Medizin

FDA und EMEA warnen vor Hepatotoxizität von Telithromycin

Montag, 23. Januar 2006

Washington - Die amerikanische und die europäische Arzneimittelbehörde FDA haben die Ärzte zur besonderen Umsicht bei der Verordnung des Antibiotikums Telithromycin (Ketek®) gemahnt. Bei diesen Patienten sollte auf Zeichen oder Symptome einer Leberfunktionsstörung geachtet werden. Die FDA forderte alle Patienten auf, bei einer Gelbverfärbung der Augen oder Sehstörungen sofort einen Arzt aufzusuchen. Alle anderen Patienten sollten die Medikamente wie gewohnt weiter einnehmen und eine Antibiotikabehandlung keineswegs vorzeitig abbrechen.  Anlass für den „Health Alert“ der FDA und eine Stellungnahme der EMAS sind drei Fallberichte in der Onlineausgabe der Annals of Internal Medicine (2006; 144: Ausgabe 6). Bei den Patienten, die vormals gesund waren, war es nach Einnahme von Telithromycin zum akuten Leberversagen gekommen. 

Telithromycin wurde in den USA im April 2004 zugelassen. In Deutschland ist das Medikament bereits seit Oktober 2001 auf dem Markt. Zugelassen ist es bei Erwachsenen zur Behandlung der leichten bis mittelschweren ambulant erworbenen Pneumonie, bei akuten Exazerbationen einer chronischen Bronchitis, bei akuter Sinusitis sowie Tonsillitis und Pharyngitis. Bei Tonsillitis und Pharyngitis ist ein Einsatz ab dem zwölften Lebensjahr erlaubt. 

Telithromycin ist der erste Vertreter der Ketolide, gehört aber – wie die Bezeichnung schon andeutet – zur Oberklasse der Makrolidantibiotika. Telithromycin wird in der Leber metabolisiert. Es ist dort ein Inhibitor von CYP3A4 und ein schwacher Inhibitor von CYP2D6, was Anlass einiger Wechselwirkungen ist, die bei der Anwendung zu beachten sind. Die jetzt beschriebenen Patienten hatten jedoch keine weiteren verschreibungspflichtigen Medikamente eingenommen.

Schon die tierexperimentellen Studien hatten ergeben, dass die Leber das primäre Zielorgan der Toxizität von Telithromycin ist. Es kam zu Erhöhungen der Leberenzyme und histologischen Leberveränderungen. In den klinischen Studien fielen dann Anstiege der Leberenzyme auf. Die US-Fachinformation beziffert ihre Inzidenz auf 1,6 Prozent. Die Inzidenz einer Hepatitis mit oder ohne Ikterus wird mit 0,07 Prozent angegeben. Beides war damit nicht höher als nach der Verordnung der Makrolidantibiotika Azithromycin und Clarithromycin. Die aktuellen Fachinformationen mahnen dennoch zur Vorsicht bei Patienten mit einem Ikterus oder einer Hepatitis in der Vorgeschichte.

In den ausgedehnten Phase-III-Studien wurden sieben Fälle einer Hepatitis oder einer hepatozellulären Schädigung registriert, von denen in vier Fällen ein Alkoholkonsum, erhöhte Leberwerte oder Hepatitis B vorbestanden. Bis auf einen Fall (rezidivierende Hepatitis ohne erneute Telithromycin-Exposition) erholten sich alle Patienten spontan. 

Ein regelrechtes akutes Leberversagen wie in den jetzt beschriebenen Fällen wurde bei den 25 000 Teilnehmern der klinischen Studien jedoch niemals beobachtet. Nach den von der FDA mitgeteilten Zahlen liegen mittlerweile Erfahrungen von etwa vier Millionen Verschreibungen vor.

Die jetzt in den Annals beschriebenen Fälle waren der FDA bereits bekannt, die im Sommer 2005 jedoch zu dem Schluss kam, dass das Risiko von hepatischen Komplikationen nicht höher sei als etwa bei dem Makrolid Erythromycin. Auch jetzt werden keine Änderungen der Indikationen oder zusätzliche Warnhinweise verfügt. Die FDA will sich zunächst mit den Zulassungsbehörden anderer Länder in Verbindung setzen, um zu klären, ob weitere Fälle aufgetreten sind. 

Möglicherweise handele es sich um einen ungewöhnlichen Cluster einer seltenen idiosynkratischen Medikamentenreaktion, vermutet Mitautor John Hanson vom Carolinas Medical Center in Charlotte im US-Staat North Carolina. Dort traten die drei Fälle auf.  

Zwei der drei Patienten hatten einen Missbrauch von Alkohol in der Vorgeschichte, aber keiner hatte zum Zeitpunkt der Einnahme Hinweise auf eine alkoholische Leberschädigung. Alle drei Patienten waren – bis auf die Infektionen, die zum Einsatz des Antibiotikums führten – gesund. Keiner der drei Patienten hatte andere verschreibungspflichtige Medikamente eingenommen. Ein Patient erholte sich spontan vom akuten Leberversagen, der zweite erhielt eine Lebertransplantation, der dritte starb. Die Untersuchung der beiden Organe ergab ausgedehnte Lebernekrosen. /rme

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