MEDIZINREPORT

Stammzellforschung: Wie man eine Herzinsuffizienz verhindern will

Dtsch Arztebl 2011; 108(28-29): A-1576 / B-1336 / C-1332

Gebhardt, Ulrike

Die Therapie mit Stammzellen verfolgt das Konzept, verlorengegangenes Myokard zu regenerieren und unterscheidet sich hierdurch grundlegend von allen bisherigen Therapieverfahren bei Herzinsuffizienz. Foto: mauritius images

Unterschiedliche zelltherapeutische Ansätze werden derzeit zur Regeneration des Myokardgewebes nach Herzinfarkt entwickelt.

Stammzellforschung auf dem Abstellgleis? Fast mag man es annehmen, wenn man die öffentliche Berichterstattung verfolgt. Ganz anders schätzt Prof. Dr. med. Jürgen Hescheler (Klinikum der Universität Köln) die Situation ein: „Von der Öffentlichkeit ein wenig unbemerkt geht es bei der Stammzellforschung gerade sehr schnell voran“, sagte er auf dem 21. Symposium für Intensivmedizin und Intensivpflege in Bremen.

Vor dem Hintergrund vieler „echter“ intensivmedizinischer Themen auf dem Kongress, schien dieser Bereich zunächst ein wenig exotisch. Doch Hescheler schlug die Brücke über die – noch hypothetische – klinische Anwendung von Herzmuskelzellen, die aus pluripotenten Stammzellen gewonnen werden könnten: „Die Kardiomyozyten müssen nach der Transplantation zunächst ausreifen. In dieser Phase muss der Patient engmaschig versorgt werden, die Intensivmedizin sollte also vorbereitet sein.“

Schon seit Jahren wird über die Möglichkeiten einer Stammzelltherapie zur Reparatur des geschädigten Myokards nach Herzinfarkt diskutiert. Hierbei können bis zu eine Milliarde Kardiomyozyten absterben. Wenn es gelänge, die Geweberegeneration zu fördern, die Narbenbildung zu minimieren und die Angiogenese im Infarktrandbereich zu stimulieren, könnte einer Verminderung der Pumpfunktion und Entwicklung einer Herzinsuffizienz entgegengewirkt werden.

Denn die Sterblichkeit nach Herzinfarkt ist durch ein gutes Funktionieren der Rettungskette zwar deutlich gesunken; gleichzeitig hat die Inzidenz der Herzinsuffizienz aber deutlich zugenommen, da immer mehr Patienten mit großem Infarkt überleben. „Wir haben gute Therapieoptionen für die initiale Phase nach Infarkt, jedoch bislang keine spezifische Therapie, um die Heilungsphase zu unterstützen“, sagte Prof. Dr. med. Kai Wollert (Medizinische Hochschule Hannover/MHH).

Nicht alle Studien beobachten Steigerung der Pumpleistung

Mehrere klinische Studien haben untersucht, ob sich eine Applikation von Knochenmarkzellen nach Herzinfarkt günstig auf den Heilungsprozess auswirkt. Hierfür werden dem Patienten Knochenmarkzellen – darunter befinden sich adulte Stamm- und Progenitor-Zellpopulationen, aber auch ausdifferenzierte Knochenmarkzellen – über die Koronararterien verabreicht. Die an der MHH vor acht Jahren gestartete und inzwischen abgeschlossene BOOST-Studie an 60 Patienten überprüfte die Herzfunktion mittels Magnetresonanztomographie sechs , 18 und 61 Monate nach dem Zelltransfer. „Nach sechs Monaten hatte sich die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) der Behandelten im Vergleich zu den Kontrollpatienten um sechs Prozent verbessert. 18 und 61 Monate nach einmaliger Zellgabe waren die Effekte allerdings statistisch nicht mehr signifikant“, sagte Wollert.

Auch andere – aber nicht alle Studien der letzten Jahre – beobachteten vier bis sechs Monate nach Knochenmarkzellgabe eine Steigerung der Pumpleistung, wobei Patienten mit stark eingeschränkter LVEF offenbar am meisten profitierten (1). Die unterschiedlichen Ergebnisse kämen möglicherweise durch abweichende Studienprotokolle zustande, erklärte Wollert.

Es sei nicht unerheblich für den Ausgang einer Studie, wie die Knochenmarkzellen isoliert und welche Patienten ausgewählt würden. Aktuell laufen international mehrere Studien zu dieser Frage; an der MHH wird in Zusammenarbeit mit zehn deutschen Zentren im Rahmen der BOOST-2-Studie getestet, welchen Einfluss verschiedene Zeitpunkte, Verabreichungswege und verschiedene Zelltypen auf den Erfolg der Therapie haben.

Natürlich stellt sich die Frage nach dem Mechanismus der beobachteten Effekte. „Wir wissen inzwischen, dass manche der transferierten Knochenmarkzellen im Herzgewebe zurückgehalten werden“, sagte Wollert. „Allerdings wandeln sich die Zellen dort nicht in Kardiomyozyten um, sondern verschwinden nach einiger Zeit wieder.“ Deswegen verfolgt das MHH-Team inzwischen eine andere Hypothese: „Möglicherweise brauchen wir die Zellen nicht in dieser Form, denn für den therapeutischen Effekt sind vielmehr Wachstumsfaktoren verantwortlich, die die transplantierten Zellen freisetzen“, berichtete Wollert. Knochenmarkzellen fungierten dabei gleichsam als „Zytokinfabriken“, die einen ganzen Cocktail an Signalstoffen und Wachstumsfaktoren ins Infarktgebiet hineintrügen.

Ein Wachstumsfaktor aus der Embryonalzeit

Mit Hilfe von Mikroarrayanalysen charakterisierten die Forscher das Sekretom der Knochenmarkzellen, das sich quantitativ deutlich etwa von demjenigen der Blutleukozyten unterscheidet (2). Sezerniert werden unter anderem Faktoren mit proangiogenetischer Wirkung. Aktuell konzentriert sich Wollerts Team hier auf den „Fibroblast growth factor 9“ (FGF9). Dieser Faktor fördert die Gefäßbildung im Herzen während der Embryonalentwicklung, ist im adulten Herzen aber kaum vorhanden. „Die Knochenmarkzelltherapie bringt also einen Wachstumsfaktor aus der Embryonalzeit ins infarktgeschädigte Herz ein“, sagte Wollert.

In einem transgenen Mausmodell, in dem die Expression des FGF9 im adulten Herzmuskel wieder „angeschaltet“ werden kann, stimulierte der Wachstumsfaktor die Angiogenese und verringerte die Fibrose im Myokard nach Herzinfarkt (3). Dadurch nahm bei den Mäusen die linksventrikuläre Funktion zu und ihre Sterblichkeit ab. „Diese Beobachtungen belegen, wie durch einen einzigen sezernierten Faktor Heilungsprozesse stimuliert und Komplikationen nach Infarkt dramatisch reduziert werden könnten“, sagte Wollert.

Eine Applikation dieses (und anderer) parakriner Faktoren hätte potenzielle Vorteile gegenüber einer Zelltherapie. Wachstumsfaktoren könnten industriell produziert und nichtinvasiv appliziert werden. Die aufwendige Gewinnung von Knochenmarkzellen würde entfallen. Zytokincocktails könnten zudem im Gegensatz zur Knochenmarkzelltherapie patentiert werden und so auf ein größeres Interesse bei der Industrie stoßen, so Wollert.

Im Gegensatz dazu geht es für Hescheler ohne Zellen überhaupt nicht. Der Kölner Stammzellforscher ist überzeugt davon, mit Hilfe von pluripotenten Stammzellen nicht nur zur Regeneration des geschädigten Herzmuskels beitragen zu können: „Es gibt unzählige Einsatzmöglichkeiten für diese Stammzellen.“ Bereits 1991 hatte Hescheler zusammen mit anderen Forschern gezeigt, dass pluripotente embryonale Stammzellen der Maus unter bestimmten Kulturbedingungen zu funktionellen Kardiomyozyten ausdifferenzieren (4).

Doch nicht nur die ethischen Bedenken sind ein großes Hindernis dafür, dass aus humanen embryonalen Stammzellen gezüchtetes „Reparaturgewebe“ zum klinischen Einsatz kommt. Auch gibt es bisher keine Strategien, um die Abstoßungsreaktion, die der Körper natürlich auch gegen dieses fremde Gewebe einleitet, zu verhindern.

Ein Ausweg könnte eine vor fünf Jahren vom japanischen Arzt und Stammzellforscher Shin`ya Yamanaka entwickelte Technik sein: durch die Zugabe sogenannter Reprogrammierungsfaktoren wandeln sich im Labor bereits ausdifferenzierte Körperzellen in pluripotente Stammzellen um. Diese „induzierten pluripotenten Stammzellen“, kurz iPS, können bei Bedarf etwa aus Hautzellen eines jeden Menschen gewonnen werden.

Inzwischen werden für die Rückverwandlung der ausdifferenzierten Körperzellen auch nicht mehr unbedingt Viren als Genfähren benötigt, wie es anfangs der Fall war. Allein durch die Zugabe eines Proteincocktails wird ein Umschalten gewisser Gene in der ausdifferenzierten Körperzelle ausgelöst und die gewünschten Stammzellqualitäten erzeugt.

Aktuell wird unter Wissenschaftlern jedoch angezweifelt, ob die iPS und die embryonalen Stammzellen sowie das aus ihnen hergestellte Gewebe qualitativ überhaupt vergleichbar sind. Prof. Dr. rer. nat. Hans Schöler vom Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin in Münster etwa gibt sich skeptisch. Zur Transplantation würde er die iPS beziehungsweise deren Abkömmlinge vorerst nicht einsetzen.

Auch Heschelers Team prüft die Eignung der iPS. Die Kölner Forscher haben untersucht, ob sich Kardiomyozyten, die im Labor aus iPS gewonnen wurden, von Herzmuskelzellen unterscheiden, die aus embryonalen Stammzellen entstanden sind (5). Das von beiden Zelltypen angelegte Expressionsprofil von etwa 40 000 Genen, zeigte eine deutliche Anreicherung kardiospezifischer Transkripte. Unterschiede gab es bei der Expression von 1,9 Prozent der abgelesenen Gene. „Wir müssen nun schauen, ob diese Unterschiede physiologische Konsequenzen haben“, sagte Hescheler. Ob also die Funktionsfähigkeit des im Labor aus iPS gezüchteten Reparaturgewebes einschränkt ist, werde sich zeigen müssen.

Zugabe von Fibroblasten wird im Mausmodell getestet

Dennoch glaubt Hescheler an einen baldigen klinischen Einsatz: „In vier, fünf Jahren, wird es erste Therapien geben.“ Bevor es soweit ist, gilt es jedoch noch eine weitere Hürde zu nehmen. Unklar ist bisher, wie man das im Labor gezüchtete Ersatzgewebe am besten dorthin bekommt, wo es benötigt wird – etwa in das durch den Infarkt versehrte Gewebeareal im Herzen.

Ideal wäre es, wenn die Zellen einfach in den Blutkreislauf gegeben und diese über ein „Homing“ ganz allein ihren Zielort finden würden, sagte Hescheler. Auch eine Verabreichung über die Koronarien ist denkbar. Allerdings geht der Kölner davon aus, dass man die Herzzellen künftig nicht allein wird transplantieren können. Möglicherweise wird eine Zugabe von Fibroblasten den Einbau in das geschädigte Myokard begünstigen. Aktuell testet Heschelers Team das Verfahren am Mausmodell.

Dr. rer. nat. Ulrike Gebhardt

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2811

1.
Wollert KC, Drexler H: Cell therapy for the treatment of coronary heart disease: a critical appraisal. Nat Rev Cardiol 2010; 7: 204–15. MEDLINE
2.
Korf-Klingebiel M, et al.: Bone marrow cells are a rich source of growth factors and cytokines: implications for cell therapy trials after myocardial infarction. Eur Heart J 2008; 29(23): 2851–8. MEDLINE
3.
Korf-Klingebiel M, et al.: Conditional transgenic expression of fibroblast growth factor 9 in the adult mouse heart reduces heart failure mortality after myocardial infarction. Circulation 2011; 123: 504–14. MEDLINE
4.
Wobus AM, et al.: Pluripotent mouse embryonic stem cells are able to differentiate into cardiomyocytes expressing chronotropic responses to adrenergic and cholinergic agents and Ca2+ channel blockers. Differentiation 1991; 48: 173–82. MEDLINE
5.
Gupta MK, et al.: Global transcriptional profiles of beating clusters derived from human induced pluripotent stem cells and embryonic stem cells are highly similar. BMC Developmental Biology 2010; 10: 98. MEDLINE
1.Wollert KC, Drexler H: Cell therapy for the treatment of coronary heart disease: a critical appraisal. Nat Rev Cardiol 2010; 7: 204–15. MEDLINE
2.Korf-Klingebiel M, et al.: Bone marrow cells are a rich source of growth factors and cytokines: implications for cell therapy trials after myocardial infarction. Eur Heart J 2008; 29(23): 2851–8. MEDLINE
3.Korf-Klingebiel M, et al.: Conditional transgenic expression of fibroblast growth factor 9 in the adult mouse heart reduces heart failure mortality after myocardial infarction. Circulation 2011; 123: 504–14. MEDLINE
4.Wobus AM, et al.: Pluripotent mouse embryonic stem cells are able to differentiate into cardiomyocytes expressing chronotropic responses to adrenergic and cholinergic agents and Ca2+ channel blockers. Differentiation 1991; 48: 173–82. MEDLINE
5.Gupta MK, et al.: Global transcriptional profiles of beating clusters derived from human induced pluripotent stem cells and embryonic stem cells are highly similar. BMC Developmental Biology 2010; 10: 98. MEDLINE

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