Osteoporose: Zwei Injektionen eines Antikörpers pro Jahr erhöhen Knochendichte

Freitag, 24. Februar 2006

Portland/Oregon - Ein Antikörper, der die Reifung von Osteoklasten behindert, könnte ein viel versprechender neuer Ansatz in der Behandlung der Osteoporose (und anderer mit einem Knochenabbau einhergehender Störungen) werden. Nach einer ersten Studie im New England Journal of Medicine (NEJM 2006; 354: 821-831) müssten die Patienten nur zweimal pro Jahr eine Injektion erhalten. Noch ist aber die Sicherheit des Wirkstoffes nicht ausreichend untersucht. 

Wie die Ärzte aus den neuen Einsatzgebieten dieser Mittel in der Onkologie und der Behandlung rheumatischer Erkrankungen wissen, ermöglichen monoklonale Antikörper sehr gezielte und nachhaltige Eingriffe in die Signalwege zwischen Körperzellen. Im Knochen findet eine Kommunikation zwischen den Knochen abbauenden Osteoklasten und den Knochen aufbauenden Osteoblasten statt. Die Osteoblasten setzen ein Eiweiß namens Osteoprotegerin frei, das auf einen Rezeptor auf den Osteoklasten wirkt, der als RANK bezeichnet wird. Dort konkurriert Osteoprotegerin mit dem Liganden RANKL, der die Differenzierung, Aktivierung und das Überleben der Osteoklasten fördert.

Osteoprotegerin ist der Gegenspieler von RANKL, es hemmt die Entwicklung der Osteoklasten, der Knochenabbau wird also vermindert. Osteoprotegerin wäre deshalb ein ideales Medikament zur Behandlung der Osteoporose. Eine rekombinante Variante des Moleküls hat in ersten klinischen Studien jedoch zur Bildung von neutralisierenden Antikörpern geführt, die seine Wirkung aufgehoben haben. Stattdessen hat die US-Firma Amgen einen Antikörper entwickelt, der den Liganden RANKL abfängt. Dieser Antikörper mit der Bezeichnung Denosumab (AMG 162) hat die gleiche Wirkung wie Osteoprotegerin. 

Ein Vorteil von monoklonalen Antikörpern ist ihre lange Halbwertzeit im Körper, die sehr weite Dosierungsintervalle ermöglichen. Dies trifft auch auf Denosumab zu, das in der jetzt vorgestellten Studie nur alle drei oder alle sechs Monate gegeben wurde. Wie die „AMG 162 Bone Loss Study Group“ um Michael McClung vom Oregon Osteoporosis Center in Portland mitteilt, wurde die Knochenmineraldichte durch die zweimal jährliche subkutane Injektion des Antikörpers in gleichem Maße gesteigert wie bei einer wöchentlichen oralen Therapie mit dem Bisphosphonat Alendronat.

An der randomisierten kontrollierten Studie nahmen 412 gesunde postmenopausale Frauen teil, bei denen die Ärzte eine niedrige Knochendichte festgestellt hatten. Wie in Phase-II-Studien üblich wurden verschiedene Dosierungen des Wirkstoffs gegen eine Standardmedikation - hier Alendronat - getestet. Außerdem hatte die Studie einen Placebo-Arm, in dem es, wie zu erwarten war, während der 12 Monate laufenden Studie zu einem weiteren Rückgang der Knochenmineraldichte kam. Dagegen wurde die Knochenmasse unter Denosumab um bis zu 6,7 Prozent gesteigert, wodurch – zumindest tendenziell - sogar die Wirkung von Alendronat (plus 4,6 Prozent) übertroffen wurde.

Wenn die Bewertung des Editorialisten Michael Whyte vom Shriners Hospital for Children in St. Louis dennoch zurückhaltend ausfällt, liegt dies vor allem an der noch ungeklärten Verträglichkeit des Medikamentes (NEJM  354: 860-863). RANK und RANKL gehören nämlich zur Superfamilie der Tumornekrose-Faktoren und ihrer Rezeptoren. Diese Signalmoleküle spielen in der Pathogenese von Infektionen und Tumoren eine große Rolle. Tatsächlich wurden unter der Behandlung mit Denosumab bei 1,9 Prozent der Patienten neue Tumoren diagnostiziert und bei 1,0 Prozent kam es zu Infektionen. Die Unterschiede zu Placebo und Alendronat (wo keine Tumoren auftraten) waren zwar nicht signifikant. Doch dies könnte an der geringen Teilnehmerzahl in den beiden Vergleichsgruppen gelegen haben, schreibt Whyte.

Das Schicksal des Medikamentes dürfte deshalb vor allem von den weiteren Ergebnissen zur Verträglichkeit abhängen. Wenn das Medikament Tumoren induziert und Infektionen auslöst, dürfte das Einsatzgebiet sehr eingeschränkt bleiben, falls überhaupt eine Zulassung erfolgt. Anderenfalls könnte Denosumab eine Alternative zu den Bisphosphonaten werden. Whyte weist auch darauf hin, dass auch für einige Bisphosphonate weite Dosierungsintervalle untersucht werden.

Neben der Osteoporose würde sich das Medikamente auch zur Behandlung von osteolytischen Knochenmetastasen anbieten, die häufig die Folge einer paraneoplastisch gesteigerten Osteoklastentätigkeit sind. /rme