Risiken und Nebenwirkung von Kongress-Abstracts und Prä-Publikationen – neue Mega-Studien auf US-Kardiologen-Treffen

Mittwoch, 15. März 2006

Atlanta - Wie in jedem Jahr nutzt die Pharmaindustrie die Jahrestagung des American College of Cardiology (ACC), um die Ergebnisse von neuen Medikamentenstudien vorzustellen. In Pressemitteilungen werden die Ergebnisse gern als Durchbruch bezeichnet. Eine Studie im amerikanischen US-Ärzteblatt (JAMA 2006; 295: 1281-1287) setzt sich kritisch mit dieser Prä-Publikationen auseinander.

An der Auswahl der Studien, die auf den so genannten late-breaking trials session behandelt werden, ist nach der Auswertung von Mustafa Toma von der Universität Edmonton/Kanada wenig auszusetzen. Es handelt sich meistens um sorgfältig geplante Studien, was sich beispielsweise daran zeigt, dass das Design der Studien bereits vorher in der Literatur publiziert wurde. Auch trifft der Vorwurf einer positiven Selektion nicht unbedingt zu, denn es wurden mehr Studien mit negativen Ergebnissen vorgestellt als in den anderen Sitzungen der ACC-Tagungen. Auch die Publikationschancen der Studien in einem Journal sind besser als die anderer Kongress-Abstracts. Doch die Präsentation der Daten lässt gelegentlich zu wünschen übrig. In 41 Prozent der untersuchten Studien fand Toma in der späteren Publikation andere Angaben zum primären Endpunkt – dem Hauptergebnis der Studie – als im Kongress-Abstract. Die Leser sind also gut beraten, keine voreiligen Schlüsse zu ziehen und die Publikation der vollständigen Studie abzuwarten. Dass dies nicht immer geschieht, zeigt eine Arbeit im Journal of the National Cancer Institute (JNCI 2006; 98: 382-388). Sie betrifft die Studie 9344 der Cancer and Leukemia Group B (CALGB), die den Wert des Taxans Paclitaxel im Rahmen einer adjuvanten Chemotherapie von Brustkrebspatientinnen mit positiven Lymphknoten untersucht hatte. 

Die Ergebnisse waren im Mai 1998 auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt worden. In den Monaten danach stiegen die Verordnungszahlen, wie Sharon Giordano und Mitarbeiter vom M.D. Anderson Cancer Center in Houston/Texas aufgrund einer Analyse der Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Datenbank zeigen. Das resultierte wohl aus der Präsentation der Ergebnisse durch die ASCO, die ein großes Medieninteresse hervorrief. Zahlreiche US-Medien wie die New York Times, das Wall Street Journal, U.S. News and World Report berichteten über die Ergebnisse der Studie 9344. Der Anstieg der Verordnungen erfolgte noch vor der Zulassung von Paclitaxel durch die Arzneimittelbehörde FDA im Oktober 1999 und lange vor der abschließenden Publikation im Jahr 2003. In dem konkreten Fall der CALGB-Studue 9344 hatte die Prä-Publikation keine Nachteile, da die FDA der Zulassung zugestimmte. Denkbar ist jedoch auch, dass die nähere Analyse der Daten Risiken eines Medikamentes aufdeckt, die eine Zulassung verhindern würde. In diesem Fall würde ein vorzeitig generiertes Medieninteresse unter Umständen vielen Patienten schaden. Ein Ausweg besteht in der Publikation der kompletten Studien zum Zeitpunkt des Kongresses. 

In diesem Jahr publizierten das New England Journal of Medicine, das US-amerikanische Ärzteblatt und Circulation zeitgleich zur Präsentation der Daten auf der ACC-Tagung die entsprechenden Studien. Im New England Journal of Medicine erschienen die Ergebnisse des „Trial of Preventing Hypertension (TROPHY)“. An dieser Studie nahmen 772 Personen mit einer „Prähypertonie“ teil. Ihr Blutdruck betrug systolisch zwischen 130 und 139 mmHg und diastolisch zwischen 80 und 89 mmHg. Bei Menschen ohne ausgesprochene Risikofaktoren besteht bei diesen Werten keine Indikation zur Behandlung, auch wenn das Risiko auf eine spätere Hypertonie erhöht ist. Die Studie sollte untersuchen, ob eine Behandlung mit dem Angiotensin-2-Antagonisten Candesartan das Auftreten einer späteren Hypertonie verhindern kann. Ein Teil der Patienten wurde 2 Jahre medikamentös behandelt. Danach wurde der Wirkstoff für die nächsten 2 Jahre abgesetzt. Von diesen Patienten hatten nach 4 Jahren 13,6 Prozent eine Hypertonie entwickelt, während dies bei den Patienten, die über die gesamten 4 Jahre mit Placebo behandelt wurden, 40 Prozent waren. In einem Editorial beurteilt Prof. Dr. Heribert Schunkert vom Campus Lübeck des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein die Ergebnisse zurückhaltend (NEJM: 2006; doi: 10.1056/NEJMe068057). Seiner Ansicht nach sollte bei Patienten mit Prähypertonie eine Modifikation des Lebensstils im Vordergrund stehen und nicht gleich der Bequemlichkeit der Patienten nachgegeben werden, abgesehen davon, dass die Behandlung weiter Bevölkerungskreise mit dem Medikament nicht finanzierbar wäre.

Die Angiotensin-2-Antagonisten werden nicht die letzte Wirkstoffklasse bei den Antihypertensiva bleiben. In Atlanta wurden erste Ergebnisse einer Studie zu einem Renin-Inhibitor vorgestellt (Abstract 1027-191), die in Südkorea an 672 Patienten durchgeführt wurde. Danach verspricht Aliskiren eine effektive und nebenwirkungsfreie Blutdrucksenkung.  

Das New England Journal of Medicine veröffentlichte außerdem zwei Studien zur Therapie des akuten koronaren Syndroms (ACS). In der ExTRACT-TIMI-25-Studie (für „Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment –Thrombolysis in Myocardial Infarction 25“) wurden zwei Begleittherapien zur Fibrinolyse des ST-Hebungsinfarkt untersucht (NEJM; 2006 doi: 10.1056/NEJMoa060898). Die Hälfte der mehr als 20.000 Patienten erhielt über 48 Stunden unfraktioniertes Heparin, die anderen wurden bis zur Entlassung aus der Klinik mit einem niedermolekularen Heparin (Enoxaparin) behandelt. Enoxaparin konnte den primären Endpunkt auf Tod oder erneutem Herzinfarkt senken, führte aber häufiger zu Komplikationen.

Vergleicht man die Ergebnisse beider Gruppen, müssten (in einem „ Number needed to treat”-Vergleich) 50 Patienten mit Enoxaprin behandelt werden, um einen Patienten vor Tod oder Re-Infarkt zu bewahren, wobei es aber auf jeden 150. Patienten zu einer zusätzlichen Blutung käme. In der anderen Studie, der OASIS-5-Studie (Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes) wurde die Wirksamkeit von Enoxaparin mit dem Faktor Xa-Inhibitor Fondaparinux bei Patienten mit akutem koronarem Syndrom (ACS) verglichen. Auch an dieser Studie nahmen mehr als 20.000 Patienten teil. Die große Teilnehmerzahl ist notwendig, weil in diesem Bereich der Therapie nur noch geringe Vorteile zu erwarten sind. Nur bei großer Patientenzahl sind die Ergebnisse statistisch signifikant, was aber nicht unbedingt auch klinisch relevant ist. Die Studie ergab, dass 150 Patienten mit Fondaparinux behandelt werden müssten, damit 3 Patienten weniger Blutungskomplikationen erleiden und einer weniger stirbt. Raymond Gibbons von der Mayo-Clinic in Rochester und Valentin Fuster vom Mount Sinai Hospital in New York bewerten im Editorial beide Studien als Erfolg. Die beiden überlegenen Therapien würden jedoch zu einer signifikanten Verteuerung der Behandlung führen, weshalb sich die Leitlinien-Autoren wohl auch mit Kosten-Nutzen-Überlegungen beschäftigen müssen. 

Auf den Onlineseiten des US-amerikanischen Ärzteblattes wurden derweil die Ergebnisse der OASIS-6-Studie publiziert, an der sich mehr als 12.000 Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI) beteiligten (JAMA 2006; doi:10.1001/jama.295.13.joc60038). In dieser Studie wurde Fondaparinux mit unfraktioniertem Heparin verglichen: Erneut zeigte sich ein Vorteil von Fondaparinux, das die Rate der Todesfälle oder Re-Infarkte von 11,2 auf 9,7 Prozent senkte. Kein Vorteil war allerdings bei jenen Patienten nachweisbar, die sich später einer perkutanen koronaren Intervention unterzogen. Dies wird nach Ansicht des Editorialisten Robert Califf von der Duke Universität in Durham/North Carolina sicherlich zu unterschiedlichen Bewertungen führen (JAMA. 2006; doi:10.1001/jama.295.13.jed60020), denn die Tendenz geht derzeit dahin, möglichst bei allen Patienten eine schnelle Revaskularisierung durchzuführen.

Die Stents haben dazu beigetragen, dass die Ergebnisse der perkutanen koronaren Intervention sich in weiten Feldern mit denen der Bypass-Operation messen lassen können, wie ein Vergleich von Shun Kohsaka vom Texas Heart Institute in Houston (Abstarct 2802-4) an 6.479 Patienten zeigt. Nach neun Jahren war die Sterblichkeit der Bypass-Patienten nur geringfügig und statistisch nicht signifikant besser (Odds Ratio 0,8; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,7-1,0; p=0.27). Bei “sorgfältig ausgewählten Patienten” würde Kohsaka heute die PCI vorziehen. /rme