, e13). Ferner können unerwünschte Arzneimittelwirkungen ein gesundheitliches Risiko bedeuten, wobei die Prädisposition der Frauen eine entscheidende Rolle spielt. Die meisten Begleiterscheinungen, die während der Einnahme von KOK von den Patientinnen berichtet werden, unterscheiden sich in ihrer Häufigkeit jedoch nicht von denen einer Placebobehandlung (e14e16).

Herz- und Kreislauf-Erkrankungen

Hormonale Kontrazeptiva beeinflussen die Herzfunktion, den Kreislauf und Blutdruck, den Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel sowie die Hämostase und haben direkte Wirkungen auf die Gefäßwand. Liegen Risikofaktoren vor, können KOK das Risiko vaskulärer Erkrankungen erhöhen.

Bei gesunden Frauen im fertilen Alter ist die Inzidenz der venösen thromboembolischen Erkrankungen (VTE) mit etwa 4–5/10 000 Frauen pro Jahr sehr gering (10). Während der Einnahme von KOK kommt es aufgrund des hepatischen Effekts des EE zu Veränderungen der Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren und zu einer reversiblen APC-Resistenz (e17). Diese Effekte tragen dazu bei, dass das Risiko während der Einnahme von KOK auf 9–10/10 000 Frauenjahre ansteigt, wobei es mit der EE-Dosis korreliert und in den ersten Monaten der Behandlung am höchsten ist. Im Vergleich dazu liegt das Risiko während einer Schwangerschaft bei 29/10 000 und in der Postpartalperiode bei 300–400/10 000 Frauenjahren (e18e20).

Es gibt Hinweise darauf, dass die Gestagenkomponente das EE-induzierte Risiko für venöse Thrombosen modifizieren kann. So fand sich bei Kombinationspräparaten mit Desogestrel, Gestoden und Cyproteronacetat ein höheres Risiko als mit Levonorgestrel-haltigen KOK (11). Allerdings gibt es hierzu auch widersprüchliche Daten (e21). Weitere Faktoren, die das Risiko für eine venöse Thrombose unter KOK-Anwendung weiter steigern, sind Alter, Übergewicht, Immobilisation, Vaskulitis und Rauchen, während moderater Alkoholkonsum das Risiko reduziert (e22, e23). Unter der Behandlung mit dem kontrazeptiven Pflaster ist das VTE-Risiko, vermutlich aufgrund einer stärkeren hepatischen EE-Belastung, höher als bei den oralen Kontrazeptiva, während der Effekt des kontrazeptiven Vaginalrings mit dem der oralen Kombinationspräparate vergleichbar sein dürfte (e4, e24). Bei belasteter Familien- und Eigenanamnese sowie bei verschiedenen genetischen oder erworbenen Thrombophilien ist das Basisrisiko einer venösen Thrombose bereits deutlich erhöht. Wenn betroffene Frauen KOK einnehmen, steigt es stark an. So ist es bei Frauen mit heterozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation (Prävalenz etwa 5 %) oder Prothrombinmutation während der Einnahme von KOK etwa sieben- beziehungsweise zehnfach erhöht (12). Dennoch ist ein allgemeines Screening wegen der ungünstigen Kosten-Nutzen-Relation nicht gerechtfertigt (1, e17, e25, e26). So müssten etwa 8 000 Frauen ein Screening erhalten, von denen dann 400 die Einnahme von KOK beenden, um eine venöse Thromboembolie zu verhindern (13, e27).

Bei geplanten Operationen mit hohem Thrombose-risiko sollten KOK vier bis sechs Wochen vorher abgesetzt werden, um die veränderten Hämostaseparameter zu normalisieren. Im Gegensatz zu den KOK scheinen Gestagen-Monopräparate (Minipille mit Levonor-gestrel oder Desogestrel, Gestagen-Intrauterinpessar) das Thromboserisiko nicht zu erhöhen (1, 11, e28).

Die Einnahme von KOK erhöht bei jungen Frauen das Herzinfarktrisiko marginal. Weitere Risikofaktoren wie Alter, Hypertonus, Rauchen, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Übergewicht und Adipositas sind jedoch zu beachten (14, e4, e26, e29) (Tabelle 2 gif ppt). Eine Gestagen-Monotherapie scheint das Risiko des Herzinfarkts nicht zu beeinflussen (e30).

Das Risiko des ischämischen Schlaganfalls ist bei jungen Frauen sehr gering, es steigt jedoch, wenn eine Migräne mit Aura vorliegt, erheblich an (15, e26, e31, e32). Unter KOK wird das bereits erhöhte Risiko etwa verdoppelt und bei Raucherinnen auf das Siebenfache gesteigert (e33) (Tabelle 2). Das Risiko des hämorrhagischen Insults wird durch die Einnahme von KOK nicht beeinflusst.

Benigne Tumoren

Benigne Lebertumoren

Bei der fokal nodulären Hyperplasie (FNH) handelt es sich um eine seltene benigne Erkrankung (Prävalenz von 0,4–3 % in der Allgemeinbevölkerung), die üblicherweise bei asymptomatischen Frauen diagnostiziert wird und selten mit Komplikationen einhergeht (e34e36). Es ist fraglich, ob die Einnahme von KOK einen Einfluss auf Größe oder Anzahl der FNH haben (e37, e38). Wird während der Einnahme eines niedrig dosierten KOK die Diagnose einer FNH gestellt, so ist es vertretbar, die Therapie unter regelmäßiger Kontrolle der Läsion(en) fortzuführen (Tabelle 3 gif ppt) (1, e38).

Leberzelladenome sind bei jungen Frauen extrem selten, dies gilt auch für Langzeitanwenderinnen von niedrig-dosierten KOK (Prävalenz: 3–4/100 000) (16, e34, e39). Das Risiko scheint von der Einnahmedauer und der EE-Dosis abhängig zu sein (e40, e41). Wird während der Einnahme eines KOK die Diagnose eines Leberzelladenoms gestellt, sollte die Behandlung beendet werden (Tabelle 3). Hinsichtlich der Inzidenz des Meningeoms und des Prolaktinoms wurde kein Zusammenhang mit der Einnahme von KOK gefunden.

Karzinome und Mortalität

Es ist bekannt, dass reproduktive Faktoren die Inzidenz einiger Malignome beeinflussen. So sind zum Beispiel eine späte Menarche, eine frühe Menopause und lange Stillzeiten mit einer Senkung des Mammakarzinomrisikos verbunden. Zwei große Kohortenstudien zeigten, dass KOK – mit Ausnahme des invasiven Zervixkarzinoms – keine signifikante Zunahme des Krebsrisikos verursachen (eTabelle 2 gif ppt) (17, 18).

Zahlreiche Studien der letzten Jahre kamen zu dem Schluss, dass KOK keinen oder allenfalls marginalen Einfluss auf das Risiko des Mammakarzinoms haben (eTabelle 3 gif ppt) (1720, e42e46). Das absolute Risiko ist gering: Wenn zum Beispiel Frauen im Alter von 25 Jahren für fünf Jahre KOK anwenden, so werden im Zeitraum bis zehn Jahre nach Absetzen insgesamt fünf zusätzliche Brustkrebsfälle (49 statt 44 Fälle) pro 10 000 Frauen diagnostiziert, wobei es sich meist um lokalisierte, das heißt nicht metastasierte Mammakarzinome handelt. Innerhalb von zehn Jahren nach Absetzen verschwindet das Risiko wieder (19). Auch bei Frauen mit BRCA1- und BRCA2-Mutationen wurde entweder keine oder nur eine sehr geringe Risikozunahme gefunden (20, e47, e48). Gestagen-Monopräparate (Minipille, Depot-Medroxyprogesteronacetat und das Gestagen-Intrauterinpessar) haben ebenfalls nur einen geringen Einfluss (e49).

Die kumulative Inzidenz des Ovarialkarzinoms beträgt bei Frauen bis 75 Jahre 1,2 % und wird durch KOK in Abhängigkeit von der Einnahmedauer um 30–50 % reduziert. Dieser Schutzeffekt bleibt noch viele Jahre nach Absetzen bestehen (eTabelle 2) (17, 18, 21, e50, e51). Dies gilt auch für Frauen mit BRCA1- oder -2-Mutation (e47). Auch die Inzidenz des Endometriumkarzinoms wird durch die Einnahme von KOK auf die Hälfte reduziert. Die Risikoreduktion korreliert mit der Einnahmedauer und bleibt nach Absetzen der Behandlung noch mindestens 15 Jahre erhalten (e52).

KOK erhöhen das Risiko zervikaler intraepithelialer Neoplasien in Abhängigkeit von der Einnahmedauer, wobei es nach fünf Jahren auf das Doppelte und nach zehn Jahren auf das vierfache ansteigt. Allerdings sind nur Frauen mit einer persistierenden HPV-Infektion betroffen (e53). Dabei scheint die Gestagenkomponente die Progression einer Zervixdysplasie zu fördern. Durch regelmäßige zytologische Abstriche lassen sich diese Neoplasien frühzeitig erkennen, während eine Impfung – insbesondere vor dem ersten Geschlechtsverkehr – einen Schutz vor einer HPV-Infektion bietet. Eine HPV-Infektion ist auch an der Entwicklung des Vulva- und Vaginalkarzinoms beteiligt, doch scheinen KOK hierauf keinen Einfluss zu haben.

Die Einnahme von KOK reduziert signifikant das Risiko von kolorektalen Karzinomen um 20–30 % (16, 17, e54, e55). Inwieweit KOK bei der Entwicklung des Leberzellkarzinoms eine Rolle spielen, ist nicht geklärt, doch ist das absolute Risiko sehr gering (16, e56).

Für folgende Malignome wurde keine Risikoerhöhung durch die Behandlung mit KOK gefunden: Schilddrüsen-, Bronchial-, Ösophagus-, Magen-, Pankreas-, Gallenblasen- Nierenzellkarzinom, Neuroblastom, Melanom sowie Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom (1618, 22, e52, e57, e58).

Die Mortalität von Frauen, die jemals KOK eingenommen haben, ist keinesfalls erhöht, sondern sogar reduziert (22, 23). Dabei war der günstige Effekt im Wesentlichen durch eine Reduktion der Mortalität durch Krebserkrankungen und ischämische Herzerkrankungen bedingt (eTabelle 4 gif ppt). Allerdings war in der Gruppe der Pillenanwenderinnen unter 45 Jahre die Mortalität wegen vaskulärer Erkrankungen erhöht (31 versus 14 Fälle pro 100 000 Frauen pro Jahr). Dies unterstreicht die Relevanz einer sorgfältigen Anamnese (einschließlich Familienanamnese) hinsichtlich vaskulärer Risiken vor der Verordnung eines KOK.

Fazit für die Praxis

Durch die Einnahme von KOK wird das allgemeine Krebsrisiko nicht erhöht. Im Gegenteil, zwei Kohortenstudien fanden bei Pillenanwenderinnen sowohl eine Verminderung des allgemeinen Krebsrisikos um 10–45 als auch eine Reduktion der Mortalität um etwa 52 Fälle pro 100 000 Frauen jährlich (17, 23).

Zusatzeffekte und Zusatzindikationen für den Einsatz oraler Kontrazeptiva

KOK haben neben ihrer kontrazeptiven Wirkung zahlreiche günstige Zusatzeffekte, die therapeutisch genutzt werden können (Kasten). Etwa 10 % der Frauen im fertilen Alter leiden an einer Hypermenorrhö (uteriner Blutverlust > 80 mL/Menstruation), wobei ältere Frauen häufiger betroffen sind (e59, e60). Bei diesen Frauen wird die Blutungsstärke um mindestens 50 % reduziert (e61). Dementsprechend wird die Pille bereits seit langer Zeit zur Behandlung der Hypermenorrhö eingesetzt. Ende letzten Jahres erhielt in Deutschland erstmals ein KOK die Zusatzindikation „Therapie starker Regelblutungen“.

Bis zu 90 % aller jungen Frauen leiden unter Dysmenorrhö, welche meist durch starke uterine Kontraktionen ausgelöst wird (e62). Die Einnahme von Kombinationspräparaten führt bei bis zu 80 % der Frauen zur deutlichen Besserung (e13, e63e66). Besonders günstig erscheint in diesem Zusammenhang die Induktion einer Amenorrhö durch Verlängerung der Einnahmedauer von KOK (Langzyklen beziehungsweise kontinuierliche Einnahme ohne HFI). Auch die Insertion des Gestagen-Implantats und des Gestagen-Intrauterinpessars haben einen günstigen Effekt auf die Dysmenorrhö, obwohl es zu unregelmäßigen uterinen Blutungen kommen kann (e67e71).

Mindestens 10 % aller Frauen im reproduktiven Alter und die meisten Patientinnen mit chronischen Unterbauchschmerzen leiden an einer Endometriose. Die damit verbundenen Beschwerden lassen sich vor allem durch die kontinuierliche beziehungsweise Langzyklus-Einnahme von monophasischen KOK bessern (e72). Nach operativer Sanierung der Endometriose kann die Behandlung mit KOK die Rezidivrate der Endometrioseherde und -zysten sowie die Beschwerden langfristig reduzieren (7, e72e74).

Da Frauen mit Uterus myomatosus häufig unter Blutungsstörungen und Dysmenorrhö leiden, können KOK in vielen Fällen einen günstigen Effekt haben, insbesondere mit einer Langzyklusbehandlung. Die Angst vor einer Stimulation des Größenwachstums der Myome durch KOK scheint unbegründet (e75e79), doch gibt es Hinweise, wonach die Einnahme von KOK in der frühen Adoleszenz (13–16 Jahre) zu einer Steigerung der Inzidenz führt (e80).

KOK werden häufig zur Behandlung von Akne und Hirsutismus eingesetzt. Der günstige Einfluss wird im Wesentlichen durch eine Verminderung der ovariellen und adrenalen Androgenproduktion, eine Erhöhung des SHBG-Spiegels und eine Reduktion des freien Testosteronspiegels hervorgerufen. Der Effekt, der in einigen KOK enthaltenen antiandrogen wirksamen Gestagene trägt vermutlich nur unwesentlich zum therapeutischen Effekt bei.

Das prämenstruelle Syndrom (PMS) ist charakterisiert durch affektive Störungen (Reizbarkeit, Angstzustände, Aggressivität, depressive Verstimmungen), die oft mit vegetativen Beschwerden (Blähungen, Kopfschmerzen) sowie Gewichtszunahme und Ödemen verbunden sind. Die Beschwerden treten in der mittleren bis späten Lutealphase auf und verschwinden während der ersten Blutungstage (e81). Unter der Einnahme von KOK können Intensität und Häufigkeit einzelner Symptome abnehmen, insbesondere bei verkürztem HFI (24/4), im Langzyklus oder bei kontinuierlicher Einnahme (e82, e83).

Kontrazeption bei Frauen über 40 Jahre

Obwohl die Fertilität von Frauen über 40 Jahre bereits deutlich vermindert ist, wird eine zuverlässige Kontrazeption bei in diesem Alter meist abgeschlossener Familienplanung benötigt, zumal die Schwangerschaften mit einer erhöhten Abort- und Fehlbildungsrate sowie einem erhöhten Risiko für Mutter und Kind einhergehen (e26). Gesunde Frauen ohne Risikofaktoren können alle hormonalen Kontrazeptiva bis zur Menopause anwenden (Tabelle 3) (9, e26, e61, e84). Viele Beschwerden oder Symptome, die typischerweise in den Wechseljahren auftreten, lassen sich durch die Einnahme von KOK günstig beeinflussen. Hierzu zählen unregelmäßige Zyklen, vasomotorische Symptome, Abnahme der Knochendichte, prämenstruelles Syndrom, funktionelle Ovarialzysten, Blutungsstörungen und Dysmenorrhö (e73, e85). Vor Beginn der Behandlung ist in jedem Fall eine sorgfältige individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung notwendig, denn die Inzidenz von Begleiterkrankungen ist in dieser Altersgruppe bereits erhöht (e22, e26). Liegen Risikofaktoren wie zum Beispiel Adipositas, Rauchen, Hypertonus, Diabetes oder Migräne vor, so sollten keine KOK eingenommen, sondern alternative kontrazeptive Methoden angewandt werden.

Fertilität nach Absetzen von KOK

Die kumulativen Schwangerschaftsraten von 83 beziehungsweise 94 % innerhalb von sechs beziehungsweise zwölf Monaten nach Absetzen eines KOK entsprechen denen nach Beendigung von Barrieremethoden (e86). Die langfristige Anwendung von KOK scheint die Fertilität sogar zu verbessern, möglicherweise aufgrund der Protektion gegenüber aszendierenden Genitalinfektionen.

Neue Entwicklungen

Pille mit Estradiol

Seit langer Zeit wurde versucht, eine Pille mit Estradiol zu entwickeln, da die hepatische Wirkung dieses Estrogens im Vergleich zu EE erheblich geringer ist. Allerdings scheiterten die meisten Entwicklungen an einer schlechten Zykluskontrolle, da Estradiol im Vergleich zu EE im Endometrium weitaus schneller abgebaut wird, was zu einer erhöhten Zwischenblutungsrate führt. Seit 2009 ist in Deutschland das erste KOK mit Estradiolvalerat zugelassen. Aufgrund eines komplexen Dosierungsschemas konnte bei diesem Präparat ein Zwischenblutungsrate, vergleichbar mit der eines niedrig dosierten KOK mit 20 µg EE sowie eine hohe kontrazeptive Effektivität erreicht werden (Grafik 1). Allerdings liegt die Rate an „silent menstruations“, das heißt Ausbleiben der Hormonentzugsblutung im HFI, bei etwa 20 % (e87e89). Möglicherweise treten schwerwiegende Nebenwirkungen aufgrund der geringeren hepatischen Wirkungen des Estradiols seltener auf. Da klinische Langzeitdaten fehlen, gelten zum jetzigen Zeitpunkt noch die gleichen Kontraindikationen wie für andere KOK.

Langzyklen

Durch die kontinuierliche Einnahme von monophasischen KOK (ohne HFI) kann die Hormonentzugsblutung für eine beliebig lange Zeitdauer verhindert werden. Diesen Vorteil nutzen nicht nur Frauen, die unter hormon- oder menstruationsabhängigen Beschwerden leiden, sondern in zunehmendem Maße auch Frauen, die aus Gründen der Lebensqualität über einen längeren Zeitraum blutungsfrei bleiben möchten (7, e9, e90). Auch wenn in Europa, anders als in den USA, noch kein Langzykluspräparat zugelassen ist, gibt es eine umfangreiche Erfahrung mit der Off-label-Langzyklustherapie (24).

Pille mit Folat

Die Prävalenz von fetalen Neuralrohrdefekten (NRD), die in Deutschland bei 3/10 000 Lebendgeborene beziehungsweise 9/10 000 Schwangerschaften liegt (e91, e92), lässt sich durch die präkonzeptionelle Einnahme von Folsäure oder Folat signifikant senken. Es gilt allgemein die Empfehlung, dass alle Frauen, die eine Schwangerschaft anstreben, bereits mehrere Wochen vor der Konzeption mit der Einnahme von Folsäure (0,4 mg/Tag) beginnen sollten. Durch die Anreicherung von KOK mit Metafolin lässt sich der Folatspiegel längerfristig steigern, so dass bei einer Konzeption kurz nach dem Absetzen der Pille ein entsprechender Schutz besteht. Nach Modellberechnungen könnten hierdurch in Deutschland etwa 600 Fälle jährlich verhindert werden, allerdings ist in Europa bisher keine Pille mit Folat zugelassen (e93).

Notfallkontrazeption (Interzeption)

Als Interzeption bezeichnet man eine kurzfristige Methode, mit der man bei Versagen kontrazeptiver Maßnahmen oder in besonderen Situationen eine Schwangerschaft verhindern kann. Als Postkoitalpillen stehen Gestagen-Monopräparate mit Levonorgestrel (LNG) und ein selektiver Progesteronrezeptormodulator, Ulipristalacetat (UPA), zur Verfügung.

Möglichst früh, jedoch spätestens 72 Stunden nach dem ungeschützten Verkehr, werden 1,5 mg LNG oral eingenommen. Durch die Behandlung wird die erwartete Schwangerschaftsrate um 75–85 % gesenkt, dabei nimmt die kontrazeptive Effektivität mit zunehmender Zeit der Einnahme nach dem ungeschützten Verkehr ab (e94e97). Die Einnahme zum Zeitpunkt der Implantation hat keinen kontrazeptiven Effekt mehr und bei bereits erfolgter Implantation kommt es nicht zum Schwangerschaftsabbruch (25, e98, e99). Die einzige absolute Kontraindikation ist das Vorliegen einer Schwangerschaft, obwohl bisher keine teratogenen Wirkungen beobachtet wurden (e100).

Die Postkoitalpille mit 30 mg UPA sollte, ebenso wie LNG, sobald wie möglich, jedoch spätestens fünf Tage (120 Stunden) nach dem Koitus eingenommen werden. Im Vergleich zu 1,5 mg LNG wurde in einer Meta-Analyse für 30 mg UPA eine signifikant niedrigere Schwangerschaftsrate (1,4 % versus 2,2 %) gefunden (e101, e102). Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist für beide Präparate vergleichbar.

Eine zuverlässige Alternative zur hormonalen Interzeption stellt die Insertion eines kupferhaltigen Intrauterinpessars innerhalb von fünf Tagen nach dem Koitus dar, das anschließend einen langfristigen Empfängnisschutz bietet (Off-label-use) (e4, e103). Die Schwangerschaftsrate liegt bei ≤ 0,2 % (e104).

Interessenkonflikt
Prof. Wiegratz erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Bayer Healthcare. Sie erhielt Reisekostenunterstützung und Erstattung von Kongressgebühren von Serono, Essex und Jenapharm. Sie erhielt Honorare für wissenschaftliche Vortragstätigkeiten und Expertentreffen von den Firmen Jenapharm GmbH & Co. KG, Bayer Schering Pharma AG, Dr. Kade/Besins Pharma GmbH, Essex Pharma GmbH und Merck Serono GmbH. Sie erhielt Honorare für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien als Drittmittel von Jenapharm und Bayer Healthcare.

Prof. Thaler erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Wyeth, Pfitzer, MSD und Bayer Healthcare. Für Gutachtertätigkeiten erhielt er Honorare von MSD und Sandoz. Ihm wurden Reise- und Übernachtungskosten erstattet von MSD, Wyeth, Jenapharm, Bayer Healthcare, Merck-Serono und Ferring. Er erhielt Honorare für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien von Pfitzer. Er erhielt Gelder für Foschungsvorhaben auf ein Drittmittelkonto von MSD, Merck-Serono, Baxter und Ferring.

Manuskriptdaten
eingereicht: 9. 4. 2010, revidierte Fassung angenommen: 20. 6. 2011

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Inka Wiegratz
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Schwerpunkt Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
Inka.Wiegratz@kgu.de

Summary

Hormonal Contraception: What Kind, When, and for Whom?

Background: In Germany today, one-third of the 20 million women of child-bearing age use combined oral contraceptives (COCs). In this article, we summarize the current knowledge of the mode of action, wanted and unwanted sideeffects, and long-term risks of COCs. The levonorgestrel intrauterine device (IUD) and long-acting injectable or implantable monophasic progestogen preparations offer comparable contraceptive efficacy to COCs. Nonetheless, they are less frequently used in Germany than COCs, because of their propensity to cause breakthrough bleeding.

Method: Selective review of the literature.

Results: COCs suppress gonadotropin secretion and thereby inhibit follicular maturation and ovulation. Their correct use is associated with 0.3 pregnancies per 100 women per year; their typical use, with 1 pregnancy per 100 women per year (Pearl index). COCs have effects on the cardiovascular and hemostatic systems as well as on lipid and carbohydrate metabolism. When given in the presence of specific risk factors, they significantly increase the likelihood of cardiovascular disease and thromboembolism. Women with persistent human papilloma virus (HPV) infection who take COCs are at increased risk of developing invasive cervical cancer. On the other hand, COCs lower the cumulative incidence of endometrial and ovarian cancer by 30% to 50%, and that of colorectal cancer by 20% to 30%. Other malignancies seem to be unaffected by COC use.

Conclusion: As long as personal and familial risk factors are carefully considered, COCs constitute a safe, reversible, and well-tolerated method of contraception.

Zitierweise
Wiegratz I, Thaler CJ: Hormonal contraception: what kind,
when, and for whom? Dtsch Arztebl Int 2011; 108(28–29): 495–506.
DOI: 10.3238/arztebl.2011.0495

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit2811

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

eTabellen:
www.aerzteblatt.de/11m0495

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e100.Zhang L, Chen J, Wang Y, Ren F, Yu W, Cheng L: Pregnancy outcome after levonorgestrel-only emergency contraception failure: a prospective cohort study. Hum Reprod 2009; 24: 1605–11. MEDLINE
e101.Creinin MD, Schlaff W, Archer DF, et al.: Progesterone receptor modulator for emergency contraception: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2006; 108: 1089–97. MEDLINE
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e103.Cheng L, Gülmezoglu AM, Piaggio G, Ezcurra E, Van Look PF: Interventions for emergency contraception. Cochrane Database Syst Rev 2008; 2: CD001324. MEDLINE
e104.Bastianelli C, Farris M, Benagiano G: Emergency contraception: a review. Eur J Contracept Reprod Health Care 2008; 13: 9–16. MEDLINE
  • Nebenwirkungen
    Dtsch Arztebl Int 2011; 108(45): 768; DOI: 10.3238/arztebl.2011.0768a
    Tesdorpf, Hubertus
  • Risiko venöser Thromboembolien
    Dtsch Arztebl Int 2011; 108(45): 768; DOI: 10.3238/arztebl.2011.0768b
    Gundert-Remy, Ursula; Stammschulte, Thomas
  • Alternativen
    Dtsch Arztebl Int 2011; 108(45): 768-9; DOI: 10.3238/arztebl.2011.0768c
    Baumgartner, Ludwig N.
  • Schwerwiegende Bedenken
    Dtsch Arztebl Int 2011; 108(45): 769; DOI: 10.3238/arztebl.2011.0769a
    Pries, Joachim
  • Schlusswort
    Dtsch Arztebl Int 2011; 108(45): 769-70; DOI: 10.3238/arztebl.2011.0769b
    Wiegratz, Inka; Thaler, Christian J.

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