Todesfälle in klinischer Studie zu Aricept® – Kontroverse um Sicherheit von Alzheimer-Medikamenten

Freitag, 17. März 2006

Tokio - Elf Todesfälle in einer klinischen Studie zum Alzheimermedikament Donepezil (Aricept) zwingen die Zulassungsbehörden, sich erneut mit der Sicherheit von Cholinesterase-Hemmern zu beschäftigen, die zur Behandlung des Morbus Alzheimer eingesetzt werden. Erst im letzten Jahr war es in Studien zum vergleichbaren Wirkstoff Galantamin (Reminyl®) zu einer erhöhten Rate von Todesfällen gekommen, die damals einen Health Alert der FDA auslöste, aber bisher keine weiteren Konsequenzen nach sich zog.

Eine Reaktion der Behörden zu Donepezil steht noch aus. Sie wurden jedoch von der japanischen Firma Eisai von den präliminaren Daten der Studie 319 in Kenntnis gesetzt. Diese Studie sollte Aricept, das in der EU, Japan und Nordamerika derzeit zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz zugelassen ist, als weitere Indikation die vaskuläre Demenz öffnen. In Indien, Neuseeland, den Philippinen, Rumänien, Südkorea und Thailand dürfen Ärzte das Mittel bereits bei diesen Patienten einsetzten. Für einen Antrag bei der europäischen EMEA und der US-amerikanischen FDA waren die Belege für eine Wirkung jedoch zu schwach. Deshalb wurden in einer randomisierten kontrollierten Studie 974 Patienten mit vaskulärer Demenz auf Donepezil oder Placebo randomisiert. Bei den meisten Patienten war die vaskuläre Demenz Folge von Schlaganfällen und/oder Herzerkrankungen. Alzheimer-Patienten waren von der Teilnahme an der Studie 319 ausgeschlossen.

Die Behandlung mit Donepezil soll – nach den Informationen in der Pressemitteilung – zu einer statistisch signifikanten Verbesserung im primären Endpunkt geführt haben: Die kognitive Funktion im V-ADAS-cog-Score (Vascular-Alzheimer's Disease Assessment Scale - cognitive subscale) war am Ende der 24-wöchigen Studie besser als im Placeboarm. In einem weiteren primären Endpunkt CIBIC-plus (Clinician's Interview-Based Impression of Change with caregiver input) wurde dagegen keine signifikante Besserung erzielt. Einzelheiten werden nicht genannt. Cholinesterase-Hemmer erzielen in der Regel nur eine mäßige Wirkung, weshalb der Nutzen dieser Medikamente auch umstritten ist.

Eigentliches Thema der Pressemitteilung ist die Sicherheit von Donepezil. Denn unter den 648 Teilnehmern, die mit Aricept behandelt wurden, kam es zu 11 Todesfällen (1,7 Prozent), während in der Placebo-Gruppe keiner der 326 Teilnehmer starb. Der Unterschied zwischen den beiden Studienarmen war signifikant. Der Hersteller führt den Unterschied auf die ungewöhnlich niedrige Sterblichkeit im Placebo-Arm zurück. In zwei früheren Studien zur vaskulären Demenz (Studie 307 und 308) sei die Sterberate im Placeboarm mit 2,0 Prozent deutlich höher gewesen. Die gemeinsame Analyse aller drei Studien (Studien 307, 308 und 319) ergebe nur noch einen geringen und nicht mehr signifikanten Anstieg der Sterberate (1,7 Prozent versus 1,1 Prozent). Ob sich die Zulassungsbehörden von dieser Argumentation überzeugen lassen, bleibt abzuwarten.

Beobachter erinnerten an den Health Alert, den die FDA im letzten Jahr zu Galantamin, das ebenfalls zu den Cholinesterase-Hemmern gehört, herausgegeben hatte. Anlass waren damals die Ergebnisse von zwei Langzeitstudien über 2 Jahre gewesen, an denen etwa 2.000 Patienten mit leichten kognitiven Störungen (mild cognitive impairment, MCI) teilgenommen hatten. Hier war es zu 15 Todesfällen (1,5 Prozent) unter Reminyl® gegenüber fünf Todesfällen (0,5 Prozent) unter Placebo gekommen. Die Todesfälle waren bedingt durch unterschiedliche, bei älteren Menschen nicht ungewöhnliche Ursachen. Etwa die Hälfte der Todesfälle unter Reminyl wurden durch kardiovaskuläre Krankheiten verursacht (zum Beispiel Myokardinfarkt, Apoplex). Da in anderen klinischen Studien (Indikation: manifester Morbus Alzheimer) mit rund 6.000 Patienten eine derartige hohe Sterblichkeit nicht auftrat, haben die Zulassungsbehörden bisher von Konsequenzen abgesehen. Es wird jedoch betont, dass die MCI keine Indikation für den Einsatz von Antidementiva ist.

Nach der zweiten Studie mit einer hohen Sterblichkeit zu einem Cholinesterase-Hemmer werden sich die Zulassungsbehörden möglicherweise intensiver mit der Frage beschäftigen, ob die nachweisbaren Wirkungen dieser Medikamente auf die Herzrate (Bradykardie) und Atemwege (Bronchokonstriktion) für einzelne Patienten nicht doch ein tödliches Risiko darstellen. In den US-Medien haben sich einige Mediziner für eine Neubewertung der Kosten-Nutzen-Relation der Substanzgruppe ausgesprochen. /rme